Аджови

-

Аджови

Ajoovi preparatining xavfsizligi migren bilan og'rigan va kamida bir doz dori qabul qilgan 2500 dan ortiq bemorda baholandi. Shu bilan birga, ekspozitsiya 1900 dan ortiq bemor-yillarni tashkil etdi. 1400 dan ortiq bemorda davolanish muddati kamida 12 oy davom etgan. Tez-tez kuzatilgan nojo‘ya reaktsiyalar (NR) inyeksiya joyidagi mahalliy reaktsiyalar bo‘lgan [og‘riq (24%), zichlashish (17%), eritema (16%) va qichishish (2%)]. Klinik va postmarket tadqiqotlarida tasvirlangan NR MedDRA tizim-organ sinfiga muvofiq keltirilgan. NR JST tasnifiga muvofiq tasniflangan: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100, <1/10); kamdan-kam (≥1/1000, <1/100); nodir (≥1/10000, <1/1000); juda nodir (<1/10000); tezlik noma'lum (mavjud ma'lumotlardan kelib chiqib aniqlash mumkin emas). Tezlik Nojo‘ya reaktsiya Immun tizimi tomondan Kamdan-kam Gipersensitivlik reaktsiyalari, masalan, toshma, qichishish, toshma va shishlar Nadir Anafilaktik reaktsiyalar Umumiy buzilishlar va inyeksiya joyidagi buzilishlar Juda tez-tez Og‘riq, zichlashish, eritema Tez-tez Qichishish Kamdan-kam Toshma Alohida nojo‘ya reaktsiyalar tavsifi Inyeksiya joyidagi reaktsiyalar: eng ko'p kuzatilgan mahalliy inyeksiya joyidagi reaktsiyalar og'riq, zichlashish va eritema bo‘lgan. Inyeksiya joyidagi barcha reaktsiyalar o‘tkinchi bo‘lib, asosan yengil yoki o‘rtacha darajada bo‘lgan. Og‘riq, zichlashish va eritema odatda inyeksiya qilinishi bilanoq paydo bo‘lgan, qichishish va toshma esa mos ravishda o‘rtacha 24 va 48 soatdan keyin paydo bo‘lgan. Inyeksiya joyidagi barcha reaktsiyalar odatda bir necha soat yoki kun ichida o‘tib ketgan. Umuman olganda, bu nojo‘ya reaktsiyalar dorini bekor qilishni talab qilmagan. Jiddiy gipersenstitivlik reaktsiyalari: nodir hollarda anafilaktik reaktsiyalar rivojlanishi haqida xabar berilgan. Odatda reaktsiyalar dori yuborilgandan keyin 24 soat ichida paydo bo‘lgan, ba’zi hollarda reaktsiyalar keyinroq rivojlangan. Immunogenlik: platsebo-nazoratli tadqiqotlarda 0,4% (1701 bemordan 6 tasida) bemorlarda davolash boshlanganidan keyin dorga (past titrda) antikorlar kuzatilgan. 6 bemordan 1 tasida neytrallovchi antikorlar aniqlangan. Davolashning 12 oyidan keyin 2,3% (1888 bemordan 43 tasida) bemorda dorga qarshi antikorlar aniqlangan, 0,95% bemorda neytrallovchi antikorlar aniqlangan. Ushbu antikorlarning mavjudligi dori vositasining xavfsizligi va samaradorligiga ta’sir qilmagan.

Faol va yordamchi moddalarga yuqori sezuvchanlik; 18 yoshgacha bo‘lgan yosh. Ehtiyotkorlik bilan: og‘ir yurak-qon tomir kasalliklari mavjud bo‘lgan bemorlar (qo‘shimcha ma'lumot “Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limida).

Ajobi preparatini 18 yoshgacha bo‘lgan bemorlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki xavfsizlik va samaradorlik aniqlanmagan.

Jiddiy gipersezuvchanlik reaksiyalari Kamdan-kam hollarda fremanezumab qo‘llanganda anafilaktik reaksiyalar kuzatilgan. Reaksiyalar preparat yuborilgandan keyin 24 soat ichida yuzaga kelgan, ammo ayrim hollarda kechikkan reaksiyalar ham qayd etilgan. Bemorlar gipersezuvchanlik reaksiyalari bilan bog‘liq simptomlar haqida ogohlantirilishi kerak. Agar jiddiy gipersezuvchanlik reaksiyalari yuzaga kelsa, mos terapiyani boshlash va fremanezumab bilan davolashni to‘xtatish kerak. Yurak-qon tomir kasalliklari bo‘lgan bemorlar Klinik tadqiqotlardan yurak-qon tomir kasalliklari, qon tomir ishemiyasi yoki trombotik voqealar (masalan, miya qon aylanishining o‘tkir buzilishi, mikroinsultlar, chuqur venalar trombozi yoki o‘pka emboliyasi) bilan og‘rigan bemorlar chiqarilgan. Adjovi preparatining bunday bemorlarda xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Yordamchi moddalar Adjovi preparatining bir dozasi (1,5 ml) tarkibida 1 mmol natriy (23 mg) dan kam miqdorda natriy mavjud, ya’ni preparat deyarli natriy saqlamaydi. Saqlash Preparatni yorug‘likdan himoya qilish uchun asl o‘ramida 2° dan 8°C gacha bo‘lgan haroratda muzlatkichda saqlash kerak. Zarur bo‘lganda, preparatni asl o‘ramida xona haroratida (20°C dan 25°C gacha) 7 kundan ortiq bo‘lmagan muddatda saqlashga ruxsat etiladi. Muzlatkichdan olib chiqilgandan keyin Adjovi preparati 7 kun ichida ishlatilishi yoki utilizatsiya qilinishi kerak. Xona haroratida saqlangandan so‘ng, preparatni yana muzlatkichga qaytarish mumkin emas. Preparatni muzlatish va chayqatish taqiqlanadi. Shuningdek, preparatni yuqori harorat yoki to‘g‘ridan-to‘g‘ri quyosh nurlari ta’siriga duchor qilgan holda ishlatish taqiqlanadi. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri Adjovi preparati transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’sir qilmaydi. Agar nojo‘ya ta’sirlar rivojlansa, ehtiyotkorlikni saqlash kerak.

Fremanezumab bilan dori vositalarining o'zaro ta'siri bo'yicha rasmiy klinik tadqiqotlar o'tkazilmagan. Fremanezumabning xususiyatlariga ko'ra, farmakologik dori vositalari bilan o'zaro ta'siri kam ehtimol. Bundan tashqari, migrenning hujumini davolash uchun qabul qilinadigan dori vositalari (ayniqsa, analgetiklar, sporyniya alkaloidlari va triptanlar) va migrenni oldini olish uchun preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanganda fremanezumabning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmagan.

Fremanezumab — bu to‘liq gumanizatsiyalangan monoklonal antitel bo‘lib, IgG2Δα/κ sinfiga kiradi. U kalsitonin geni bilan bog‘liq peptid (CGRP) ligandi bilan aniq bog‘lanadi va CGRPning α- va β-izoformlarini retseptorga bog‘lanishini bloklaydi. Fremanezumabning migren xurujlarini oldini olish mexanizmi aniq ma’lum emas, ammo bu trigeminal nerv tizimini modulyatsiya qilish orqali yuzaga keladi, deb taxmin qilinadi. Migren xurujlari paytida CGRP darajasi sezilarli darajada oshadi va bosh og‘rig‘i bartaraf etilgandan keyin normaga qaytadi. Fremanezumab CGRPga yuqori spesifiklikka ega bo‘lib, boshqa peptidlar oilasi a’zolari (masalan, amilin, kalsitonin, intermedin, adrenomedullin) bilan bog‘lanmaydi. Klinik samaradorlik Migren xurujlarini oldini olishda fremanezumabning samaradorligi ikki ko‘p markazli, randomizatsiyalangan, ikki tomonlama ko‘r va plasebo-nazoratli tadqiqotlarda 12 hafta davomida baholandi. Tadqiqotda epizodik va surunkali migren bilan og‘rigan bemorlar ishtirok etdi. Epizodik migren 1-tadqiqotda epizodik migren tarixiga ega bo‘lgan (oyiga 15 kundan kam bosh og‘rig‘i bo‘lgan) kattalar ishtirok etdi. Bemorlar quyidagi guruhlarga randomizatsiya qilindi: • 675 mg fremanezumabni 3 oyda bir marta qabul qilganlar (n=291), • 225 mg fremanezumabni har oyda bir marta qabul qilganlar (n=290), • plaseboni har oyda bir marta qabul qilganlar (n=294). 1-tadqiqotda jami 875 nafar bemor (742 nafar ayol va 133 nafar erkak) ishtirok etdi, ularning yoshi 18 dan 70 yoshgacha bo‘lgan. Bemorlarning o‘rtacha yoshi 42 yosh edi, ularning 85% ayollar va 80% oq tanli edi. Bemorlar davolashning boshida o‘rtacha oyiga 9 kun migren bilan azob chekar edi, bu ko‘rsatkich barcha guruhlarda o‘xshash edi. 791 bemor tadqiqotni to‘liq yakunladi. Tadqiqotning asosiy nuqtasi o‘rtacha oylik migren kunlarining kamayishi edi. Ikkinchi darajali oxirgi nuqtalar quyidagilarni o'z ichiga olgan: bemorlarning kamida 50% o'rtacha oylik migren kunlarini kamaytirishga erishgan ulushi (50% ijobiy javob tezligi); MIDAS shkalasi bo'yicha subyektiv baholash boshlang'ich darajasiga nisbatan o'rtacha o'zgarish, oy davomida migren kunlari soni; shuningdek, bosh og'rig'i hujumlarini davolash uchun dori-darmonlardan foydalanish o'rtacha kunlar sonining boshlang'ich darajasiga nisbatan o'rtacha o'zgarish. Freemanizumabni oyiga bir marta (oyiga 1 marta) va choraklik (3 oyda 1 marta) qo'llash bilan davolash sxemalari birinchi oydan boshlab va tadqiqot davri davomida samaradorlik nuqtalariga nisbatan statistik ahamiyatli yaxshilanishlarni ko'rsatgan (1-jadvalga qarang). Jadval 1. Epizodik migreni bo'lgan bemorlarda Tadqiqot 1dagi asosiy samaradorlik ko'rsatkichlariSamaradorlik ko'rsatkichlariPlacebo (n=290)Fremanezumab 675 mg 3 oyda 1 marta (n=288)Fremanezumab 225 mg oyiga 1 marta (n=287)Oylik migren kunlari soniO'rtacha o'zgarisha (95% DI)-2.2 (-2.68, -1.71)-3.4 (-3.94, -2.96)-3.7 (-4.15, -3.18)Guruhlar orasidagi farq (95% DI)b--1.2 (-1.74, -0.69)-1.4 (-1.96, -0.90)Boshlang'ich qiymat (SO)9.1 (2.65)9.2 (2.62)8.9 (2.63)p qiymati (placebo bilan solishtirganda)a-p<0.0001p<0.0001Oylik o'rtacha darajadan yuqori bosh og'rig'i kunlariO'rtacha o'zgarisha (95% DI)-1.5(-1.88, -1.06)-3.0 (-3.39, -2.55)-2.9 (-3.34, -2.51)Guruhlar orasidagi farq (95% DI)b--1.5 (-1.95, -1.02)-1.5 (-1.92, -0.99)Boshlang'ich qiymat (SO)6.9 (3.13)7.2 (3.14)6.8 (2.90)p qiymati (placebo bilan solishtirganda)a-p<0.0001p<0.0001Migren kunlarini 50% kamaytirish chastotasiChastota (%)27.9%44.4%47.7%p qiymati (placebo bilan solishtirganda)a-p<0.0001p<0.0001Migren kunlarini 75% kamaytirish chastotasiChastota (%)9.7%18.4%18.5%p qiymati (placebo bilan solishtirganda)a-p=0.0025p=0.0023MIDAS shkalasi bo'yicha umumiy baholashO'rtacha o'zgarisha (95% DI)-17.5 (-20.62, -14.47)-23.0 (-26.10, -19.82)-24.6 (-27.68, -21.45)Boshlang'ich qiymat (SO)37.3 (27.75)41.7 (33.09)38 (33.30)p qiymati (placebo bilan solishtirganda)a-p=0.0023p<0.0001Oylik bosh og'rig'ini to'xtatuvchi dori-darmonlarni qabul qilish kunlariO'rtacha o'zgarisha (95% DI)-1.6 (-2.04, -1.20)-2.9 (-3.34, -2.48)-3.0 (-3.41, -2.56)Guruhlar orasidagi farq (95% DI)b--1.3 (-1.73, -0.78)-1.3 (-1.81, -0.86)Boshlang'ich qiymat (SO)7.7 (3.60)7.7 (3.70)7.7 (3.37)p qiymati (placebo bilan solishtirganda)a-p<0.0001p<0.0001DI – ishonch oralig'i; MIDAS (Migraine Disability Assessment) – migren bilan bog'liq moslashuv darajasini baholash shkalasi; SO – standart og'ish.a Barcha oxirgi nuqtalar uchun o'rtacha qiymat va DI kovariatsion model yordamida hisoblangan, bu modelda doimiy ta'sir omillari sifatida davolanish, jins, mintaqa va boshlang'ich profilaktik terapiya mavjudligi (ha/yo'q) kiritilgan, kovariat sifatida esa mos keladigan boshlang'ich qiymat va kasallikning davomiyligi kiritilgan.b Guruhlar orasidagi farqlarni baholash uchun qayta o'lchovlar bilan aralash model ishlatilgan, bu modelda doimiy ta'sir omillari sifatida davolanish, jins, mintaqa, boshlang'ich profilaktik terapiya mavjudligi (ha/yo'q), oy va davolanish oyi kiritilgan, kovariat sifatida esa mos keladigan boshlang'ich qiymat va kasallikning davomiyligi kiritilgan.Xronik migrenTadqiqot 2ga oyiga 15 kundan ortiq bosh og'rig'i bo'lgan kattalar qamrab olingan. Bemorlarning boshlang'ich bosh og'rig'i tezligi o'rtacha oyiga 21 kunni tashkil etgan (shundan 13 kuni kamida o'rtacha darajadagi og'irlikda). Barcha bemorlar 675 mg fremanezumab boshlang'ich dozasi bilan teri osti in'ektsiyalarini olish uchun tasodifiy ravishda guruhlarga ajratilgan, keyinchalik 225 mg fremanezumab oyiga bir marta (n=379), 675 mg fremanezumab har uch oyda bir marta (n=376) yoki placebo oyiga bir marta (n=375) 12 haftalik davolash davrida qo'llanilgan. Tadqiqot 2da jami 1130 nafar bemor randomizatsiya qilingan (991 ayol va 139 erkak), yoshi 18 dan 70 gacha. Bemorlarning yoshining medianasi 41 yilni tashkil etgan, ulardan 88% ayollar va 79% oq irq vakillari bo'lgan. Jami 1034 nafar bemor 12 haftalik ikki tomonlama ko'r-ko'rona bosqichni tugatgan. Birinchi darajali oxirgi nuqta davolash davri davomida o'rtacha og'irlikdagi bosh og'rig'i kunlarining boshlang'ich darajasiga nisbatan o'rtacha o'zgarish bo'lgan. Ikkinchi darajali oxirgi nuqtalar quyidagilarni o'z ichiga olgan: kamida 50% bosh og'rig'i kunlarining o'rtacha sonini kamaytirish (kamida o'rtacha darajadagi og'irlikda), oyiga (50% ijobiy javob tezligi); HIT-6 shkalasi bo'yicha subyektiv baholashning boshlang'ich darajasiga nisbatan o'rtacha o'zgarish, oy davomida migren kunlari soni; shuningdek, bosh og'rig'i hujumlarini davolash uchun dori-darmonlardan foydalanish o'rtacha kunlar sonining boshlang'ich darajasiga nisbatan o'rtacha o'zgarish. Har ikki davolash sxemasi, fremanezumabni oyiga bir marta va har uch oyda bir marta qo'llash, birinchi oydan boshlab va tadqiqot davomiyligi davomida placebo bilan solishtirganda asosiy samaradorlik parametrlarida statistik jihatdan ahamiyatli yaxshilanishlarni ko'rsatgan (2-jadvalga qarang). Jadval 2. Xronik migreni bo'lgan bemorlarda Tadqiqot 1dagi asosiy samaradorlik ko'rsatkichlariSamaradorlik ko'rsatkichlariPlacebo (n=371)Fremanezumab 675 mg har uch oyda 1 marta (n=375)Fremanezumab 225 mg oyiga 1 marta 675 mg boshlang'ich dozasi bilan (n=375)Oylik o'rtacha darajadan yuqori bosh og'rig'i kunlari O'rtacha o'zgarisha (95% DI)-2,5(-3,06, -1,85)-4,3 (-4,87, -3,66)-4,6 (-5,16, -3,97)Guruhlar orasidagi farq (95% DI)b--1,8 (-2,45, -1,13)-2,1 (-2,77, -1,46)Boshlang'ich qiymat (SO)13,3 (5,80)13,2 (5,45)12,8 (5,79)p qiymati (placebo bilan solishtirganda)a-p<0.0001p<0.0001Oylik migren hujumlarining kunlari O'rtacha o'zgarisha (95% DI)-3,2 (-3,86, -2,47)-4,9 (-5,59, -4,20)-5,0 (-5,70, -4,33)Guruhlar orasidagi farq (95% DI)b--1,7 (-2,44, -0.92)-1,9 (-2,61, -1,09)Boshlang'ich qiymat (SO)16,3 (5,13)16,2 (4,87)16,0 (5,20)p qiymati (placebo bilan solishtirganda)a-p<0.0001p<0.0001Oylik o'rtacha darajadan yuqori bosh og'rig'i kunlarini 50% kamaytirish chastotasiChastota (%)18,1%37.6%40,8%p qiymati (placebo bilan solishtirganda)a-p<0.0001p<0.0001Oylik o'rtacha darajadan yuqori bosh og'rig'i kunlarini 75% kamaytirish chastotasiChastota (%)7.0%14.7%15.2%p qiymati (placebo bilan solishtirganda)a-p=0.0008p=0.0003HIT-6 shkalasi bo'yicha umumiy baholash O'rtacha o'zgarisha (95% DI)-4,5(-5,38, -3,60)-6,4 (-7,31, -5,52)-6,7 (-7,71, -5,97)Boshlang'ich qiymat (SO)64,1 (4,79)64,3 (4,75)64,6 (4,43)p qiymati (placebo bilan solishtirganda)a-p=0.0001p<0.0001Oylik bosh og'rig'ini to'xtatuvchi dori-darmonlarni qabul qilish kunlari O'rtacha o'zgarisha (95% DI)-1,9(-2,48, -1,28)-3,7 (-4,25, -3,06)-4,2 (-4,79, -3,61)Guruhlar orasidagi farq (95% DI)b--1,7 (-2,40, -1,09)-2,3 (-2,95, -1,64)Boshlang'ich qiymat (SO)13,0 (6,89)13,1 (6,79)13,1 (7,22)p qiymati (placebo bilan solishtirganda)a-p<0.0001p<0.0001DI – ishonch oralig'i; HIT-6 – bosh og'rig'ining kundalik faoliyatga ta'sirini baholash shkalasi; SO – standart og'ish.a Barcha oxirgi nuqtalar uchun o'rtacha qiymat va DI kovariatsion model yordamida hisoblangan, bu modelda doimiy ta'sir omillari sifatida davolanish, jins, mintaqa va boshlang'ich profilaktik terapiya mavjudligi (ha/yo'q) kiritilgan, kovariat sifatida esa mos keladigan boshlang'ich qiymat va kasallikning davomiyligi (yillarda) kiritilgan.b Guruhlar orasidagi farqlarni baholash uchun qayta o'lchovlar bilan aralash model ishlatilgan, bu modelda doimiy ta'sir omillari sifatida davolanish, jins, mintaqa, boshlang'ich profilaktik terapiya mavjudligi (ha/yo'q), oy va davolanish oyi kiritilgan, kovariat sifatida esa mos keladigan boshlang'ich qiymat va kasallikning davomiyligi kiritilgan. b Grupplar orasidagi farqlarni baholash uchun qayta o'lchovlar bilan aralash model qo'llanilgan, bu modelda doimiy ta'sir omillari sifatida davolanish, jins, mintaqa, boshlang'ich profilaktik terapiya mavjudligi (ha/yo'q), oy va davolanish oyi kiritilgan, kovariat sifatida esa mos keladigan boshlang'ich qiymat va kasallikning davomiyligi (yillarda) kiritilgan. Uzoq muddatli tadqiqot Uzoq muddatli tadqiqotda (tadqiqot 3) epizodik va xronik migreni bo'lgan bemorlar, 225 mg fremanezumabni oyiga bir marta yoki 675 mg fremanezumabni har uch oyda bir marta qabul qilishgan va fremanezumabning samaradorligi 12 oy davomida saqlanib qolgan. Jami 79% bemor tadqiqot 3ni tugatgan. 15 oydan keyin, har ikkala dozalash rejimi bo'yicha umumiy migren hujumlarining oylik chastotasi boshlang'ich darajaga nisbatan 6,6 kun kamaygan. Tadqiqotning oxirgi oyida 50% javobni 61% bemorlar erishgan. 15 oylik birlashgan davolanish davrida hech qanday xavfsizlik signallari aniqlanmagan. Ichki va tashqi omillar Fremanezumabning samaradorligi va xavfsizligi yosh, jins, irq, mavjud profilaktik dori terapiyasi (beta-adrenoblokatorlar, kalsiy kanallarini bloklovchi vositalar/benzosiklopenten hosilalari, antidepressantlar, antikonvulsantlar), anamnezda topiramat yoki onabotulinotoksin A bilan migrenni davolash va bosh og'rig'ini qoldiruvchi dori vositalarini suiiste'mol qilishdan mustaqil edi. 65 yoshdan katta bemorlarda fremanezumabdan foydalanish ma'lumotlari cheklangan (2% bemorlar). Qiyin davolanadigan migren Fremanezumabning samaradorligi va xavfsizligi, epizodik hamda xronik migreni bo'lgan bemorlarda, oldingi migren profilaktik dori terapiyasiga kamida 2 dan 4 gacha terapevtik sinflarga yetarli javob bermagan holda tasdiqlangan, randomizatsiya qilingan tadqiqotda (tadqiqot 4) baholangan. Tadqiqot ikki tomonlama ko'r-ko'rona placebo-nazoratli davolash davridan keyin ochiq davrni o'z ichiga olgan, ikkalasi ham 12 hafta davom etgan. Tadqiqot 4da jami 838 nafar bemor randomizatsiya qilingan. Barcha bemorlar 675 mg fremanezumab boshlang'ich dozasi bilan teri osti in'ektsiyalarini olish uchun tasodifiy ravishda guruhlarga ajratilgan, keyinchalik 225 mg fremanezumab oyiga bir marta (n=379), 675 mg fremanezumab har uch oyda bir marta (n=376) yoki placebo oyiga bir marta (n=375) 12 haftalik davolash davrida qo'llanilgan. Birinchi darajali oxirgi nuqta davolash davri davomida bosh og'rig'i kunlarining boshlang'ich darajasiga nisbatan o'rtacha o'zgarish bo'lgan. Ikkinchi darajali oxirgi nuqtalar kamida 50% bosh og'rig'i kunlarining o'rtacha sonini kamaytirish (kamida o'rtacha darajadagi og'irlikda), oyiga; shuningdek, bosh og'rig'i hujumlarini davolash uchun dori-darmonlardan foydalanish o'rtacha kunlar sonining boshlang'ich darajasiga nisbatan o'rtacha o'zgarish bo'lgan. Har ikki dozalash rejimi (oyiga bir marta va har uch oyda bir marta) placebo bilan solishtirganda asosiy oxirgi nuqtalarga ko'ra boshlang'ich darajaga nisbatan yaxshilanishda statistik va klinik ahamiyatli ustunlikka ega bo'lgan. Shunday qilib, tadqiqot 4 natijalari samaradorlik bo'yicha oldingi tadqiqotlarning asosiy xulosalariga mos keladi va, shuningdek, davolanishga qiyin bo'lgan migreni, jumladan, oyiga migren kunlarining o'rtacha kamayishini –3.7 kun (95% DI -4.38 dan -3.05 gacha) har uch oyda bir marta fremanezumab qabul qilgan bemorlarda va –4.1 kun (95% DI -4.73 dan -3.41 gacha) har oy fremanezumab qabul qilgan bemorlarda, placebo qabul qilgan bemorlarda esa -0.6 kun (95% DI -1.25 dan 0.07 gacha) ko'rsatadi. Fremanezumabni har uch oyda bir marta va har oy qabul qilgan bemorlarning 34%ida, migren kunlarining oylik soni kamida 50%ga kamaygan, placebo qabul qilgan bemorlarning esa 9%ida bu kuzatilgan (p<0.0001) 12 haftalik davolash davrida. Dori tayinlanishining ijobiy ta'siri tadqiqotning birinchi oyidan boshlab kuzatilgan va butun davolash davri davomida saqlanib qolgan. 6 oylik davolash davrida hech qanday muhim noxush hodisalar aniqlanmagan. Doklinika xavfsizlik ma'lumotlari Doklinika sinovlarida odamlar uchun hech qanday xavf aniqlanmagan, farmakologik xavfsizlik, ko'p marta qo'llaniladigan toksiklik va reproduktiv toksiklikka oid umumiy qabul qilingan tadqiqotlar ma'lumotlariga asoslanib. Fremanezumab monoklonal antitelalariga tegishli bo'lgani uchun, genotoksiklik yoki karsinogenlik tadqiqotlari o'tkazilmagan.

So‘rilish: Bir martalik 225 mg va 675 mg s.c. dozalarda qo‘llanganda fremanezumab uchun Tmax medianasi 5 dan 7 kungacha, farmakokinetik ko‘rsatkichlar esa proporsional bo‘lgan. 225 mg dan 900 mg gacha bo‘lgan dozalar uchun mutlaq biokiraolishlik 55% dan 66% gacha. Taqsimlanish: 225 mg s.c. oyiga bir marta va 675 mg s.c. har 3 oyda qo‘llanganda Css davolash boshlanganidan taxminan 168 kun (6 oy) o‘tgach kuzatilgan. Dori vositasini oyiga bir marta va har 3 oyda qo‘llanganda to‘planish koeffitsienti medianasi mos ravishda 2,4 va 1,2 ga teng. S.c. 225 mg, 675 mg va 900 mg dozada kiritilganda Vd 3,6 l ni tashkil etadi. Metabolizm: Boshqa monoklonal antitanalarga o‘xshab, fremanezumab proteolitik fermentlar ta’sirida kichik molekulyar peptidlar va aminokislotalarga parchalanadi. Chiqarilish: Fremanezumabning umumiy klirensi taxminan 0,09 l/sutkaga, T1/2 esa 30 kunga teng. Metabolizm jarayonida hosil bo‘lgan kichik molekulyar peptidlar va aminokislotalar de novo oqsillar sintezida ishtirok etadi yoki buyrak orqali chiqariladi. Maxsus populyatsiyalar: 2546 bemor bo‘yicha olingan ma'lumotlarga asoslangan populyatsion farmakokinetik tahlil doirasida yosh, irq, jins va tana massasi kabi omillarning preparat samaradorligiga ta’siri o‘rganilgan. Tana massasi 43,5 kg dan 131,8 kg gacha bo‘lgan bemorlarda doza tuzatmasi talab qilinmaydi. Tana massasi 132 kg dan oshadigan bemorlarda fremanezumabning ekspozitsiya va samaradorlik nisbati bo‘yicha ma’lumotlar mavjud emas. Jigar yoki buyrak faoliyati buzilgan bemorlar: Jigar yoki buyrak faoliyatining buzilishi fremanezumabning farmakokinetikasiga ta’sir qilmasligi kutilmoqda. Klinik tadqiqotlar bo‘yicha umumlashtirilgan populyatsion farmakokinetik tahlil jigar faoliyati yengil yoki o‘rtacha darajada buzilgan bemorlar va jigar faoliyati normal bo‘lgan bemorlar o‘rtasida fremanezumabning farmakokinetikasida farq yo‘qligini ko‘rsatdi (qarang “Dozalash rejimi” bo‘limi). Jigar yetishmovchiligi og‘ir darajadagi bemorlar fremanezumab bo‘yicha klinik tadqiqotlarda qatnashmagan.

Davolash shifokor boshqaruvida, migrеni diagnostika va davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor nazorati ostida boshlanishi kerak. Dorini oyiga 4 va undan ko‘p migrеn kunlari bo‘lgan bemorlarga buyuriladi. Ikki davolash rejimi mavjud: 1) Oyiga bir marta: dori eritmasi bilan oldindan to‘ldirilgan bir dona in‘ektsiya uchun shprits yoki avtoin‘ektor (shprits-ruchka) (225 mg) yoki 2) Uch oyda bir marta: dori eritmasi bilan oldindan to‘ldirilgan uchta in‘ektsiya uchun shpritslar yoki avtoin‘ektorlar (shprits-ruchkalar) (675 mg), bu uchta ketma-ket in‘ektsiyalar orqali kiritiladi. Davolash kursining davomiyligi haqida qaror qabul qilish davolovchi shifokor zimmasida. Bir rejimdan ikkinchisiga o‘tganda, yangi doza dori vositasi oldingi terapiya rejimi bo‘yicha rejalashtirilgan keyingi kunda buyuriladi. Fremаnezumab bilan terapiya boshlangandan so‘ng, migrеnning oldini olish uchun qo‘shma profilaktik davolash davom ettirilishi mumkin, agar shifokor buni zarur deb hisoblasa. Terapiyaning samaradorligi uning boshlanganidan keyin 3 oy o‘tgach baholanishi kerak. Har qanday keyingi davolashni davom ettirish qarori individual tartibda qabul qilinishi kerak. Keyinchalik terapiyaning davom ettirilish zaruratini baholash muntazam ravishda o‘tkazilishi tavsiya etiladi. Qoldirilgan doza Agar Ajo‘vi dori vositasining qabul qilish jadvaliga muvofiq doza qoldirilgan bo‘lsa, uni iloji boricha tezroq kiritish kerak. Qoldirilgan dozani uning ikki barobarini qo‘llash orqali to‘ldirish talab qilinmaydi. Maxsus guruhlar bemorlari Keksa bemorlar (65 yoshdan katta) Ajo‘vi dori vositasini 65 yoshdan katta bemorlarda qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar cheklangan. Aholi farmakokinetik tahlili natijalariga ko‘ra, dori dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Buyrak va/yoki jigar faoliyatining buzilishi Yengil yoki o‘rtacha darajadagi buyrak yoki jigar etishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dori dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Bolalar Ajo‘vi dori vositasi 18 yoshgacha bo‘lgan bemorlarda qo‘llanilishi tavsiya etilmaydi, chunki ushbu guruhdagi bemorlarda dori vositasining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Qo‘llash usuli Dori vositasi teri ostiga yuboriladi. V/v yoki v/m in‘ektsiyalar mumkin emas. Ajo‘vi dori vositasini qorin, son yoki yelka sohasiga teri ostiga yuboriladi. Dori vositasini ko‘p marta buyurishda in‘ektsiya joylarini o‘zgartirish kerak. Ajo‘vi dori vositasini in‘ektsiyasini tibbiy xodimlar, bemorlar va/yoki ularni parvarish qiluvchi shaxslar o‘tkazishi mumkin. Foydalanishdan oldin bemorlar va/yoki ularni parvarish qiluvchi shaxslar dori vositasini qo‘llash tartibiga oid tegishli o‘quv mashg‘ulotlaridan o‘tishlari kerak. Bemorlarga va/yoki ularni parvarish qiluvchi shaxslarga ular har bir foydalanishda tibbiy qo‘llanmani o‘qib chiqishlari va unga rioya qilishlari kerakligi haqida ma‘lumot berish zarur. Ajo‘vi dori vositasidan foydalanish bo‘yicha ko‘rsatmalar Ajo‘vi dori vositasining qo‘llanma, teri ostiga yuboriladigan eritma, 150 mg/ml, oldindan to‘ldirilgan shpritsda Ehtiyot bo‘ling, ushbu qo‘llanmani dori vositasi qo‘llanilishidan oldin diqqat bilan o‘qing. Muhim ma‘lumot Har bir shprits faqat bir martalik foydalanish uchun mo‘ljallangan. Har bir Ajo‘vi shpritsi fremаnezumabning 225 mg miqdorini o‘z ichiga oladi. Shifokor tomonidan belgilangan dozalash rejimiga qarab, bir yoki uchta shprits kerak bo‘lishi mumkin. Ajo‘vi dori vositasi teri ostiga yuboriladi. Foydalanishdan oldin dori vositasini qo‘llash va in‘ektsiya eritmasini Ajo‘vi shpritsiga yuborish tartibi bo‘yicha mos ravishda o‘qitishdan o‘tish kerak, bu shifokor yoki tibbiy hamshira nazorati ostida amalga oshiriladi. Ajo‘vi dori vositasining tibbiy qo‘llanmasini diqqat bilan o‘qib chiqish kerak, bu orqali dori vositasi haqida ko‘proq ma‘lumotga ega bo‘lish mumkin. Shpritsning pistonini orqaga tortish mumkin emas, chunki bu shpritsning buzilishiga olib kelishi mumkin. Shpritsni silkish mumkin emas, chunki bu tibbiy qurilmaning ishlashiga ta‘sir qilishi mumkin. Agar karton qutida foydalanilmagan shpritslar qolgan bo‘lsa, darhol ularni muzlatgichga qaytarib qo‘yish kerak. 1-qadam. Teri osti in‘ektsiyasini o‘tkazishga tayyorgarlik: a) In‘ektsiya uchun zarur bo‘lgan hamma narsa mavjudligiga ishonch hosil qiling: bir dona (225 mg doza uchun) yoki uch dona (675 mg doza uchun) bir martalik oldindan to‘ldirilgan Ajo‘vi shpritslari, spirtli salfetka, paxtali tampon, ishlatilgan shpritslar yoki o‘tkir chiqindilar konteyneri. b) Sarf materiallarini toza, tekis yuzaga joylashtiring. v) In‘ektsiya paytida noqulaylikni kamaytirish uchun Ajo‘vi preparatini xona haroratiga 30 daqiqa davomida iliq torting: shpritsga to‘g‘ridan-to‘g‘ri quyosh nurlarining ta‘sirini oldini oling, mikroto‘lqinli pech yoki boshqa issiqlik manbai yordamida shpritsni isitishdan saqlaning. g) Qo‘llaringizni sovun bilan yuvib, sochiq bilan quriting. d) Ajo‘vi shpritsini ko‘zdan kechiring, ishonch hosil qilingki: • etiketkada Ajo‘vi nomi ko‘rsatilgan, • shprits tiniq yoki biroz opallasent eritma, rangsizdan yorqin sariq ranggacha bo‘lgan eritmani o‘z ichiga oladi, • oldindan to‘ldirilgan shpritsda kichik havo pufakchalari mavjudligi normal va qabul qilinadigan holatdir. e) Shpritsdan foydalanmang, agar: • shprits shikastlangan bo‘lsa, • shprits yoki karton qutidagi etiketkada ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati o‘tgan bo‘lsa, • eritma bulutli ko‘rinishga ega, rangini o‘zgartirgan yoki tashqi ko‘rinadigan zarralarni o‘z ichiga olgan bo‘lsa. e) In‘ektsiya joyini tanlang: • Mavjud o‘z-o‘zidan in‘ektsiya qilish mumkin bo‘lgan zonalar: qorin zonasi (taxminan 5 sm puper atrofini chetlab o‘ting), sonning old qismi (kamida tizza tepasida 5 sm va ingichka ostida 5 sm bo‘lgan hudud), yelkaning orqa qismi. Qiyin joylarga in‘ektsiya qilishda (masalan, yelkaning orqa qismi) boshqa shaxsning yordami talab etilishi mumkin. f) In‘ektsiya joyini tayyorlang: in‘ektsiya zonasini spirtli eritma bilan ho‘llangan salfetka bilan ishlov bering. In‘ektsiya zonasini quritish uchun 10 soniya kutib turing. 2-qadam. Teri osti in‘ektsiyasini bajarish texnikasi: a) Igna himoya qopqog‘ini (to‘g‘ri yo‘nalishda tortib) oling: Himoya qopqog‘ini aylantirmang. Igna himoya qopqog‘ini olib tashlaganingizdan keyin ignaga tegmang va himoya qopqog‘ini qayta kiydirmang, bu jarohatlanish yoki infektsiya xavfini oldini oladi. Quyidagi 4 ta amalni bajarib, dori vositasini yuboring: 1. In‘ektsiya qilinadigan joyda terini barmoqlaringiz bilan 2,5 sm dan kam bo‘lmagan qilib yig‘ing. 2. Igna shpritsini in‘ektsiya qilinadigan joyga 45-90 daraja burchak ostida teriga sanching. 3. Igna teriga to‘liq kirganda, shpritsning porsheniga barmog‘ingiz bilan bosim o‘tkazing. 4. Shpritsning tarkibini in‘ektsiya qilinadigan joyga sekin va bir tekisda yuborish uchun porshenga sekin va bir tekisda bosim bering. v) In‘ektsiya qilinadigan joydan shpritsni perpendikulyar harakat bilan oling. g) Toza paxtali tamponni bir necha soniya davomida in‘ektsiya joyiga bosib turing. In‘ektsiya joyini ishqalamang. 3-qadam. Utilizatsiya: Ishlatilgan shprits va boshqa materiallarni ishlatilgan shpritslar yoki o‘tkir chiqindilar uchun mo‘ljallangan konteynerga joylashtiring. Ishlatilgan ignalar, shprits yoki oldindan to‘ldirilgan shpritslarni maishiy chiqindilar bilan birga tashlamang. Dori vositasi endi kerak bo‘lmasa, uni qanday yo‘q qilish haqida shifokor yoki dorixonachidan so‘rang. Bu choralarning barchasi atrof-muhitni himoya qilishga yordam beradi. Shpritslar va boshqa materiallarni bolalar yetib bora olmaydigan joyda saqlang. 675 mg (3 shprits) doza belgilangan bo‘lsa, to‘liq kirgizilishi uchun 1-qadam d) dan 3-qadamgacha 2- va 3-shpritslarni qayta bajarish zarur. Ajo‘vi dori vositasining qo‘llanmasi, teri ostiga yuboriladigan eritma, 150 mg/ml, avtoin‘ektor (shprits-ruchka)da: Dori vositasini qo‘llashdan oldin ushbu qo‘llanmani diqqat bilan o‘qing. Muhim ma‘lumot: Har bir avtoin‘ektor faqat bir martalik foydalanish uchun mo‘ljallangan. Har bir Ajo‘vi avtoin‘ektori fremаnezumabning 225 mg miqdorini o‘z ichiga oladi. Shifokor belgilagan dozalash rejimiga qarab, bir yoki uch avtoin‘ektor kerak bo‘lishi mumkin. Ajo‘vi dori vositasi teri ostiga yuboriladi. Foydalanishdan oldin, dori vositasini qo‘llash va yuborish tartibi bo‘yicha mos ravishda o‘qitishdan o‘tish kerak, bu shifokor yoki tibbiy hamshira nazorati ostida amalga oshiriladi. Avtoin‘ektor bilan in‘ektsiyalarni qanday qilib qo‘llash haqida ko‘proq bilish uchun tibbiy qo‘llanmani diqqat bilan o‘qing. Avtoin‘ektor silkilmasligi kerak, chunki bu tibbiy qurilmaning ishlashiga ta‘sir qilishi mumkin. Agar karton qutida foydalanilmagan avtoin‘ektorlar qolgan bo‘lsa, darhol ularni muzlatgichga qaytarib qo‘yish kerak. Qiyin yetiladigan joylarga (masalan, yelkaning orqa qismiga) in‘ektsiyalar qilishda boshqa bir kishining yordami kerak bo‘lishi mumkin. Agar 675 mg dozani bir xil anatomiya hududiga uch alohida in‘ektsiya (3 alohida avtoin‘ektor) orqali kiritayotganda, ikkinchi va uchinchi in‘ektsiyalar avvalgi in‘ektsiyalar qilingan joydan boshqa joyga qilinishiga ishonch hosil qilishingiz kerak. Quyidagilarni bajarish tavsiya etilmaydi: og‘riqli joylarga, terining qizargan qismlariga, qattiq yoki gematoma, tatuirovka, yaralar yoki cho‘zilgan joylarga in‘ektsiya qilish, Ajo‘vi dorisini boshqa dori vositasi kiritilgan joyga kiritish. g) In‘ektsiya joyini tayyorlang: in‘ektsiya hududini spirtli salfetka bilan ishlov bering. In‘ektsiya joyini 10 soniya davomida quritishga ruxsat bering. 2-qadam. In‘ektsiya texnikasi: a) Igna himoya qopqog‘ini (to‘g‘ridan-to‘g‘ri tortib) olib tashlang: Himoya qopqog‘ini aylantirmang. Avtoin‘ektorning ignasiga qayta himoya qopqog‘ini kiydirmaslikka yoki ignaga tegmaslikka ishonch hosil qiling, chunki bu jarohatlanish yoki infektsiyaga olib kelishi mumkin. b) Quyidagi amallarni bajarib, dori vositasini kiritish: • Avtoin‘ektor teriga 90 daraja burchak ostida o‘rnatiladi. • Avtoin‘ektor bosiladi va taxminan 30 soniya davomida teriga bosib turiladi. Birinchi "klik" eshitilguncha (bu in‘ektsiya boshlanganligi va ko‘k porshen harakatga kelganligining signalidir), keyin ikkinchi "klik" eshitilguncha (bu taxminan 15 soniya keyin; porshen ko‘rish oynasining pastiga kelganda dori kiritilgan), va yana 10 soniya kutish (dori to‘liq kiritilganligiga ishonch hosil qilish uchun) bosimni davom ettirish kerak. v) Ko‘k porshen ko‘rish oynasini to‘ldirgach va kul rang cheklovchi ko‘ringach, avtoin‘ektor vertikal harakat bilan olib tashlanadi va o‘tkir chiqindilar uchun mo‘ljallangan konteynerga tashlanadi (3-qadamga qarang). g) Toza paxtali tamponni bir necha soniya davomida in‘ektsiya joyiga bosib turing. In‘ektsiya joyini ishqalamang. Avtoin‘ektor bir marta ishlatiladi, qayta ishlatilmaydi. 3-qadam. Utilizatsiya: Avtoin‘ektor va boshqa materiallarni o‘tkir chiqindilar uchun mo‘ljallangan konteynerga joylashtiring. Ishlatilgan ignalar, avtoin‘ektor yoki oldindan to‘ldirilgan avtoin‘ektorlarni maishiy chiqindilar bilan birga tashlamang. Dori vositasi endi kerak bo‘lmasa, uni qanday yo‘q qilish haqida shifokor yoki dorixonachidan so‘rang. Bu choralar atrof-muhitni himoya qilishga yordam beradi. Avtoin‘ektor va boshqa materiallarni bolalar yetib bora olmaydigan joyda saqlang. Agar sizga 675 mg (3 avtoin‘ektor) doza belgilangan bo‘lsa, to‘liq kiritilishi uchun 1-qadam d) dan 3-qadamgacha 2- va 3-avtoin‘ektorlar bilan takrorlang.

Homiladorlik: Homiladorlik davrida preparatni qo‘llashdan saqlanish tavsiya etiladi. Ajoyvi preparatini homilador ayollarda qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan. Farmakologik xavfsizlik, ko‘p martalik qo‘llash toksikligi, shuningdek, reproduktiv funksiyaga va avlodlarga ta’sir bo‘yicha preklinik sinovlar natijalari ushbu dori vositasining inson reproduktiv funksiyasiga to‘g‘ridan-to‘g‘ri yoki bilvosita salbiy ta’sirini ko‘rsatmagan. Fremenazumab monoklonal antikorlarga kirgani uchun uning genotoksikligi yoki kanserogenligi bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Emizish davri: Fremenazumabning ko‘krak sutiga o‘tishi, emizikli bolaga ta’siri yoki sut ishlab chiqarishga ta’siri haqida ma’lumotlar mavjud emas. Tug‘ruqdan keyingi dastlabki kunlarda inson IgG antikorlari ko‘krak sutiga ajraladi, ammo keyinchalik ularning konsentratsiyasi kamayadi. Ushbu qisqa davr mobaynida bolaning xavf ostida bo‘lish ehtimoli mavjud. Keyinchalik, emizish davrida Ajoyvi preparatini klinik zarurat bo‘lgan holatdagina qo‘llashni ko‘rib chiqish mumkin. Fertilitet: Fremenazumabning inson fertilitetiga ta’siri haqida ma’lumotlar mavjud emas. Preklinik tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, Ajoyvi bilan davolash fertilitetga salbiy ta’sir ko‘rsatmasligi kutiladi.

Jigar yetishmovchiligining yengil yoki o‘rtacha darajasi bo‘lgan bemorlarda dozani to‘g‘rilash talab qilinmaydi. Og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar freamanezumab klinik tadqiqotlarida ishtirok etmagan.

Yengil yoki o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda doza moslashuvi talab etilmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Klinik tadqiqotlar davomida preparatning maksimal doza miqdori tomir ichiga 2000 mg kiritilishi bo‘lgan. Nojo‘ya ta’sirlar va doza bilan bog‘liq toksiklik rivojlanishi kuzatilmagan. Davolash: bemor o‘tkazilishi mumkin bo‘lgan nojo‘ya ta’sirlarni aniqlash uchun shifokor kuzatuvi ostida bo‘lishi tavsiya etiladi. Zarurat bo‘lganda simptomatik davolash o‘tkaziladi.

Preparatni 2-8°C haroratda, original qadoqda saqlash kerak. Muzlatish mumkin emas. Bolalar ololmaydigan joyda saqlang.

Oylik migrenga 4 va undan ortiq kun ega bo‘lgan kattalarda migren profilaktikasi uchun davolash.

65 yoshdan katta bemorlarda dori qo'llanilishi haqida ma'lumotlar cheklangan. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga asoslanib, dori dozasini tuzatish talab qilinmaydi.

Yaroqlik muddati - 3 yil. Yaroqlik muddati tugagandan keyin qo'llash mumkin emas.