Адемпас®

-

Адемпас®

Infektsion va parazitar kasalliklar: Tez-tez: gastroenterit Qon va limfa tizimi tomonidan: Tez-tez: anemiya (tegishli laborator ko'rsatkichlarni ham o'z ichiga oladi) Asab tizimi tomonidan: Juda tez-tez: bosh aylanishi, bosh og'rig'i Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: Tez-tez: tez-tez yurak urishi, qon bosimining pasayishi Nafas olish tizimi tomonidan: Tez-tez: qon tupurish, burun qon ketishi, burun bitishi Kamdan-kam: o'pka qon ketishi Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: Juda tez-tez: dispepsiya, diareya, ko'ngil aynishi, qusish Tez-tez: gastrit, gastroezofageal reflyuks kasalligi (GERD), disfagiya, oshqozon-ichak trakti (OIT)ning turli qismlarida og'riq, qabziyat, meteorizm Umumiy buzilishlar: Juda tez-tez: periferik shishlar

Riotsiguatga yuqori sezuvchanlik; jigar funksiyasining og‘ir buzilishlari (Child-Pugh tasnifi bo‘yicha C sinfi); davolanishni boshlash paytida og‘ir arterial gipotenziya (sistolik bosim <95 mm simob ustuni); buyrak funksiyasining og‘ir buzilishlari (KK <15 ml/min) va gemodializdagi bemorlar; idiopatik interstitsial pnevmoniya bilan bog‘liq o‘pka gipertenziyasi (LG-IIP); har qanday dori shaklida nitratlar yoki azot oksidi donorlarini (masalan, amilnitrit) bir vaqtda qo‘llash; fosfodiesteraza 5 (FDE 5) ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash (masalan, sildenafil, vardenafil, tadalafil); homiladorlik, emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan yosh. Ehtiyotkorlik bilan: o‘pka gipertenziyasi va nafas yo‘llaridan qon ketish xavfi omillari mavjud bo‘lgan bemorlar, ayniqsa antikoagulyant terapiya oluvchi bemorlar; qon bosimi pasaytiruvchi terapiya oluvchi yoki boshlang‘ich arterial gipotenziya, gipovolemiya, chap qorincha chiqish yo‘lining og‘ir obstruktsiyasi yoki vegetativ disfunksiyaga ega bemorlar; kuchli CYP va P-glikoprotein/BCRP izofermentlari ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llashda (masalan, azol antifungallari - ketokonazol, itrakonazol yoki OIV proteaza ingibitorlari - ritonavir) riotsiguat ekspozitsiyasi sezilarli darajada oshishi mumkinligi sababli; kuchli CYP1A1 izofermenti ingibitorlari (masalan, tirozin kinaza ingibitori erlotinib) va kuchli P-glikoprotein/BCRP ingibitorlari (masalan, siklosporin A) bilan bir vaqtda qo‘llashda riotsiguat ekspozitsiyasi oshishi mumkin; buyrak funksiyasi buzilishi bo‘lgan bemorlar (KK <80 ml/min, lekin 15 ml/min dan yuqori); o‘rtacha darajada jigar funksiyasi buzilishi bo‘lgan bemorlar (Child-Pugh tasnifi bo‘yicha B sinfi); keksa yoshdagi bemorlar (65 yosh va undan katta).

