Арава®

-

Арава®

Jigar faoliyati buzilishlari; og‘ir immunitet yetishmovchiligi holatlari (shu jumladan OITS); suyak iligi qon yaratish faoliyatining aniq susayishi yoki anemiya, leyopeniya, trombotsitopeniyaning boshqa sabablari (revmatoyid artrit va psoriatik artritdan tashqari); og‘ir va nazorat qilib bo‘lmaydigan infeksiyalar; o‘rta va og‘ir buyrak yetishmovchiligi (klinika tajribasi kam); aniq gipoproteinemiya (shu jumladan nefrotik sindromda); homiladorlik; emizish davri; tug‘ish yoshidagi ayollar (agar ular leflunomid bilan davolanish davrida va undan keyin plazmadagi faol metabolit miqdori 0,02 mg/l dan yuqori bo‘lguncha ishonchli kontratseptiv vositalardan foydalanmasa yoki foydalanishni istamasa); farzand ko‘rmoqchi bo‘lgan erkaklar (leflunomid spermatotsitlarga salbiy ta’sir ko‘rsatishi mumkinligi haqida ogohlantirish kerak); 18 yoshgacha bo‘lgan bemorlar (samaradorlik va xavfsizlik ma'lumotlari yo‘q); preparat komponentlariga yuqori sezuvchanlik. Ehtiyotkorlik bilan: interstitsial o‘pka kasalliklari bo‘lgan bemorlarda (interstitsial o‘pka shikastlanishining ortishi xavfi); anemiya, leyopeniya, trombotsitopeniya va suyak iligi qon yaratish faoliyati buzilishi anamnezidagi bemorlarda; yaqinda immunosupressiv yoki gematotoksik ta'sirga ega bo‘lgan dorilarni qabul qilgan yoki leflunomid bilan birga qabul qilayotgan bemorlarda; leflunomid bilan davolanish boshlanganda revmatoyid artrit bilan bog‘liq bo‘lmagan muhim gematologik o‘zgarishlarga ega bemorlarda (tez-tez gematologik nazorat talab etiladi); 60 yoshdan oshgan bemorlarda, boshqa neyrotoksik dorilar bilan birga va qandli diabetda (periferik neyropatiya rivojlanish xavfi yuqori); yengil buyrak yetishmovchiligi (KK 80 ml/min dan kam, lekin 50 ml/min dan yuqori) bo‘lgan bemorlarda (klinika tajribasi cheklangan).

Samaradorlik va xavfsizlik bo‘yicha ma'lumotlar yo‘qligi sababli, preparatni 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Avara® preparatini faqat to‘liq tibbiy tekshiruvdan so‘ng tayinlash mumkin. Avara® preparati bilan davolashni boshlashdan oldin, revmatoid artritni davolash uchun ilgari boshqa asosiy vositalarni olgan bemorlarda jigar va gematotoksik ta’sir ko‘rsatuvchi yon ta’sirlarning ko‘payishi mumkinligini yodda tutish kerak. Leflunomidning faol metaboliti A771726 uzoq T1/2 (1 dan 4 haftagacha) bilan xarakterlanadi, shuning uchun hatto leflunomid bilan davolash to‘xtatilganda ham jiddiy noxush ta’sirlar (masalan, gepatotoksiklik, gematotoksiklik yoki og‘ir immunologik/allergik reaksiyalar) yuzaga kelishi yoki saqlanishi mumkin. Agar jiddiy noxush reaktsiya rivojlansa yoki boshqa sabablarga ko‘ra A771726 ni tezda tanadan chiqarib tashlash zarur bo‘lsa, "Homiladorlik va laktatsiya" bo‘limida tavsiflanganidek, kolestiramin yoki faol uglerod buyurilishi kerak va klinik zaruratga qarab ularning qabulini davom ettirish yoki takrorlash kerak. Agar Stivens-Jonson sindromi yoki Layell sindromi kabi og‘ir immunologik/allergik reaksiyalar gumon qilinsa, ushbu metabolitni tez va samarali tozalash uchun kolestiramin yoki faol ugleroddan uzoq muddat foydalanish talab qilinishi mumkin. Leflunomidning faol metaboliti A771726 ning uzoq T1/2 tufayli leflunomid bilan davolashdan so‘ng boshqa asosiy preparatga (masalan, metotreksat) o‘tishda "tozalash" protsedurasini o‘tkazish kerak. Jigar reaksiyalari Leflunomidning faol metaboliti A771726 oqsillarga yuqori yaqinlikka ega bo‘lib, jigarda metabolizmga uchraydi