Inhalatsion qo‘llashda umeklidiniy va vilanterol kombinatsiyasining farmakokinetikasi har bir moddani alohida qo‘llanganda kuzatilgan farmakokinetikaga o‘xshash bo‘lgan (qarang "Metabolizm" bo‘limi). Shu sababli, har bir moddani farmakokinetikasi alohida ko‘rib chiqiladi.
So‘rilish
Sog‘lom ko‘ngillilarda vilanterol inhalatsiyasidan so‘ng o‘rtacha Cmax 5-15 daqiqada erishilgan. Inhalatsion vilanterolning mutlaq biokiraolishligi o‘rtacha 27% ni tashkil qilgan, bunda moddaning og‘iz bo‘shlig‘ida juda kam so‘rilishi hisobga olingan. Vilanterolni 6 kun davomida takroriy inhalatsiya qilinganda, muvozanat holatiga erishilgan va 2,4 martalik to‘planish kuzatilgan.
Sog‘lom ko‘ngillilarda umeklidiniy inhalatsiyasidan so‘ng Cmax 5-15 daqiqada erishilgan. Inhalatsion umeklidiniyning mutlaq biokiraolishligi o‘rtacha 13% ni tashkil qilgan, bunda moddaning og‘iz bo‘shlig‘ida juda kam so‘rilishi hisobga olingan. Umeklidiniy 7-10 kun davomida takroriy inhalatsiya qilinganda, muvozanat holatiga erishilgan va 1,5-2 martalik to‘planish kuzatilgan.
Ta’qsimlanish
Sog‘lom ko‘ngillilarga vilanterol vena ichiga yuborilganda o‘rtacha muvozanat holatidagi taqsimlanish hajmi (Vd) 165 litrni tashkil qilgan. Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi in vitro o‘rtacha 94% ni tashkil qilgan.
Sog‘lom ko‘ngillilarga umeklidiniy vena ichiga yuborilganda o‘rtacha taqsimlanish hajmi (Vd) 86 litrni tashkil qilgan. Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi in vitro o‘rtacha 89% bo‘lgan.
Metabolizm
In vitro tadqiqotlari vilanterolning asosan sitoxrom P450 tizimining CYP3A4 izofermenti ta’sirida metabolizmga uchrashini va uning P-glikoprotein (P-gp) tashuvchisi substrati ekanini ko‘rsatdi. Asosiy metabolizm yo‘li O-dealkillanish bo‘lib, natijada beta1- va beta2-adrenomimetik faolligi ancha past bo‘lgan bir qator metabolitlar hosil bo‘ladi. Radioaktiv izotoplar qo‘llangan tadqiqotlar vilanterolning yuqori “birinchi o‘tish” metabolizmiga ega ekanligini tasdiqlaydi. Metabolitlarning tizimli ta’siri past.
In vitro tadqiqotlar umeklidiniy asosan sitoxrom P450 tizimining CYP2D6 izofermenti ta’sirida metabolizmga uchrashini va P-gp tashuvchisi substrati ekanini ko‘rsatdi. Umeklidiniyning asosiy metabolizm yo‘li oksidlanish (gidroksillanish, O-dealkillanish) va keyingi kon’yugatsiyadir (glyukuronlash va boshqalar), natijada farmakologik faolligi pastroq metabolitlar yoki farmakologik faolligi noma’lum metabolitlar hosil bo‘ladi. Bunday metabolitlarning tizimli ta’siri past.
Sog‘lom ko‘ngillilar va surunkali obstruktiv o‘pka kasalligi (SO‘OK) bo‘lgan bemorlarda olingan farmakokinetik ma’lumotlar vilanterol va umeklidiniy birgalikda qo‘llanganda ularning tizimli ta’sirida (Cmax va o‘rtacha AUC) o‘zgarishlar yo‘qligini ko‘rsatdi, va bu ko‘rsatkichlar har bir komponent alohida qo‘llangandagi natijalar bilan bir xil bo‘lgan. CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitori bo‘lgan ketokonazol (400 mg) birgalikda qo‘llanganda vilanterolning o‘rtacha AUC(0-t) va Cmax mos ravishda 65% va 22% ga oshgan. Vilanterolning ekspozitsiyasining oshishi beta-agonistlar uchun xos bo‘lgan tizimli ta’sirlarni, ya’ni yurak urish tezligi, qondagi kaliy darajasi yoki QT intervali (Fredrika usuli bo‘yicha korreksiyalangan) ta’sirlarini kuchaytirmagan.
Ham umeklidiniy, ham vilanterol P-gp tashuvchisi substratlari hisoblanadi. Sog‘lom ko‘ngillilarda P-gp tashuvchisining o‘rtacha ingibitori bo‘lgan verapamilning (kuniga bir marta 240 mg) vilanterol va umeklidiniyning muvozanat holatidagi farmakokinetikasiga ta’siri baholangan. Verapamil vilanterol yoki umeklidiniyning Cmax ko‘rsatkichlariga ta’sir ko‘rsatmagan. Umeklidiniy uchun AUC taxminan 1.4 marta oshgan bo‘lsa, vilanterolning AUC o‘zgarmagan.
Chiqarilish
Vilanterolning plazmadan klirensi vena ichiga yuborilganda 108 l/soatni tashkil qilgan. Radioaktiv izotop yordamida belgilangan vilanterolning og‘iz orqali qabulidan so‘ng massa balansi 70% radioaktiv moddaning buyraklar orqali, qolgan 30% esa ichak orqali chiqarilishini ko‘rsatdi. Vilanterol asosan metabolizm yo‘li bilan parchalanib, keyin metabolitlari buyrak va ichak orqali chiqariladi. 10 kun davomida vilanterol inhalatsiyasidan keyin uning plazmadagi yarim chiqarilish davri (T1/2) o‘rtacha 11 soatni tashkil qilgan.
Umeklidiniyning vena ichiga yuborilgandagi plazmadan klirensi 151 l/soatni tashkil qilgan. Vena ichiga yuborilgandan 192 soat o‘tgach, moddaning 58% i (yoki chiqarilgan radioaktiv moddaning 73% i) ichak orqali chiqarilgan, bu moddaning safroga sekretsiyasini ko‘rsatadi. Moddaning 22% i (yoki chiqarilgan radioaktiv moddaning 27% i) buyrak orqali 168 soat ichida chiqarilgan. Sog‘lom erkaklar tomonidan preparat og‘iz orqali qabul qilinganda, radioaktiv moddaning asosiy qismi asosan ichak orqali (qabul qilingan dozaning 92% yoki chiqarilgan radioaktiv moddaning 99%) chiqarilgan. Og‘iz orqali qabul qilinganda moddaning kamroq qismi (chiqarilgan radioaktiv moddaning 1% i) buyrak orqali chiqarilgan, bu preparatning bu yo‘l bilan qabul qilinganda juda kam so‘rilishini ko‘rsatadi. 10 kunlik takroriy umeklidiniy inhalatsiyasidan so‘ng plazmadagi T1/2 o‘rtacha 19 soatni tashkil qilgan, bunda buyrak orqali 3-4% o‘zgarmagan modda chiqarilgan.
Maxsus guruhdagi bemorlar
Yoshi katta bemorlar. Populyatsion farmakokinetik tahlilga ko‘ra, 65 yosh va undan katta yoshdagi va 65 yoshdan kichik surunkali obstruktiv o‘pka kasalligi (SO‘OK) bo‘lgan bemorlar orasida vilanterol va umeklidiniy farmakokinetikasi o‘xshash bo‘lgan.
Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar. Buyrak faoliyati og‘ir darajada buzilgan bemorlarda vilanterol yoki umeklidiniyning tizimli ekspozitsiyasining (Cmax va AUC) oshishini ko‘rsatuvchi ma’lumotlar olinmagan. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda, sog‘lom ko‘ngillilar bilan taqqoslaganda, oqsillar bilan bog‘lanishda o‘zgarishlar kuzatilmagan.
Jigar faoliyati buzilishi. O‘rtacha jigar faoliyati buzilgan bemorlarda vilanterol yoki umeklidiniyning tizimli ekspozitsiyasining (Cmax va AUC) oshishini ko‘rsatuvchi ma’lumotlar olinmagan. Sog‘lom ko‘ngillilar bilan taqqoslanganda, jigar faoliyati buzilgan bemorlarda oqsillar bilan bog‘lanishda o‘zgarishlar aniqlanmagan. Jigar faoliyati og‘ir darajada buzilgan bemorlarda vilanterol va umeklidiniy kombinatsiyasi bilan tadqiqotlar o‘tkazilmagan.
Boshqa bemor guruhlari. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalari vilanterol yoki umeklidiniy dozasini yosh, irq, jins, ingalyatsion glyukokortikosteroidlar qo‘llanilishi yoki tana og‘irligiga qarab o‘zgartirish zarur emasligini ko‘rsatdi. CYP2D6 izofermentining sust metabolik faolligi bo‘lgan bemorlarda olib borilgan tadqiqotlarda CYP2D6 izofermentining genetik polimorfizmi umeklidiniyning tizimli ekspozitsiyasiga klinik jihatdan sezilarli ta’sir ko‘rsatmasligi aniqlangan.