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Riotsiguatni o‘pka veno-okklyuzion kasalligi (VOBL) bo‘lgan bemorlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki o‘pka vazodilatatorlari bunday bemorlarning klinik holatini sezilarli darajada yomonlashtirishi mumkin. O‘pka shishi simptomlari paydo bo‘lganda, VOBL rivojlanishi ehtimolini hisobga olish kerak, va bu holda riotsiguat bilan davolash to‘xtatilishi kerak. O‘pka gipertenziyasi bo‘lgan bemorlarda nafas yo‘llaridan qon ketish ehtimoli yuqori, ayniqsa antikoagulyant terapiyasini qabul qilayotgan bemorlar orasida. Antikoagulyantlarni qabul qilayotgan bemorlarni odatdagi tibbiy amaliyotga muvofiq sinchkov kuzatish tavsiya etiladi. Riotsiguat bilan davolashda nafas yo‘llaridan jiddiy va/yoki o‘limga olib keluvchi qon ketish xavfi oshishi mumkin, ayniqsa yaqin vaqt ichida jiddiy qon tupurish epizodi, shu jumladan bronxial arteriyani embolizatsiya qilish bilan bog‘liq bo‘lgan holatlarda. Jiddiy qon tupurish tarixi bo‘lgan bemorlar va ilgari bronxial arteriyalarni embolizatsiya qilish amaliyoti o‘tkazilgan bemorlarda riotsiguatni buyurishdan saqlanish kerak. Jiddiy gemorragik asoratlar orasida jiddiy qon tupurish, vaginal qon ketish, kateter o‘rnatilgan joydan qon ketish, subdural gematoma, qonli qusish va qorin ichidagi qon ketishlar kiradi. Riotsiguatni qo‘llash zarur bo‘lgan hollarda shifokor aniq kasalliklari bo‘lgan bemorlarda (masalan, gipotenziyaga qarshi terapiya olayotgan yoki boshlang‘ich arterial gipotenziya, gipovolemiya, chap qorincha chiqish yo‘llarining og‘ir obstruksiyasi yoki vegetativ disfunktsiyasi bo‘lgan bemorlarda) noxush vazodilatator ta’sirlar xavfini diqqat bilan baholashi kerak. Chekuvchi bemorlarda riotsiguat ta’siri 50-60% ga kamayadi. Bunday bemorlarga chekishni tashlash qat'iyan tavsiya etiladi. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri Riotsiguat qo‘llanganda bosh aylanishi mumkin. Bemorlar transport vositalarini boshqarishda va mexanizmlar bilan ishlashda ehtiyot bo‘lishlari kerak.