va safro bilan chiqariladi, shuningdek, gepatotoksik ta’sir ko‘rsatishi mumkin, shuning uchun jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda leflunomidni qo‘llash mumkin emas. Jigar kasalliklari bo‘lgan bemorlarda leflunomidni qo‘llash tavsiya etilmaydi. Leflunomid bilan davolash paytida og‘ir jigar shikastlanishining kamdan-kam hollarda rivojlanishi, ayrim hollarda o‘limga olib kelishi haqida xabarlar bo‘lgan. Ushbu holatlarning aksariyati terapiyaning dastlabki 6 oyi ichida kuzatilgan. Ushbu noxush hodisalar bilan leflunomid o‘rtasidagi sabablilik aloqasi aniqlanmagan bo‘lsa-da va aksariyat hollarda bir nechta qo‘shimcha gumon qilinadigan omillar mavjud bo‘lsa-da, davolashni nazorat qilish bo‘yicha tavsiyalarga aniq rioya qilish majburiy hisoblanadi. Avara® bilan terapiyani boshlashdan oldin qonda ALT faolligini aniqlash, keyin terapiyaning dastlabki 6 oyi davomida kamida 1-2 marta oyiga va keyinchalik har 6-8 haftada bir marta aniqlash zarur. ALT faolligining o‘sishi darajasi va barqarorligiga qarab doza tartibini tuzatish yoki preparatni qabul qilishni to‘xtatish bo‘yicha tavsiyalar ALT faolligining MGN dan 2-3 baravar oshishi tasdiqlangan holda, dozaning sutkada 20 mg dan 10 mg gacha kamayishi bu ko‘rsatkichning sinchkovlik bilan nazorat qilinishi sharti bilan leflunomid qabulini davom ettirish imkonini beradi. Agar ALT faolligining MGN dan 2-3 baravar oshishi saqlanib qolsa yoki ALT faolligining tasdiqlanmagan MGN dan 3 baravar oshishi kuzatilsa, leflunomid qabulini to‘xtatish kerak. A771726 konsentratsiyasini tezroq kamaytirish uchun "Homiladorlik va laktatsiya" bo‘limida tavsiflanganidek, kolestiramin yoki faol uglerod bo‘yicha "tozalash" sxemasi tayinlanishi kerak. Avara® preparatini qabul qilish paytida bemorlarga qo‘shimcha gepatotoksik ta’sir ehtimoli tufayli spirtli ichimliklardan voz kechish tavsiya etiladi. Gematopoetik tizimning reaksiyalari Anemiya, leykopeniya va/yoki trombotsitopeniya bilan og‘rigan bemorlarda, shuningdek, suyak iligi funktsiyasi buzilgan yoki suyak iligi funktsiyasining bostirilishi xavfi bo‘lgan bemorlarda gematologik kasalliklarning rivojlanish xavfi ortadi. Leflunomid bilan davolanishni boshlashdan oldin to‘liq klinik qon tahlilini (leykotsitlar formulasini va trombotsitlar sonini aniqlashni o‘z ichiga oladi), shuningdek, davolanishning dastlabki 6 oyi davomida kamida oyiga 1-2 marta va keyin har 6-8 haftada o‘tkazish kerak. Gematologik ko‘rsatkichlarni tez-tez nazorat qilish (leykotsitlar formulasi va trombotsitlar sonini o‘z ichiga olgan umumiy qon tahlili) quyidagi hollarda amalga oshirilishi kerak: yaqinda yoki bir vaqtning o‘zida immunosupressiv yoki gematotoksik preparatlar qabul qilgan bemorlarda, shuningdek, leflunomid bilan davolash tugagandan keyin "tozalash" davrisiz ushbu preparatlarni qabul qilishda; tarixida qon bilan bog‘liq tegishli og‘ishlar bo‘lgan bemorlarda; leflunomid bilan davolanishni boshlashdan oldin, bo‘g‘imlarning yallig‘lanish kasalliklari bilan bog‘liq bo‘lmagan qon tahlillaridagi tegishli o‘zgarishlar bo‘lgan bemorlarda. Agar jiddiy gematologik reaksiyalar, shu jumladan pansitopeniya rivojlansa, Avara® preparatini va suyak iligi gemopoezini bostiradigan boshqa birga qo'llanilayotgan preparatni qabul qilishni to'xtatish va "tozalash" jarayonini boshlash kerak. Klinik ma'lumotlar mavjud emasligiga qaramay, immunosupressiya imkoniyati tufayli, quyidagi kasalliklarga chalingan bemorlarga leflunomidni