Апиксабан

-

Апиксабан

Ahammiyatli faol qon ketishi; jigar faoliyatining og‘ir buzilishlari; buyrak faoliyatining buzilishi (KK <15 ml/min), shuningdek, dializdagi bemorlarda qo‘llash; massiv qon ketish xavfi yuqori bo‘lgan shikastlanish yoki holat mavjudligi; homiladorlik, emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar; boshqa antikoagulyantlar bilan bir vaqtda qo‘llash (markaziy venoz yoki arterial kateterni o‘tkazuvchanligini ta’minlash uchun zarur dozada fraksiyalanmagan geparin kiritilishi holatlaridan tashqari); apiksabanga yuqori sezuvchanlik.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Apiksabanni o'murtqa, epidural anesteziya yoki punktsiya o'tkazishda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak; CYP3A4 izofermenti va P-glikoproteinining kuchli ingibitorlari bilan tizimli terapiya olayotgan bemorlarda, masalan, azol antifungal vositalar (jumladan, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol va pozakonazol), OIV proteaza ingibitorlari (masalan, ritonavir); CYP3A4 izofermenti va P-glikoproteinining kuchli induktorlarini (jumladan, rifampitsin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, Hypericum perforatum preparatlari) qabul qilayotgan bemorlarda; qon ketish xavfi yuqori bo'lgan holatlarda, jumladan, tug'ma yoki orttirilgan qon ivishi buzilishlarida, me’da-ichak yarasining zo’rayishi, bakterial endokardit, trombotsitopeniya, trombotsitopatiyalar; anamnezida gemorragik insult; yaqinda bosh miya yoki orqa miyada, shuningdek, ko'z organida o'tkazilgan operatsiya; og'ir nazorat qilinmaydigan arterial gipertenziya; jigar yetishmovchiligining yengil va o'rtacha darajasi bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo'yicha A yoki B sinfi); jigar fermentlarining faolligi oshgan (ALT, AST VGN dan 2 martadan ko'p) yoki umumiy bilirubin miqdorining VGN dan 1,5 barobar yoki undan yuqori darajaga ko'tarilishi; buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda; NQVS (shu jumladan, asetilsalitsil kislotasi) bilan bir vaqtda qo'llanilishi kerak, chunki ushbu preparatlar qon ketish xavfini oshiradi; keksa bemorlarda. Og'ir qon ketish rivojlanganda apiksabanni bekor qilish kerak. Gemorragik asoratlar rivojlanganda, apiksabanni bekor qilish va qon ketish manbasini aniqlash uchun tekshirish o'tkazish kerak. Zarurat bo'lsa, muvofiq davolashni, xususan, jarrohlik yo'li bilan qon ketishni to'xtatish yoki yangi muzlatilgan plazma transfuziyasini belgilash kerak. Orqa miya yoki epidural anesteziya yoki ushbu sohalarda diagnostik punktsiya o'tkazish chog'ida tromboemboliyani oldini olish uchun antitrombotik vositalar qabul qilayotgan bemorlarda epidural yoki orqa miya gematomalari rivojlanish xavfi mavjud bo'lib, bu esa o'z navbatida doimiy yoki qaytmas falajga olib kelishi mumkin. Ushbu xavf operatsiyadan keyingi davrda epidural kateter qo'llanilganda yoki hemostazga ta'sir qiluvchi boshqa dori vositalari bilan parallel ravishda qo'llanganda yanada ortishi mumkin. Epidural yoki subaraxnoid bo'shliqlarni shikastlash yoki ko'p marta punksiya o'tkazish paytida ham xuddi shunday xavf ortishi mumkin. Bemorlarning asab tizimi faoliyatining buzilishi belgilari (xususan, pastki ekstremitalarda uvishish yoki zaiflik, ichak yoki siydik pufagi faoliyatining buzilishi) rivojlanishini sinchkovlik bilan nazorat qilish kerak. Bunday buzilishlar rivojlanganda shoshilinch tekshirish va davolash talab etiladi. Epidural yoki subaraxnoid bo'shliqlarda aralashuvlar o'tkazishdan oldin antikoagulyantlarni, shu jumladan, trombozlarning oldini olish maqsadida qabul qilayotgan bemorlarda potentsial foyda va xavf nisbati baholanishi kerak.

