Апрепитант

-

Апрепитант

Og‘ir jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha 9 balldan yuqori), pimozid, terfenadin, astemizol va sisaprid bilan bir vaqtda qo‘llash; homiladorlik, emizish davri; bolalar yoshi (xavfsizlik va samaradorlik aniqlanmagan); apreptantga yuqori sezuvchanlik.

Qarshi ko‘rsatma: bolalar (samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan).

Varfarin va asosan CYP3A4 ishtirokida metabolizmga uchraydigan boshqa dorilar bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik talab qilinadi. Jins va irqiy mansublik, keksa bemorlar, yengil va o‘rtacha jigar yetishmovchiligi, buyrak yetishmovchiligi (shu jumladan, CC 30 ml/min dan kam bo‘lgan og‘ir bemorlar, shuningdek, gemodializda bo‘lgan buyrak yetishmovchiligi terminal bosqichidagi bemorlar) holatiga qarab dozani tuzatish talab qilinmaydi. Asosan yoki qisman CYP3A4 ishtirokida metabolizmga uchraydigan kimyoterapevtik vositalar (etopozid, vinorelbin, dotsetaksel va paklitaksel) bilan bir vaqtda qo‘llanganda ushbu preparatlarning dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi, biroq ushbu preparatlarni qabul qilayotgan bemorlarni ehtiyotkorlik bilan kuzatish va qo'shimcha nazorat tavsiya etiladi.

Varfarinni bir vaqtda buyurish MNO (xalqaro normalashgan nisbat) klinik ahamiyatli pasayishiga olib kelishi mumkin. Aprepitantning R(+)- yoki S(-)-varfarinning AUC ga ta’siri qayd etilmagan, ammo bir vaqtda qo‘llanganda S(-)-varfarinning minimal konsentratsiyasining pasayishi kuzatilgan, bu aprepitant qabul qilingandan 5 kun o‘tib MNO ni 14% ga pasayishi bilan kechgan. Varfarin bilan uzoq muddatli davolanayotgan bemorlarda har bir kimyoterapiya sikli davomida, ayniqsa, aprepitantni 3 kunlik sxema bo‘yicha qabul qilishni boshlaganidan keyin 7-10 kun davomida MNO ni diqqat bilan nazorat qilish kerak. Og‘zaki gormonal kontratseptivlarning samaradorligi davolanish davrida va tugagandan keyin 28 kun davomida kamayishi mumkin. Aprepitant CYP3A4 ning substrati, o‘rtacha ingibitori va induktori, shuningdek, CYP2C9 ning induktori hisoblanadi: CYP3A4 orqali metabolizmga uchraydigan dori vositalarining plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Aprepitantni pimozid, terfenadin, astemizol va sisaprid bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas, chunki CYP3A4 ni aprepitant tomonidan ingibitsiya qilinishi ushbu dori vositalarining plazmadagi konsentratsiyasini oshiradi va bu hayot uchun xavfli bo‘lgan jiddiy nojo‘ya ta’sirlarga olib kelishi mumkin. Varfarin va tolbutamidning metabolizmini induktsiya qiladi. CYP2C9 orqali metabolizmga uchraydigan ushbu yoki boshqa dori vositalari (shu jumladan fenitoin) bilan bir vaqtda qo‘llanganda, ularning plazmadagi konsentratsiyasi kamayadi. Tolbutamidning (CYP2C9 substrati) AUC si 4-kuni 23% ga, 8-kuni 28% ga va 15-kuni 15% ga kamayadi (tolbutamid 500 mg bir marta aprepitant terapiyasining 3 kunlik sxemasidan oldin 4, 8 va 15 kun davomida qabul qilingan). Aprepitant deksametazonning (og‘zaki) AUC sini 2,2 marta, metilprednizolonning (tomir ichiga) 1,3 marta va metilprednizolonning (og‘zaki) AUC sini 2,5 marta oshiradi. Shu munosabat bilan zarur ta’sirga erishish uchun aprepitant bilan kombinatsiyada qo‘llaniladigan deksametazonning odatiy dozasi 50% ga, metilprednizolonning tomir ichiga yuboriladigan dozasi 25% ga, og‘zaki dozasi esa 50% ga kamaytiriladi. Midozolamni og‘iz orqali qabul qilishda midozolamning AUC si oshishi kuzatilgan. CYP3A4 orqali metabolizmga uchraydigan boshqa benzodiazepinlar (alprazolam, triazolam) bilan bir vaqtda qo‘llanganda, ularning plazmadagi konsentratsiyasi oshishi mumkin. CYP3A4 ning faoliyatini ingibitsiya qiluvchi preparatlarni bir vaqtda qabul qilish aprepitantning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin; aprepitantni CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari (shu jumladan ketokonazol) bilan ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. CYP3A4 ning o‘rtacha ingibitorlari (shu jumladan diltiazem) bilan bir vaqtda qabul qilish aprepitantning plazmadagi konsentratsiyasida klinik jihatdan muhim o‘zgarishlarga olib kelmaydi. CYP3A4 ning kuchli induktorlari (shu jumladan rifampitsin) bilan bir vaqtda qo‘llash aprepitantning plazmadagi konsentratsiyasining kamayishiga va shu bilan birga aprepitant samaradorligining pasayishiga olib kelishi mumkin. Yengil va o‘rtacha arterial gipertenziyasi bo‘lgan bemorlarda 230 mg aprepitant va kuniga 3 marta 120 mg diltiazem kombinatsiyasida 5 kun davomida qabul qilinganda aprepitantning AUC si 2 marta, diltiazemning AUC si esa 1,7 marta oshadi, bu yurak urish tezligi yoki qon bosimi ko‘rsatkichlariga faqat diltiazem qabul qilingandagi o‘zgarishlarga nisbatan ta’sir ko‘rsatmaydi. Aprepitantni 85-170 mg dozada kuniga bir marta va paroksetinni 20 mg dozada kuniga bir marta bir vaqtda qabul qilish aprepitant va paroksetinning AUC si 25% ga va Cmax si 20% ga kamayishiga olib kelgan.