qabul qilish tavsiya etilmaydi: og‘ir immunitet yetishmovchiligi (masalan, OITS); suyak iligi funksiyasining jiddiy buzilishi; og‘ir infeksiyalar. Boshqa davolash usullari bilan bir vaqtda qo‘llash Hozircha leflunomidni revmatologiyada qo‘llaniladigan bezgakka qarshi preparatlar (masalan, xloroxin va gidroksixloroxin), mushak ichiga kiritiladigan yoki peroral qo‘llaniladigan oltin preparatlari, D-penitsillamin, azatioprin va boshqa immunosupressiv vositalar (metotreksatdan tashqari) bilan birga qo‘llanishi bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q. Uzoq muddatli davolashda ayniqsa murakkab terapiyani tayinlash bilan bog'liq xavf noma'lum. Bunday davolash gepato- yoki gematotoksiklik kabi qo‘shimcha yoki hatto sinergetik toksiklikka olib kelishi mumkinligi sababli, ushbu preparatni boshqa asosiy preparatlar (masalan, metotreksat) bilan birlashtirish maqsadga muvofiq emas. Boshqa davolash turlariga o‘tish Leflunomid tanada uzoq muddat saqlanib qolganligi sababli, "tozalash" protsedurasini o‘tkazmasdan boshqa asosiy terapiya preparatini (masalan, metotreksat) qo‘llashga o‘tish, hatto davolashdan keyingi uzoq muddatdan keyin ham qo‘shimcha xavf tug‘dirishi mumkin (masalan, kinetik o‘zaro ta’sir, organotoksiklik). Xuddi shunday, yaqinda gepato- yoki gematotoksik preparatlar bilan davolash (masalan, metotreksat) noxush hodisalar sonining ko‘payishiga olib kelishi mumkin, shuning uchun leflunomid bilan davolanishni boshlashdan oldin ushbu preparatni qabul qilish bilan bog‘liq barcha ijobiy va salbiy jihatlarni sinchiklab ko‘rib chiqish kerak. Dermatologik reaktsiyalar Yiringli stomatit rivojlangan taqdirda preparat bekor qilinishi kerak. Leflunomidni olgan bemorlarda Stivens-Jonson sindromi yoki toksik epidermal nekrolizning juda kam hollari haqida xabar berilgan. Terining reaksiyalari va/yoki shilliq qavatlarning reaksiyalari paydo bo‘lgan taqdirda Avara® preparatini bekor qilish va zudlik bilan "tozalash" jarayonini boshlash kerak. Preparatni organizmdan to‘liq chiqarish zarur. Bunday holatlarda preparatni qayta tayinlash mumkin emas. Infeksion asoratlar Immunosupressiv xususiyatlarga ega bo‘lgan leflunomidga o‘xshash preparatlar bemorlarni turli xil infeksiyalarga (shu jumladan, opportunistik qo‘ziqorin infeksiyalari) nisbatan sezgir qiladi. Rivojlangan infeksion kasalliklar, odatda, og'ir kechadi va erta va intensiv davolashni talab qiladi. Og'ir infeksion jarayon rivojlangan taqdirda preparatni bekor qilish va "tozalash" jarayonini o‘tkazish zarur bo‘lishi mumkin. Sil kasalligini faollashish xavfi tufayli tuberkulin reaktivligi bo‘lgan bemorlarni kuzatish zarur. Nafas olish tizimining reaksiyalari Leflunomid bilan davolash paytida interstitsial o‘pka jarayonlarining kamdan-kam hollari qayd etilgan. Bunday xavf anamnezida interstitsial o‘pka kasalliklari bo‘lgan bemorlarda ortadi. Interstitsial o‘pka kasalliklari, odatda, davolanayotgan bemorlarda o‘tkir kechishi mumkin bo‘lgan o‘lim bilan yakunlanadigan kasalliklardir. Yo‘tal va nafas qisishi kabi simptomlar davolashni to‘xtatish uchun sabab bo‘lishi mumkin. Periferik nevropatiya Avara® preparatini olgan bemorlarda periferik nevropatiya holatlari qayd etilgan bo‘lib, bemorlarning aksariyatida preparatni qabul qilish to‘xtatilgandan keyin yo‘qolgan, ammo ba'zi bemorlarda simptomlar saqlanib qolgan. 60 yoshdan katta yosh, neyrotoksik preparatlarni bir vaqtda qabul qilish va qandli diabet periferik nevropatiya xavfini oshirishi mumkin. Avara® preparatini olgan bemorda periferik nevropatiya rivojlangan taqdirda, ushbu preparat bilan davolashni to‘xtatish va "Homiladorlik va laktatsiya" bo‘limida tavsiflangan preparatni chiqarish jarayonini o‘tkazish masalasi ko‘rib chiqilishi kerak. Arterial bosim Terapiyani boshlashdan oldin va davolanish vaqtida ABL ni nazorat qilish kerak, chunki leflunomid bilan davolanishda ABL oshishi mumkin. O‘zaro ta’sir CYP2C9 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydigan preparatlarni (fenitoin, varfarin, tolbutamid) buyurishda ehtiyotkorlik talab qilinadi, NPVS bundan mustasno. Erkaklar uchun tavsiyalar Erkaklar leflunomidni qabul qilgan taqdirda fetotoksiklik xavfi (preparatning otalik spermasiga toksik ta’siri bilan bog‘liq) mavjudligi to‘g‘risida ma’lumotlar yo‘q. Hayvonlarda bu yo‘nalishda eksperimental tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Mumkin bo‘lgan xavfni maksimal darajada kamaytirish uchun erkaklar bola rejalashtirayotgan paytda leflunomid qabulini to‘xtatishi va "Homiladorlik va laktatsiya" bo‘limida tavsiflangan "tozalash" jarayonidan o‘tishi kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri Tegishli ma’lumotlar mavjud emas. Biroq, nerv tizimi tomonidan noxush reaksiyalar, masalan, bosh aylanishi kuzatilganda, bemorlar transport vositalarini boshqarish va boshqa potensial xavfli faoliyat turlari bilan shug‘ullanishdan voz kechishlari kerak.

Yon ta'sirlar kuchayishi, yaqinda yoki bir vaqtda gepatotoksik (jumladan alkogol) yoki gematotoksik va immunosupressiv dorilar qo'llanganda, yoki ushbu dorilar leflunomid davolanishini "yuvish" protsedurasi holda boshlanganda ro'y berishi mumkin. Leflunomid (10-20 mg/kun) va metotreksat (10-25 mg/hafta) o'rtasida hech qanday farmakokinetik o'zaro ta'sir aniqlanmagan. Biroq, ba'zi (30 ta bemorning 5 tasi) revmatoid artritli bemorlarda leflunomid (10-20 mg/kun) va metotreksat (10-25 mg/hafta) birga qo'llanganda qonning jigar fermentlarining faolligi 2-3 barobar, boshqa 5 bemorda esa 3 barobardan ko'p oshgan. Barcha hollarda bu holatlar davom etayotganda ikkala dori vositasini qabul qilish davomida, ba'zilari esa leflunomid qabul qilishni to'xtatgandan keyin yo'qolgan. Leflunomid oladigan bemorlarga kolestiramin yoki faollashtirilgan ko'mir buyurish tavsiya etilmaydi, chunki bu qon plazmasidagi A771726 (leflunomidning faol metaboliti) kontsentratsiyasini tez va sezilarli darajada kamaytiradi. Bu A771726ning ichak-jigar qayta aylanishi yoki uning oshqozon-ichak dializini buzilishiga bog'liq deb hisoblanadi. Agar bemor allaqachon NSAID va/yoki kortikosteroidlarni qabul qilayotgan bo'lsa, ularni leflunomid davolanishini boshlagandan keyin ham davom ettirish mumkin. Leflunomid va uning metabolitlarini metabolizmga kiradigan fermentlar aniq ma'lum emas. In vivo tadqiqotlarida uning tsimetidin (sitoxrom P450ning nospetsifik inhibitori) bilan o'zaro ta'siri yo'qligi aniqlangan. Bir marta qabul qilingan leflunomid dozasi ko'p marta rifampitsin (sitoxrom P450ning nospetsifik induktori) olgan sub'ektlarga berilganda, A771726ning Cmax qiymati taxminan 40% ga oshgan, biroq AUC sezilarli o'zgarmagan. Bu ta'sirning mexanizmi noma'lum. In vitro tadqiqotlar A771726ning CYP2C9 izoferment faolligini bostirishini ko'rsatgan. Fenitoin, tolbutamid, varfarin va ko'plab NSAIDlar CYP2C9 izofermenti ishtirokida metabolizmlanadigan dori vositalari hisoblanadi. Klinik tadqiqotlarda leflunomid va CYP2C9 (metabolizmga kiradigan) bilan NSAIDlarni birga berishda hech qanday muammo kuzatilmagan. Arava® preparatini CYP2C9 (fenitoin, varfarin, tolbutamid) yordamida metabolizmlanadigan boshqa dorilar bilan birga qo'llashda alohida ehtiyotkorlik zarur. Leflunomid bilan varfarin bir vaqtda qo'llanganda protrombin vaqtining oshishi haqida xabar berilgan. Tadqiqotda, sog'lom ayol ko'ngillilarga uch fazali og'zaki kontratseptivlar bilan birga leflunomid berilgan, bu kontratseptivlar 30 mcg etinilestradiol saqlagan. Kontratseptiv ta'siri pasaymagan va A771726 farmakokinetikasi belgilangan diapazonga to'liq mos kelgan. Hozirgi vaqtda leflunomidni revmatologiyada ishlatiladigan antimalariyalik dorilar (xorokin va gidroxiklorokin), oltin preparatlari (intramuskulyar yoki og'zaki), D-penitsillamin, azatioprin va boshqa immunodepressantlar (metotreksatdan tashqari) bilan birga qo'llash bo'yicha ma'lumotlar yo'q. Uzoq muddatli davolanishda murakkab terapiya olib borish bilan bog'liq xavf noma'lum. Bunday terapiya gepato- yoki gematotoksiklikni (jigar yoki qon zaharlanishini) rivojlantirishi mumkin bo'lgan qo'shimcha yoki hatto sinergetik toksiklikka olib kelishi mumkin, shuning uchun ushbu dori boshqa asosiy dorilar bilan (masalan, metotreksat) birgalikda ishlatilmasligi kerak. Yaqinda birga yoki keyingi foydalanish miyelotoksik vositalar bilan bog'liq bo'lgan gematologik reaktsiyalarning xavfi darajasini oshirishi mumkin. Immunodepressantlar infektsiyalar va ayniqsa limfoproliferativ kasalliklar, shu jumladan yomon sifatli kasalliklar rivojlanish xavfini oshiradi. Vaksinatsiya Leflunomid davolash sharoitida vaksinatsiyaning samaradorligi va xavfsizligi haqida hech qanday klinik ma'lumot yo'q. Shunga qaramay, jonli vaksinalar bilan emlash tavsiya etilmaydi. Arava® preparatini bekor qilgandan keyin jonli vaksinalar bilan emlashni rejalashtirishda leflunomidning uzoq T1/2 (yarim chiqarilish muddati)ni hisobga olish kerak.

Bazisli revmatizmga qarshi preparat. Antiproliferativ, immunomodulyatsion (immunsupressiv) va yallig‘lanishga qarshi ta'sir ko‘rsatadi. Leflunomidning faol metaboliti A771726 dihidrooratdegidrogenaza fermentini ingibitsiya qiladi va antiproliferativ ta'sir ko‘rsatadi. A771726 in vitro mitogenlar tomonidan qo‘zg‘atilgan T-limfotsitlarning DNK sintezini va proliferatsiyasini bostiradi. A771726 ning antiproliferativ faolligi, ehtimol, pirimidin biosintezi darajasida yuzaga keladi, chunki hujayra madaniyatiga uridin qo‘shilishi A771726 metabolitining inhibitatsiya qiluvchi ta'sirini bartaraf etadi. Radioizotop ligandlardan foydalanib, A771726 ferment dihidroorat degidrogenaza bilan selektiv bog‘lanishi ko‘rsatildi, bu esa uning ushbu fermentni va G1 bosqichidagi limfotsitlar proliferatsiyasini ingibitsiya qilish xususiyatini tushuntiradi. Limfotsitlarning proliferatsiyasi revmatoid artrit rivojlanishining asosiy bosqichlaridan biridir. Shu bilan birga, A771726 interleykin-2 retseptorlarining (CB-25) va yadro antigenlari Ki-67 va PCNA ning ekspressiyasini bostiradi, ular hujayra sikli bilan bog‘liq. Leflunomidning terapevtik ta'siri bir nechta autoimmun kasalliklarning eksperimental modellarida, shu jumladan revmatoid artritda ko‘rsatildi. Leflunomid revmatoid artritning faol shakli va psoriatik artritda simptomlarni kamaytiradi va bo‘g‘imlar shikastlanishining rivojlanishini sekinlashtiradi. Terapevtik ta'sir odatda 4-6 haftada namoyon bo‘ladi va 4-6 oy davomida kuchayishi mumkin.

So‘rilishi va taqsimlanishi Og‘zaki qabul qilinganda preparatning 82% dan 95% gacha so‘riladi. Leflunomid ovqat bilan birga qabul qilinishi mumkin. Leflunomid tezda o‘zining faol metaboliti A771726 ga aylanadi (birlamchi metabolizm ichak devorida va jigar orqali "birinchi o‘tishda" metabolizm). Plazma, siydik yoki axlatda o‘zgarmagan leflunomidning faqat iz miqdorlari aniqlangan. Asosiy xususiyatlari uchun mas’ul bo‘lgan yagona aniqlangan metabolit – in vivo sharoitida A771726 hisoblanadi. Bir martalik doza qabul qilinganda A771726 ning Cmax 1-24 soat ichida aniqlanadi. A771726 ning juda uzoq T1/2 (taxminan 2 hafta) tufayli kuniga 100 mg yuklama dozasi 3 kun davomida qo‘llangan. Bu A771726 ning plazmadagi konsentratsiyasi teng muvozanat holatiga tez yetishga imkon berdi. Yuklama dozasi qo‘llanmasdan Css holatiga yetish uchun preparatni 2 oy davomida qabul qilish kerak bo‘lardi. Ko‘p martalik qo‘llash bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlarda A771726 ning farmakokinetik parametrlariga doza qaram edi va dozasi 5 dan 25 mg gacha o‘zgarar edi. Ushbu tadqiqotlarda klinik samaradorlik A771726 ning plazmadagi konsentratsiyasi va leflunomidning kunlik dozasi bilan yaqin bog‘liqlikda edi. Kuniga 20 mg dozada teng muvozanat holatida A771726 ning o‘rtacha plazma konsentratsiyasi 35 mkg/ml ni tashkil etdi.Plasmada A771726 albuminlar bilan tez bog‘lanadi. A771726 ning bog‘lanmagan fraksiyasi taxminan 0,62% ni tashkil etadi. A771726 ning bog‘lanishi o‘zgaruvchanroq va revmatoid artrit yoki surunkali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda biroz pasayadi.Metabolizm Leflunomid bitta asosiy (A771726) va bir nechta ikkilamchi metabolitlarga, shu jumladan 4-trifluormetilalaninga metabolizmga uchraydi. Leflunomidning A771726 ga biotransformatsiyasi va A771726 ning keyingi metabolizmi bir nechta fermentlar tomonidan boshqariladi va mikrosomal va boshqa hujayra fraksiyalarida sodir bo‘ladi. Tsimetidin (sitoxrom R450 ning noaniq ingibitori) va rifampitsin (sitoxrom R450 ning noaniq induktori) bilan o‘tkazilgan tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, sitoxrom R450 fermentlari leflunomid metabolizmida in vivo sharoitida faqat kichik darajada ishtirok etadi.Chiqishi A771726 organizmdan sekin chiqariladi va 31 ml/soat klirens bilan xarakterlanadi. Leflunomid axlat (ehtimol, biliar ekskretatsiya orqali) va siydik bilan chiqariladi. T1/2 taxminan 2 hafta. Maxsus klinik holatlardagi farmakokinetika A771726 ning farmakokinetikasi surunkali ambulator peritoneal dializdagi bemorlarda sog‘lom ko‘ngillilarnikiga o‘xshash. A771726 ning tezroq chiqarilishi gemodializda bo‘lgan bemorlarda kuzatiladi, bu preparatning dializatga chiqarilishi bilan bog‘liq emas, balki uning oqsil bilan bog‘lanishdan ajralishi bilan bog‘liq. A771726 ning klirensi taxminan 2 baravarga oshsa-da, yakuniy T1/2 sog‘lom odamlarnikiga o‘xshash, chunki Vd ham oshadi. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda preparatning farmakokinetikasi haqida ma’lumotlar mavjud emas. 18 yoshdan kichik shaxslardagi farmakokinetika o‘rganilmagan. Qarigan yoshdagi bemorlarda (65 yosh va undan katta) farmakokinetik ma’lumotlar o‘rtacha yosh guruhiga taxminan mos keladi.

Preparatni qo‘llash revmatoid artrit va psoriatik artritni davolashda tajribaga ega bo‘lgan shifokor nazorati ostida boshlanishi kerak. Revmatoid artritda davolashni boshlash uchun preparat birinchi 3 kun davomida kuniga bir marta 100 mg yuklama dozada (100 mg tabletkalar ko‘rinishida) buyuriladi. Ammo yuklama dozasidan voz kechish, nojo‘ya ta‘sirlar (ayniqsa, me’da-ichak trakti tomonidan va jigar fermentlari faolligiga ta‘siri) xavfini kamaytirishi mumkin. Tavsiya etilgan qo‘llab-quvvatlovchi doza kuniga bir marta 20 mg ni tashkil etadi. Agar davolashni darhol 20 mg dozada boshlashsa (yuklama dozasiz), revmatoid artritda preparatning samaradorligi kamaymaydi. 20 mg doza yaxshi o‘zlashtirilmasa, dozani kuniga 1 marta 10 mg gacha kamaytirish mumkin (10 mg yoki 20 mg tabletkalar ko‘rinishida). Psoriatik artritda davolash yuklama dozada — 100 mg kuniga bir marta 3 kun davomida boshlanadi. Qo‘llab-quvvatlovchi doza kuniga 1 marta 20 mg ni tashkil etadi. Ikkala holatda ham terapevtik ta‘sir odatda 4 hafta ichida yuzaga keladi va 4-6 oy davomida oshib borishi mumkin. Davolash odatda uzoq muddat davomida olib boriladi. 65 yoshdan katta bemorlarda dozani o‘zgartirish shart emas. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar uchun maxsus tavsiyalar berish uchun hozirgi tajriba yetarli emas, lekin leflunomidning faol metaboliti A771726 oqsillar bilan yuqori bog‘lanish xususiyatiga ega ekanini hisobga olish kerak. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda preparatni to‘xtatish yoki dozani tuzatish bo‘yicha tavsiyalar preparat qabul qilish fonida ALТ faolligi oshgan hollarda berilgan.

Homilador ayollarda leflunomidni qo‘llash bo‘yicha klinik tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Biroq, A771726 hayvonlarda (kalamushlar, quyonlar) teratogen ta'sir ko‘rsatgan va inson homilasiga zarar yetkazishi mumkin. Leflunomid homilador ayollarga yoki leflunomid bilan davolanayotgan va davolanishdan keyin ham ishonchli kontratseptsiya vositalaridan foydalanmayotgan reproduktiv yoshdagi ayollarga qo‘llash mumkin emas (kutish davri yoki "tozalash" jarayoni; quyida keltirilgan). Leflunomid bilan davolashni boshlashdan oldin homiladorlik mavjud emasligini tasdiqlash kerak. Bemorlar, agar hayz sikli kechiksa yoki boshqa biror sabab tufayli homiladorlikdan shubha qilinsa, darhol shifokor bilan bog‘lanishlari kerakligini bilishlari lozim; homiladorlik testi ijobiy chiqqan taqdirda, shifokor ushbu homiladorlik uchun mavjud xavfni bemor bilan muhokama qilishi kerak. Menstruatsiya kechikishi kuzatilgan ilk paytlarda, preparatning qondagi faol metabolit darajasini tezda kamaytirish uchun quyida keltirilgan "tozalash" usuli homilaga leflunomidning ta'sir xavfini kamaytirishi mumkin. Agar reumatoid artritli bemorlar I uch oylikda ehtiyotsizlik bilan leflunomid qabul qilgan bo‘lsa va preparat bekor qilinib, kolestiramin yordamida "tozalash" usuli qo‘llangan bo‘lsa (quyida keltirilgan), tirik tug‘ilgan chaqaloqlar orasida rivojlanish nuqsonlari 5,4% ni tashkil qilgan, bu esa reumatoid artrit bilan kasallangan, leflunomid qabul qilmagan ayollarda 4,2% va sog‘lom homilador ayollarda 4,2% bilan solishtirganda biroz yuqori. Leflunomid qabul qilayotgan va homilador bo‘lishni rejalashtirayotgan ayollarga A771726ning toksik konsentratsiyasiga (nazorat darajasi 0,02 mg/l dan past) homilaning duch kelmasligi uchun quyida keltirilgan usullardan biriga rioya qilish tavsiya etiladi, chunki mavjud ma'lumotlarga ko‘ra plazmadagi faol metabolitning 0,02 mg/l dan past darajasi minimal teratogen xavf mavjudligini ko‘rsatadi. Kutish davri A771726 plazma konsentratsiyasi uzoq muddat davomida 0,02 mg/l dan yuqori bo‘lishi mumkin. Leflunomid qabul qilish tugatilgandan keyin uning konsentratsiyasi 2 yil davomida 0,02 mg/l dan pastga tushishi kutiladi. Ikki yillik kutish davri yakunlangandan keyin birinchi marta A771726 plazma konsentratsiyasi o‘lchanadi. Keyinchalik, kamida 14 kun oralig‘ida A771726 konsentratsiyasini yana tekshirish kerak. "Tozalash" usuli Leflunomid bilan davolash to‘xtatilgach: kolestiramin 8 g dozada kuniga 3 marta 11 kun davomida buyuriladi; alternativ ravishda, kukunga aylantirilgan 50 g faol ko‘mir kuniga 4 marta 11 kun davomida qo‘llanadi. Qaysi "tozalash" usuli tanlanganidan qat’i nazar, 0,02 mg/l dan past plazma konsentratsiyasi birinchi marta qayd etilgan vaqtdan boshlab 1,5 oy kutib, ikki alohida test o‘tkazish tavsiya etiladi. Reproduktiv yoshdagi ayollarga leflunomid bilan davolash tugatilgandan keyin homiladorlikka urinishdan oldin 2 yil kutishlari kerakligi haqida xabar berish kerak. Agar ishonchli kontratseptsiya qo‘llanadigan 2 yillik kutish davri o‘rinli ko‘rinmasa, profilaktik maqsadda "tozalash" usuli qo‘llanilishi mumkin. Kolestiramin va faol ko‘mir estrojen va progestagenlarning so‘rilishiga ta'sir qilishi mumkin, shu sababli og‘iz orqali qabul qilinadigan kontratseptiv vositalar "tozalash" usuli davomida to‘liq ishonchli hisoblanmaydi. Alternativ kontratseptsiya usullaridan foydalanish tavsiya etiladi. Hayvonlarda o‘tkazilgan eksperimental tadqiqotlar leflunomid yoki uning metabolitlarining ko‘krak suti bilan ajralishini ko‘rsatdi. Shu sababli emizikli ayollarga leflunomid buyurilmasligi kerak. Agar onani davolash zarur bo‘lsa, emizishni davom ettirish yoki leflunomid bilan davolash masalasini ko‘rib chiqish lozim.

Jigar faoliyatining og‘ir darajada buzilishida qo‘llash mumkin emas.

O‘rtacha yoki og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan holatlarda qo‘llash mumkin emas (klinika kuzatuvlari yetarli emasligi sababli). Yengil darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda doza tuzatish talab etilmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Simptomlar: lеflunomid preparatini tavsiya etilgan sutkalik dozadan 5 barobar oshirib qabul qilgan bemorlarda surunkali dozadan oshirib yuborish, shuningdek, kattalar va bolalarda o‘tkir dozadan oshirib yuborish holatlari haqida xabar berilgan. Ko‘p hollarda nojo‘ya ta’sirlar rivojlanishi qayd etilmagan. Rivojlangan nojo‘ya ta’sirlar lеflunomidning xavfsizlik profiliga mos keladi. Eng ko‘p uchragan nojo‘ya ta’sirlar diareya, qorin og‘rig‘i, leykopeniya, anemiya, jigar faoliyati ko‘rsatkichlarining oshishi bo‘lgan. Davolash: dozadan oshirib yuborish yoki toksiklik holatida kolestiramin yoki faol ko‘mir qabul qilish tavsiya etiladi, bu organizmni tozalashni tezlashtiradi. Sog‘lom uch ko‘ngilli tomonidan 24 soat davomida uch marta 8 g miqdorida og‘iz orqali qabul qilingan kolestiramin qon plazmasidagi A771726 miqdorini 24 soat ichida taxminan 40% ga, 48 soat ichida esa 49-65% ga kamaytirgan. Faol ko‘mirning (suspenziya holida) og‘iz orqali yoki nazogastral zond orqali (har 6 soatda 50 g miqdorida) kiritilishi plazmadagi A771726 ning aktiv metabolit konsentratsiyasini 24 soat ichida 37% ga va 48 soat ichida 48% ga kamaytirgan. Klinik ko‘rsatmalar bo‘yicha “yuvish” protsedurasini takrorlash mumkin. Gemodializ va surunkali ambulator peritoneal dializ bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlar asosiy metabolit A771726 dializ yordamida chiqarilmasligini ko‘rsatadi.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

Faol revmatoid artrit bilan og'rigan kattalarni davolash uchun asosiy preparat sifatida, kasallik simptomlarini kamaytirish va bo'g'imlarning tuzilmaviy shikastlanishining rivojlanishini kechiktirish maqsadida; faol psoriatik artrit.

65 yoshdan oshgan bemorlar uchun dozani to'g'rilash talab qilinmaydi.

Yaroqlik muddati - 4 yil.