Ketokonazol, kuchli CYP3A4 va P-glikoprotein izofermenti ingibitori sifatida, sitoxrom izofermentlari va P-glikoprotein/BCRP tizimi ishtirokida metabolizm va rioсiguatning chiqarilishida ishtirok etadigan ko‘plab metabolik yo‘llarning ingibitori hisoblanadi. Ketokonazolni kuniga 1 marta 400 mg dozada qabul qilish rioсiguatning o‘rtacha AUC darajasini 150% ga oshirgan (370% gacha diapazonda) va Cmax ni 46% ga oshirgan. Yakuniy T1/2 7,3 soatdan 9,2 soatgacha oshgan, rioсiguatning umumiy klirensi esa 6,1 l/soatdan 2,4 l/soatgacha pasaygan. Riosiguat qo‘llanayotgan bemorlarda, ayniqsa kuchli sitoxrom va P-glikoprotein/BCRP izofermentlari orqali ko‘plab metabolik yo‘llarning ingibitorlari (masalan, ketokonazol yoki itrakonazol) bilan birga, dastlabki rioсiguat dozasi arteriyal gipotenziya xavfini kamaytirish uchun moslashtirilishi kerak bo‘lishi mumkin. Rioсiguat terapiyasi boshlanganda va undan keyin bemorda arterial gipotenziya belgilari va simptomlari kuzatilishi kerak. Barqaror dozalarda rioсiguat qabul qilayotgan bemorlarda sitoxrom va P-glikoprotein/BCRP ishtirokidagi ko‘p metabolik yo‘llarning kuchli ingibitorlarini qabul qilishni boshlash tavsiya etilmaydi, chunki cheklangan ma’lumotlar tufayli dozani belgilash bo‘yicha tavsiyalar berish mumkin emas. Muqobil davolash usullarini ko‘rib chiqish kerak. In vitro tadqiqotlarda abakavir, rilpivirin, efavirenz, ritonavir, kobitsistat va elvitegravir rioсiguatning CYP1A1 izofermenti va metabolizmini ingibitsiya qilgani ko‘rsatilgan bo‘lib, ular orasida abakavir eng kuchli ingibitor bo‘lgan, boshqa ingibitorlarning faolligi esa keltirilgan tartibda kamaygan. Kobiсistat, ritonavir, atazanavir va darunavir CYP3A izofermentlari ingibitorlari sifatida ham tasniflanadi. Bundan tashqari, ritonavir P-glikoproteinni ingibitsiya qilgan. Yuqori faollikka ega antiretrovirus terapiyasi (YAART) (masalan, abakavir, atazanavir, kobitsistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtritsitabin, lamivudin, rilpivirin, ritonavir va tenofovirni o‘z ichiga olgan turli kombinatsiyalar) rioсiguat ekspozitsiyasiga ta’siri VICH-infeksiyalangan bemorlarda o‘tkazilgan maxsus tadqiqotda o‘rganilgan. YAART bilan birgalikda qo‘llash rioсiguatning o‘rtacha AUC darajasini taxminan 160% gacha, Cmax ni esa taxminan 20% ga oshirgan. VICH-infeksiyali bemorlarda YAART preparatlari bilan birgalikda bir marta 0,5 mg rioсiguat dozasi qo‘llanganda xavfsizlik profili umumiy populyatsiyalarda kuzatilganga mos keladi. Tirozinkinaza ingibitorlari sinfiga mansub preparatlar kuchli CYP1A1 izoferment ingibitorlari hisoblanadi, bu yerda erlotinib va gefitinib in vitro sharoitida eng yuqori ingibitorlik faolligini ko‘rsatgan. Shu sababli, CYP1A1 