Агтеминол

-

Агтеминол

Markaziy asab tizimi tomonidan: Tez-tez (≥1/100, <1/10): xavotirlik, bosh og'rig'i, bosh aylanishi, uyquchanlik, uyqusizlik, migren Kamdan-kam (≥1/1000, <1/100): paresteziya Tez-tezligi noma'lum: o'z joniga qasd qilish fikrlari va xatti-harakatlari Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: Tez-tez (≥1/100, <1/10): ko'ngil aynishi, diareya, qabziyat, epigastriyadagi og'riq, ALT va/yoki AST faolligining VGN (me'yoriy yuqori chegara) dan 3 marta yuqori bo'lishi (agomelatin 25/50 mg dozada 1.1% va platsebo 0.7%) Kamdan-kam (≥1/10 000, <1/1000): gepatit Dermatologik reaksiyalar: Tez-tez (≥1/100, <1/10): terlash Kamdan-kam (≥1/1000, <1/100): ekzema Juda kam (≥1/10 000, <1/1000): eritematoz toshma Ko'rish organi tomonidan: Kamdan-kam (≥1/1000, <1/100): ko'rishning xiralashishi Muskulo-skelet tizimi tomonidan: Tez-tez (≥1/100, <1/10): bel og'rig'i Boshqalar: Tez-tez (≥1/100, <1/10): charchoq

Jigar yetishmovchiligi, sirroz, faol bosqichdagi jigar kasalligi; kuchli sitokrom CYP1A2 ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash (masalan, fluvoksamin, ципрофлоксацин); 18 yoshgacha bo‘lgan yosh; agomelatinga yuqori sezuvchanlik.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Og‘ir depressiv epizodlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak, ayniqsa buyrak yetishmovchiligi o‘rtacha va og‘ir darajada bo‘lgan bemorlarda; agomelatinni o‘rtacha CYP1A2 izoferment ingibitorlari (masalan, propranolol, grepafloksatsin, enoksatsin) bilan bir vaqtda qo‘llashda; anamnezida maniya yoki gipomaniya epizodlari bo‘lgan bemorlarda; o‘z joniga qasd qilish hodisalari bo‘lgan yoki terapiyani boshlashdan oldin suiqasd niyatlari bo‘lgan bemorlarda; yoshi 65 dan oshgan, ayniqsa demensiya bilan kechadigan og‘ir depressiv epizodlari bo‘lgan bemorlarda; alkogolga moyil bemorlarda yoki jigar funktsiyasini buzishi mumkin bo‘lgan preparatlarni qabul qilayotganlarda. Keksa bemorlarda (65 yosh va undan katta) qo‘llashning samaradorligi aniqlanmagan. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda farmakokinetik parametrlarda sezilarli o‘zgarishlar kuzatilmagan, ammo o‘rtacha yoki og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda og‘ir depressiv epizodlarni davolash tajribasi cheklangan. Manik simptomlar paydo bo‘lsa, agomelatinni qabul qilishni to‘xtatish kerak. Depressiv holatda suiqasd fikrlari, o‘ziga shikast yetkazish va suiqasd xavfi (suiqasd bilan bog‘liq hodisalar) oshadi. Ushbu xavf aniq remissiya boshlangunga qadar saqlanadi. Bemorlarga holat yaxshilangunga qadar tibbiy kuzatuv zarur (davolashni boshlaganidan keyin bir necha hafta o‘tishi mumkin, holat yaxshilanishi uchun). Klinika tajribasi shuni ko‘rsatadiki, remissiyaning dastlabki bosqichlarida suiqasd xavfi oshishi mumkin. Anamnezida suiqasd bilan bog‘liq hodisalar bo‘lgan bemorlar va terapiyani boshlashdan oldin suiqasd niyatlari bo‘lgan bemorlar xavf guruhiga kiradi va terapiya davomida tibbiy nazorat ostida bo‘lishlari kerak. Davolanish vaqtida, ayniqsa, xavf guruhiga kiruvchi bemorlar tibbiy kuzatuv ostida bo‘lishi lozim, ayniqsa davolashni boshlash va preparat dozasini o‘zgartirish paytida. Bemorlar (va ular bilan shug‘ullanayotganlar) holatning yomonlashishi, suiqasd va noodatiy xatti-harakatlar yoki suiqasd fikrlari paydo bo‘lganda darhol shifokorga murojaat qilish zarurligini bilishlari kerak. Psixik buzilishlar bo‘lgan bemorlar bilan o‘tkazilgan antidepressantlar bo‘yicha klinik tadqiqotlarning meta-tahlillari antidepressantlar qabul qilayotgan 25 yoshgacha bo‘lgan bemorlarda suiqasd xatti-harakatlari xavfining oshishini ko‘rsatdi, plasebo bilan taqqoslaganda. Agomelatinni o‘rtacha CYP1A2 izoferment ingibitorlari (masalan, propranolol, grepafloksatsin, enoksatsin) bilan bir vaqtda qo‘llashda agomelatin konsentratsiyasining oshishi ehtimoli sababli ehtiyotkorlik zarur. Davolashning boshida jigar funktsiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi, 6 hafta o‘tgach (davolashning kupuratsiya davrining tugashi), 12 hafta va 24 hafta o‘tgach (davolashning qo‘llab-quvvatlash davri tugashi), shuningdek, klinik holatlarga muvofiq boshqa vaqtda ham tekshirish kerak. Zardobda transaminazlar faolligining oshishi kuzatilsa, 48 soat ichida qayta aniqlash lozim. Agar transaminazlar faolligi yuqori chegaradan 3 martadan ortiq bo‘lsa, agomelatin qabul qilishni to‘xtatish kerak. Keyinchalik transaminazlar faolligi normallashgunga qadar jigar funksiyasini muntazam ravishda kuzatish lozim. Jigar funksiyasi buzilishi simptomlari rivojlanganda, jigar funksional testlari o‘tkazilishi kerak. Laborator ma'lumotlar va klinik holatni inobatga olib, agomelatin bilan davolashni davom ettirish yoki to‘xtatish to‘g‘risida qaror qabul qilish lozim. Sariqlik rivojlanganda, davolashni to‘xtatish kerak.

Agomelatin jigar tomonidan asosan CYP1A2 izofermenti (90%) va CYP2C9/19 (10%) ishtirokida metabolizatsiya qilinadi. Shu sababli, ushbu izofermentlar tomonidan metabolizatsiya qilinadigan har qanday preparatlar agomelatinning biokiraolishligini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin. Fluvoxamine, CYP1A2 izofermentining kuchli inhibitori hisoblanadi va o'rtacha darajada CYP2C9 inhibitori bo'lib, agomelatinning metabolizmni sezilarli darajada sekinlashtiradi va natijada agomelatin kontsentratsiyasini taxminan 60 (12-412) marta oshiradi. Shuning uchun agomelatinni CYP1A2 izofermentining kuchli inhibitorlari (masalan, fluvoxamine, ciprofloxacin) bilan bir vaqtda qo'llash qarshi ko'rsatilgan. Agomelatin va estrogenlarni, CYP1A2 izofermentining o'rtacha inhibitorlari hisoblanganlarini, bir vaqtda qo'llash agomelatin kontsentratsiyasini bir necha marta oshirishi mumkin. Agomelatin va estrogenlarni birga qo'llash xavfsizlik profilini yomonlashtirmagan bo'lsa-da, agomelatinni CYP1A2 izofermentining boshqa o'rtacha inhibitorlari (masalan, propranolol, grepafloxacin, enoxacin) bilan birga qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak, chunki yetarli klinik tajriba to'planganicha. Agomelatinni etanol bilan birga qo'llash tavsiya etilmaydi.

Antidepressant, melatonin MT1 va MT2 retseptorlarining agonisti va serotonin 5-HT2c retseptorlarining antagonisti. Agomelatin depressiyaning tasdiqlangan modellarida (o‘rganilgan ojizlik testi, tushkunlik testi, o‘rtacha darajadagi surunkali stress modeli) va sirkadiya ritmlarining desinxronizatsiyasi modellarida, shuningdek, tashvish va stress eksperimental vaziyatlarida faollik ko‘rsatdi. Agomelatin monoaminlarni qaytarib olishga ta’sir qilmaydi va α-, β-adrenoretseptorlar, gistamin retseptorlari, xolinoretseptorlar, dopamin va benzodiazepin retseptorlari bilan bog‘lanish qobiliyatiga ega emas. Agomelatin prefrontal miya po‘stlog‘ida dopamin va noradrenalinning chiqarilishini kuchaytiradi, lekin ekstrasellulyar serotonin konsentratsiyasiga ta’sir qilmaydi. Hayvonlarda sirkadiya ritmlari desinxronizatsiyasining modellarida o‘tkazilgan eksperimental tadqiqotlar agomelatinning melatonin retseptorlarini stimulyatsiya qilish orqali sirkadiya ritmlarining sinxronizatsiyasini tiklashini ko‘rsatdi. Agomelatin uyqu tuzilishini tiklashga, tana haroratini pasaytirishga va melatonin ajralishini yaxshilashga yordam beradi. Agomelatinning qisqa muddatli qo‘llanishi (6-8 hafta davomida) 25-50 mg dozada katta depressiv epizodlari bo‘lgan bemorlarda samaradorligini ko‘rsatdi. Shuningdek, Gamiltonga ko‘ra ≥25 ball bahoga ega og‘ir depressiv buzilishlar va yuqori tashvish darajasi bo‘lgan bemorlarda ham agomelatin samaradorligi ko‘rsatildi. Agomelatinning 6 oylik davomiy tadqiqotda depressiyaga qarshi ta’siri saqlanib qolgan va kasallikning qaytalanishiga qarshi samaradorligi tasdiqlangan (r=0.0001). Agomelatin e’tiborni va xotirani susaytirmaydi, depressiyali bemorlarda 25 mg dozada sekin uyqu fazasining davomiyligini oshiradi, lekin tez uyqu fazasi davomiyligiga ta’sir qilmaydi. Agomelatin uyquni tezroq keltiradi va uning sifatini yaxshilaydi (davolashning birinchi haftasidan boshlab), yurak urish tezligini kamaytiradi, kunduzgi vaqt davomida letargiya keltirib chiqarmaydi. Agomelatin qo‘llanganda jinsiy disfunktsiya chastotasini kamaytirish tendentsiyasi kuzatilgan (qo‘zg‘alish va orgazmga ta’siri). Agomelatin tana vazniga, yurak urish tezligiga va qon bosimiga ta’sir qilmaydi, jinsiy buzilishlarga sabab bo‘lmaydi, davolashni to‘xtatish sindromini va o‘rganib qolish holatini keltirib chiqarmaydi.

So‘rilishi. Og'iz orqali qabul qilingandan so‘ng, agomelatin tez va yaxshi (≥ 80%) darajada me’da-ichak traktidan so‘riladi. Qon plazmasida Cmax qabul qilingandan so‘ng 1-2 soatda yetishadi. Terapevtik dozalarda qabul qilingandan keyin absolyut biokiraolishligi past (< 5%) bo‘lib, shaxslar o‘rtasida sezilarli farqlar mavjud. Biokiraolishligi ayollarda erkaklarga qaraganda yuqori. Og'iz orqali kontraseptivlarni qabul qilish fonida biokiraolishlik oshadi, ammo chekish fonida kamayadi. Terapevtik dozada qo‘llanganda agomelatinning Cmax miqdori doza bilan mutanosib oshadi. Yuqori dozada jigar orqali birinchi o‘tish ta’siri kuchaygan. Ovqat (yog‘ miqdori yuqori yoki oddiy ovqat) biokiraolishlikka yoki so‘rilish darajasiga ta’sir qilmaydi. Ammo yog‘ miqdori yuqori ovqat iste’moli bilan shaxslar o‘rtasidagi ko‘rsatkichlarning o‘zgarishi ortgan. Muvozanat holatidagi Vd taxminan 35 l ni tashkil etadi. Agomelatin plazma oqsillari bilan 95% bog‘lanadi, bu bog‘lanish konsentratsiya, yosh yoki buyrak yetishmovchiligi mavjudligiga bog‘liq emas. Jigar yetishmovchiligida preparatning erkin fraksiyasi ikki baravarga oshadi. Metabolizm. Og'iz orqali qabul qilingandan keyin agomelatin asosan CYP1A2 va CYP2C9 tomonidan tez oksidlanadi; CYP2C19 izofermenti ham metabolizmga qisman yordam beradi, ammo uning roli kamroq ahamiyatli. Asosiy metabolitlar – gidroksillangan va demetillangan agomelatin – faol bo‘lmagan, ular tez bog‘lanadi va buyraklar orqali chiqariladi. Chiqarilishi. Plazmadagi T1/2 1-2 soatni tashkil etadi va chiqarilish tez amalga oshadi. Metabolik klirensi taxminan 1100 ml/min ni tashkil etadi. Asosan buyraklar orqali (80%) metabolitlar shaklida chiqariladi, o‘zgarmagan holda siydikda topilishi ahamiyatsizdir. Takroriy qabul qilinganda preparatning kinetikasi o‘zgarmaydi. O‘tkir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda 25 mg doza bilan agomelatinning farmakokinetikasi sezilarli darajada o‘zgarmagan. Jigar sirrozi va yengil (Child-Pugh A) yoki o‘rtacha (Child-Pugh B) jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda 25 mg agomelatin qabul qilinganda plazmadagi konsentratsiyasi sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan, mos ravishda, 70 va 140 martaga oshgan.

Kattalardagi katta depressiv buzilishlarni davolash.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Agomelatinni homiladorlikda qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar mavjud emas. Homiladorlikda qo‘llash zarur bo‘lsa, davolashning onaga bo‘lgan kutilayotgan foydasi va homilaga bo‘lgan xavfini ehtiyotkorlik bilan baholash kerak. Agomelatinning ko‘krak sutiga o‘tishi noma’lum. Laktatsiya davrida agomelatin qo‘llash zarur bo‘lsa, emizishni to‘xtatish kerak. Hayvonlarda o‘tkazilgan eksperimental tadqiqotlarda homiladorlik jarayoni, embrion va homila rivojlanishi, tug‘ruq va postnatal rivojlanishga to‘g‘ridan-to‘g‘ri yoki bilvosita zararli ta’sir aniqlanmagan. Agomelatin va uning metabolitlarining ko‘krak sutiga o‘tishi aniqlangan.

Jigar faoliyatining buzilishi holatida preparatni qo‘llash mumkin emas.