Apiksaban va ketokonazol (kuniga bir marta 400 mg dozada) bir vaqtning o‘zida qo‘llanganda, bu preparatlar CYP3A4 izofermenti hamda P-glikoproteinning kuchli ingibitori hisoblanadi. Apiksabanning AUC o‘rtacha qiymati 2 baravarga, Cmax o‘rtacha qiymati esa 1,6 baravarga oshgani kuzatilgan. Ushbu kombinatsiyani qo‘llashda apiksaban dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi, biroq apiksabanni tizimli azollar guruhidagi zamburug‘ga qarshi vositalar, xususan ketokonazol yoki CYP3A4 va P-glikoprotein izofermentlarining boshqa kuchli ingibitorlarini qabul qilayotgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Apiksaban chiqarilishini mo‘’tadil darajada kamaytiruvchi yoki CYP3A4 izofermenti va/yoki P-glikoproteinni ingibitsiya qiluvchi dori vositalari apiksaban konsentratsiyasini qonda biroz oshirishi mumkin. Masalan, diltiazem (CYP3A4 izofermentining o‘rtacha ingibitori va P-glikoproteinning kuchsiz ingibitori) kuniga bir marta 360 mg dozada qo‘llanganda apiksabanning AUC o‘rtacha qiymati 1,4 baravarga, Cmax o‘rtacha qiymati esa 1,3 baravarga oshgan. Naproksen (P-glikoprotein ingibitori) 500 mg dozada sog‘lom ko‘ngillilarga qo‘llanganda apiksabanning AUC va Cmax o‘rtacha qiymatlari mos ravishda 1,5 va 1,6 baravarga oshgan. Shu bilan birga, qon ivish tizimi ko‘rsatkichlarining oshishi kuzatilgan. Apiksabanni rifampitsin (CYP3A4 izofermenti va P-glikoproteinning kuchli induktori) bilan birga qo‘llanganda apiksaban AUC va Cmax o‘rtacha qiymatlari mos ravishda taxminan 54% va 42% ga kamaygan. Aftidan, apiksabanni CYP3A4 izofermenti va P-glikoproteinning boshqa kuchli induktorlari bilan (xususan fenitoin, karbamazepin, fenobarbital yoki muqaddas jonzot preparatlari) qo‘llash apiksaban konsentratsiyasining qonda kamayishiga olib kelishi mumkin. Ushbu guruh vositalari bilan birga qo‘llashda apiksaban dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi, biroq ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Enoksaparin (40 mg bir marta) va apiksaban (5 mg bir marta) bir vaqtda qo‘llanganda Xa koagulyatsiya faktoriga qo‘shimcha ta’sir ko‘rsatgan. Apiksabanni klopidogrel (kuniga bir marta 75 mg dozada) yoki klopidogrel (75 mg) va asetilsalitsil kislotasi (162 mg, kuniga bir marta) kombinatsiyasida qo‘llash, ayrim ma’lumotlarga ko‘ra, qon ketishi vaqti, trombotsitlar agregatsiyasi yoki qon ivish tizimi ko‘rsatkichlari (protrombin vaqti, MHO va AChTV) o‘zgarishiga olib kelmagan. Biroq apiksabanni nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilar bilan (shu jumladan asetilsalitsil kislotasi) birga qo‘llashda ehtiyotkorlik talab etiladi, chunki bu preparatlar qon ketish xavfini oshiradi. Trombolitiklar, glikoprotein retseptorlari IIb/IIa antagonistlari, tienopiridinlar (masalan, klopidogrel), dipiridamol, dekstran, sulfinpirazon kabi jiddiy qon ketish xavfi bilan bog‘liq preparatlarni bir vaqtda qo‘llash mumkin emas. Apiksaban (10 mg dozada) va atenolol (100 mg dozada) bir vaqtda qo‘llanganda apiksaban farmakokinetik parametrlari klinik jihatdan muhim o‘zgarishlarga olib kelmagan, ammo AUC va Cmax o‘rtacha qiymatlari mos ravishda 15% va 18% ga kamaygan. In vitro tadqiqotlarda apiksaban CYP2C19 izofermentining faoliyatini zaif ingibitsiya qilgani (IC50 > 20 mkmol/l) va klinik qo‘llanilganda apiksaban konsentratsiyasidan sezilarli darajada yuqori bo‘lgan. Faol ko‘mir qabul qilish apiksaban ta’sirini kamaytiradi.