Qusishga qarshi vosita. Neyrokinin-1 (NK) substansiyasi R retseptorlarining selektiv yuqori afinli antagonisti. NK-retseptorlarga bog‘lanish selektivligi boshqa fermentlar, ion kanallari va retseptorlarning uchastkalariga, shu jumladan dopamin va serotonin retseptorlariga nisbatan taxminan 3000 marta yuqori. Kimyoterapiya vositalari (shu jumladan sisplatin) tomonidan qo‘zg‘atiladigan qusishni markaziy mexanizm orqali oldini oladi: miya to‘sig‘idan o‘tib, miyaning NK-retseptorlari bilan bog‘lanadi, sisplatin tomonidan qo‘zg‘atilgan qusishning o‘tkir va kechikkan fazalarini ingibitsiya qiladi, shuningdek, bu jarayonda ondansetron va deksametazonning qusishga qarshi ta'sirini kuchaytiradi.

Og‘iz orqali qabul qilinganda apripitantning biokiraolishligi 60-65% ni tashkil etadi, Tmax esa 4 soatga teng. Ovqat qabul qilish apripitantning biokiraolishligiga klinik ahamiyatga ega ta’sir ko‘rsatmaydi. Apripitantning klinik dozalar diapazonidagi farmakokinetikasi no-lineyar. Birinchi kuni 125 mg, keyingi kunlarda (2 va 3-kun) 80 mg/kun dozada qabul qilinganda AUC 1-kun 19,5 mkg/soat/ml, 3-kun esa 20,1 mkg/soat/ml ni tashkil etadi; Cmax mos ravishda 1,5 mkg/ml va 1,4 mkg/ml, Tmax esa 4 soat. Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi 95% dan yuqori. Apripitant qon-miya to‘sig‘idan o‘tadi va jigarda morfolin halqasi va yon zanjirlari oksidlanishi orqali asosan CYP3A4 va kamroq darajada CYP1A2 hamda CYP2C19 izofermentlari yordamida intensiv metabolizmga uchraydi (CYP2D6, CYP2C9 yoki CYP2E1 metabolizmda ishtirok etmaydi). Klirens – 60-84 ml/min. T1/2 – 9-13 soat. Asosan metabolitlar shaklida chiqariladi: 86% najas bilan, 5% siydik bilan. Yengil jigar yetishmovchiligiga chalingan bemorlarda (Chayld-Pyu bo‘yicha 5-6 ball) 125 mg bir martalik dozada qabul qilingandan keyin va 2 va 3-kun 80 mg dozada qabul qilinganda AUC 1-kuni 11% va 3-kuni 36% kamaygan. O‘rtacha jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha 7-9 ball) bo‘lgan bemorlarda esa AUC 1-kuni 10% va 3-kuni 18% oshgan. Og‘ir darajadagi surunkali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda umumiy apripitant uchun AUC 21% ga va Cmax 32% ga kamaygan. Terminal buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan va gemodializga olingan bemorlarda AUC 42% ga va Cmax 32% ga kamaygan. 125 mg bir martalik dozada qabul qilinganda ayollarda Cmax erkaklarga nisbatan 16% ga yuqori, T1/2 esa 25% ga qisqa bo‘lgan.

Yuqori yoki o‘rtacha darajada qusish qo‘zg‘atuvchi o‘sma qarshi vositalar bilan davolashda keltirib chiqarilgan o‘tkir va kechikkan ko‘ngil aynishi va qusishning oldini olish (boshqa qusishga qarshi vositalar bilan kombinatsiyalangan holda).

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Homiladorlik va emizish davrida preparatni qo‘llash mumkin emas. Davolanish davomida va oxirgi doza qabul qilinganidan keyin bir oy davomida ishonchli kontratseptsiya vositalaridan foydalanish lozim.

Kontrendikatsiya: og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha 9 balldan ortiq). Yengil va o‘rtacha jigar yetishmovchiligi holatida dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi.

Buyrak yetishmovchiligida (jumladan, KK <30 ml/min va terminal bosqichda bo‘lgan, gemodializdagi bemorlarda) doza tuzatish talab etilmaydi.

Keksa yoshdagi bemorlarda dori dozasini tuzatish talab etilmaydi.