izofermenti ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash rioсiguat konsentratsiyasini oshirishi mumkin, ayniqsa chekuvchi bemorlarda. Shuning uchun, kuchli CYP1A1 izoferment ingibitorlarini rioсiguat bilan birga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi. Bir vaqtda me’da-ichak traktidagi (MIТ) рН darajasini oshiruvchi preparatlarni qo‘llash rioсiguatning biokiraolishini pasaytirishi mumkin, chunki rioсiguat neytral рН muhitida, kislotali muhitga nisbatan kamroq eriydi. Antatsidlarni rioсiguat qabul qilinganidan kamida bir soat keyin qabul qilish kerak, chunki alyuminiy gidroksid va/yoki magniy gidroksid asosidagi antatsidlar bilan bir vaqtda qo‘llash rioсiguatning o‘rtacha AUC ni 34% ga va o‘rtacha Cmax ni 56% ga kamaytiradi. Bozentan, CYP3A4 izofermentining o‘rtacha induktori sifatida, QAT (qon aylanish tizimi) bemorlarida rioсiguatning plazmadagi Css darajasini 27% ga kamaytiradi, ammo kombinatsiyaning samaradorligiga ta’sir ko‘rsatmaydi. Rioсiguat va kuchli CYP3A4 izoferment induktorlari (masalan, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital yoki Hypericum perforatum saqlovchi preparatlar) bir vaqtda qo‘llanganda rioсiguatning plazmadagi konsentratsiyasi kamayishi mumkin. In vitro sharoitida rioсiguat va uning asosiy metaboliti kuchli CYP1A1 izofermenti ingibitorlari hisoblanadi, shuning uchun CYP1A1 izofermenti orqali keng miqyosda metabolizmga uchraydigan, masalan, erlotinib yoki granisetron kabi preparatlar bilan klinik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’sirlarni istisno qilib bo‘lmaydi. Rioсiguat va nitratlar yoki azot oksidi donorlarini (masalan, amilnitrit) istalgan shaklda bir vaqtda qo‘llash taqiqlanadi, chunki rioсiguat 2,5 mg tabletkali dozalarda qabul qilinganda nitroglitserinning (0,4 mg, til ostiga) 4 va 8 soatdan keyin qabul qilinishida gipotenziya ta’sirining kuchayishi kuzatilgan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar rioсiguatning sildenafil yoki vardenafil bilan birga qo‘llanishi natijasida tizimli arterial bosimning (AB) pasayishini ko‘rsatdi (qo‘shiluvchan ta’sir). Yuqori dozalarda qo‘llanganda tizimli ABning qo‘shimcha pasayishi kuzatilgan. 7 nafar QAT bemorlarida o‘tkazilgan dori vositalarining o‘zaro ta’sirini o‘rganish tadqiqotida, ular doimiy ravishda sildenafil (20 mg kuniga 3 marta) bilan davolangan, rioсiguatning bir martalik (0,5 mg va ketma-ket 1 mg) qabul qilinishi preparatlarning gemodinamikaga ta’sirini qo‘shilishiga olib kelgan. Rioсiguat va sildenafil bir vaqtda qo‘llanganda arterial gipotenziya rivojlanish xavfi oshadi. Rioсiguat va PDE5 (shu jumladan, sildenafil, tadalafil, vardenafil) ingibitorlarini birga qabul qilish taqiqlanadi.