To‘g‘ridan-to‘g‘ri ta'sir qiluvchi antikoagulyant, qon ivish faktori Xa ning selektiv ingibitori. Apiksaban ta'sir mexanizmi qon ivish faktori Xa faolligini ingibitsiya qilishga asoslangan, bu fermentning faol markazini qaytariluvchi va selektiv bloklaydi. Apiksabanning antitrombotik ta'sirini amalga oshirish uchun antitrombin III ishtiroki talab qilinmaydi. Apiksaban erkin va bog‘langan Xa ivish faktorini, shuningdek, protrombinaza faolligini ingibitsiya qiladi. Apiksaban trombotsitlar agregatsiyasiga to‘g‘ridan-to‘g‘ri ta'sir qilmaydi, lekin trombin tomonidan induktsiyalangan trombotsitlar agregatsiyasini bilvosita ingibitsiya qiladi. Qon ivish faktori Xa faolligini ingibitsiya qilish orqali apiksaban trombin va tromb hosil bo‘lishini oldini oladi. Apiksaban qon ivish tizimi ko‘rsatkichlariga ta'sir qiladi: protrombin vaqtini uzaytiradi, MNO va AChTV ni oshiradi.

Apiksaban ichga qabul qilingandan keyin me’da-ichak traktidan tez so‘riladi. Cmax 3-4 soat ichida erishiladi. Apiksabanning mutlaq biokiraolishligi 10 mg gacha bo‘lgan dozalarda 50% ni tashkil etadi. Ovqat qabul qilish apiksaban AUC yoki Cmax qiymatlariga ta’sir qilmaydi. Apiksaban farmakokinetikasi 10 mg gacha bo‘lgan dozalarda lineyar xususiyatga ega. 25 mg dan yuqori dozalar qabul qilinganda so‘rilish kamayadi va bu biokiraolishlikning pasayishi bilan birga kuzatiladi. Apiksabanning metabolizm ko‘rsatkichlari past yoki o‘rtacha shaxslararo va shaxsiy o‘zgaruvchanlikka ega (variyatsiya koeffitsiyenti mos ravishda 20% va 30% ni tashkil etadi). Apiksaban inson qon plazmasidagi oqsillar bilan taxminan 87% bog‘lanadi, Vss - taxminan 21 l. Qabul qilingan dozaning taxminan 25% metabolitlar shaklida chiqariladi, asosan ichak orqali. Apiksaban buyrak ekskresiyasi umumiy klirensning taxminan 27% ni tashkil etadi. Apiksabanning umumiy klirensi taxminan 3,3 l/soat bo‘lib, T1/2 taxminan 12 soatni tashkil etadi. O-demetillanish va 3-oksopiperidinil qoldiqning gidroksillanishi apiksabanning asosiy biotransformatsiya yo‘llaridir. Apiksaban asosan CYP3A4/5 izofermenti, kamroq darajada esa CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 va 2J2 izofermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydi. O‘zgarmagan apiksaban inson qon plazmasida aylanib yuruvchi asosiy modda bo‘lib, faol metabolitlar yo‘q. Apiksaban transport oqsillari, ya'ni P-glikoprotein va ko‘krak bezi saratoni qarshilik oqsilining (BCRP) substrati hisoblanadi.

Belning yoki tizzaning rejalashtirilgan endoprotezlashidan keyin bemorlarda venoz tromboemboliyaning oldini olish. Yurak fibrillyatsiyasi bo‘lgan bemorlarda (og‘ir va o‘rtacha mitral stenoz yoki sun’iy yurak qopqoqlari bo‘lmagan holatlarda) insult, tizimli tromboemboliya va o‘limning oldini olish.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Ushbu preparatni homiladorlik va laktatsiya (emizish) davrida qo‘llash mumkin emas.