Gipotenziya vositasi, guanilattsiklaza stimulyatori. Riotsiguat o‘pka-gipertenziya tizimi fermenti va azot oksidi (NO) retseptorining guanilattsiklaza (rGTS) stimulyatori hisoblanadi. NO bilan bog‘langanida, rGTS cGMP sintezini katalizlaydi. cGMP qon tomirlari tonusini, proliferatsiyani, fibrozni va yallig‘lanishni tartibga solishda muhim rol o‘ynaydi. O‘pka gipertenziyasi endoteliy disfunktsiyasi va NO-rGTS-cGMP yo‘lining buzilishi bilan bog‘liq. Riotsiguat cGMPni NOga sezgirlashtiradi va NO-cGMP kompleksini barqarorlashtiradi, shuningdek, NOsiz rGTSni bevosita faollashtiradi va cGMP ishlab chiqarishni oshiradi.

Riotsiguat tez so‘riladi, ichga qabul qilingandan keyin plazmadagi Cmax 1-1,5 soat ichida yetadi. Riotsiguat butun me'da-ichak traktida, asosan yuqori qismlarda so‘riladi. Me'da-ichak traktining distal qismlarida so‘rilish kamayadi. Riotsiguatning mutlaq biokiraolishligi yuqori (94%). Qon oqsillari bilan bog‘lanishi yuqori bo‘lib, taxminan 95% ni tashkil qiladi. Asosiy bog‘lovchi komponentlar zardob albumini va alfa1-kislota glikoproteindir. Muvozanat holatida Vd o‘rtacha bo‘lib, taxminan 30 l ni tashkil qiladi. Riotsiguatning asosiy metabolizm yo‘li izofermentlar CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 va CYP2J2 yordamida N-demetilatsiya bo‘lib, asosiy aylanib yuruvchi metabolitining hosil bo‘lishiga olib keladi (farmakologik faollik: riotsiguatning 1/10 dan 1/3 gacha), u keyinchalik farmakologik jihatdan nofaol N-glyukuronidga aylanadi. Izoferment CYP1A1 riotsiguatning asosiy metabolitini jigar va o‘pka to‘qimasida katalizlaydi. Ushbu jarayon sigaret tutunidagi kabi poliatsiklik aromatik uglevodorodlar ta'sirida kuchayadi. T1/2 sog‘lom ko‘ngillilarda taxminan 7 soat, bemorlarda esa 12 soatga teng. Riotsiguat (dastlabki preparat va metabolitlar) asosan buyrak orqali (33-45%) va ichak orqali (48-59%) chiqariladi. Buyrak orqali chiqarilgan dozaning 4-19% o‘zgarishsiz chiqadi, taxminan 9-44% esa ichak orqali chiqariladi. In vitro ma'lumotlarga ko‘ra, riotsiguat va uning asosiy metaboliti P-gp (R-glikoprotein) va BCRP (sut bezi saratoni rezistentligi oqsili) transport oqsillari uchun substrat hisoblanadi. Riotsiguat past klirensga ega preparat bo‘lib, tizimli klirensi taxminan 3-6 l/min ga teng. Maxsus guruhdagi bemorlarda farmakokinetika: Yoshi katta (65 yosh va undan yuqori) bemorlarda riotsiguatning plazmadagi konsentratsiyasi yosh bemorlarga qaraganda yuqori bo‘lib, AUC ko‘rsatkichlari kattalarda taxminan 40% yuqoriroq, asosan, umumiy va buyrak klirensining kamayishi tufayli. Yengil jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh shkala bo‘yicha 5-6 ball, A sinfi) bilan kuzatiladigan jigar sirrozi bilan og‘rigan bemorlarda preparat ta'sirida klinik ahamiyatli o‘zgarishlar kuzatilmagan. O‘rtacha jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh shkala bo‘yicha 7-9 ball, B sinfi) bo‘lgan jigar sirrozi bemorlarida riotsiguatning o‘rtacha AUC ko‘rsatkichi nazorat guruhidagi sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan 50-70% ga oshgan. Og‘ir jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh shkala bo‘yicha 10-15 ball, C sinfi) bo‘lgan bemorlarda riotsiguatning qo‘llanishi taqiqlangan, chunki bu bemorlarga oid klinik ma’lumotlar yo‘q. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda normal buyrak faoliyatiga ega bemorlarga nisbatan riotsiguatning dozaga moslashtirilgan o‘rtacha qiymatlari yuqori bo‘lgan. Asosiy metabolit uchun mos ko‘rsatkichlar buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan yuqori edi. KK 80-50 ml/min, 49-30 ml/min va 30 ml/min dan kam bo‘lgan bemorlarda riotsiguatning plazmadagi konsentratsiyasi (AUC) mos ravishda 43%, 104% yoki 44% ga oshdi. KK <15 ml/min bo‘lgan yoki gemodializ oluvchi bemorlar uchun ma’lumotlar yo‘q. Shu sababli, KK <15 ml/min bo‘lgan yoki gemodializ oluvchi bemorlarga preparat qo‘llanishi tavsiya etilmaydi. Riotsiguat plazma oqsillari bilan yuqori darajada bog‘lanadi, shuning uchun uni dializ orqali chiqarish ehtimoli past. Riotsiguat samaradorligi jins, etnik guruh yoki bemorning tana og‘irligiga bog‘liq sezilarli farqlar ko‘rsatmadi.

Surunkali tromboembolik o‘pka gipertenziyasi (SHTOG), JSST tasnifiga ko‘ra 4-guruh: operatsiya qilinmaydigan SHTOG, operatsiyadan keyin davom etayotgan yoki qaytalangan SHTOG (jismoniy faollikka bardoshlilikni yaxshilash, JSST FKni yaxshilash uchun). O‘pka arterial gipertenziyasi (OAG), JSST tasnifiga ko‘ra 1-guruh (jismoniy faollikka bardoshlilikni yaxshilash, JSST FKni yaxshilash va klinik yomonlashishni kechiktirish uchun). JSST tasnifi bo‘yicha II-III FK (monoterapiya sifatida yoki endoteliy retseptorlari antagonistlari yoki prostanoidlar bilan birgalikda qo‘llanadi): idiopatik OAG; irsiy OAG; biriktiruvchi to‘qima kasalliklari bilan bog‘liq OAG.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llash mumkin emas.

Jigar faoliyatining og‘ir darajadagi buzilishi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha C sinfi). Ehtiyotkorlik bilan: jigar faoliyatining o‘rtacha darajada buzilishi bo‘lgan bemorlar (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha B sinfi).

Qarshi ko‘rsatmalar: buyrak faoliyati buzilishlari (KK 15 ml/min dan kam) va gemodializdagi bemorlarda qo‘llash. KK 80 ml/min dan kam, ammo 15 ml/min dan yuqori bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

65 yosh va undan katta keksa yoshdagi bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak.