Арепливир® Цинк

-

Арепливир® Цинк

Favipiraviga yuqori sezuvchanlik; og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh tasnifi bo‘yicha C sinfi); og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi va terminal buyrak yetishmovchiligi (GFQ <30 ml/min); homiladorlik, homiladorlikni rejalashtirish, emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar. Ehtiyotkorlik bilan: anamnezda podagra va giperurikemiya mavjud bo‘lgan bemorlar (siydik kislotasi darajasi oshishi va simptomlar kuchayishi mumkin), keksa yoshdagi bemorlar, yengil va o‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar (Child-Pugh tasnifi bo‘yicha A va B sinflari), o‘rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar (GFQ <60 ml/min va ≥30 ml/min).

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Foydalanish faqat statsionar sharoitida mumkin. Nojo‘ya ta’sirlar rivojlangan taqdirda, farmakonadzor choralarini amalga oshirish uchun belgilangan tartibda xabar berilishi kerak. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri Transport vositalarini boshqarishda va mexanizmlar bilan ishlashda ehtiyotkorlik talab etiladi.

Favipiravir sitoxrom P450 izofermentlari tomonidan metabolizmga uchramaydi, asosan aldegidoksidaza va qisman ksantinoksidaza tomonidan metabolizmga uchraydi. Favipiravir aldegidoksidaza va CYP2C8 izofermentlarini ingibitsiya qiladi, ammo sitoxrom P450 izofermentlarini induktsiya qilmaydi. Pirazinamid bilan bir vaqtda qo‘llanganda siydik kislotasining buyrak kanallari orqali qayta so‘rilishi oshishi natijasida gipourikemiya kuzatiladi. Repaglinid bilan bir vaqtda qo‘llanganda CYP2C8 izofermentining ingibitsiyasi tufayli repaglinidning qondagi konsentratsiyasi oshishi va repaglinidning nojo‘ya ta’sirlari rivojlanishi mumkin. Teofillin bilan bir vaqtda qo‘llanganda favipiravirning ksantinoksidaza bilan o‘zaro ta’siri natijasida favipiravirning qondagi konsentratsiyasi oshishi va nojo‘ya ta’sirlar rivojlanishi mumkin. Famtsiklovir va sulindak bilan bir vaqtda qo‘llanganda favipiravir aldegidoksidazani ingibitsiya qilgani sababli ushbu preparatlarning samaradorligi pasayishi va ularning faol shakllarining qondagi konsentratsiyasi kamayishi mumkin. Rux tuzlari tetratsiklinlar va misning so‘rilishini kamaytiradi (preparatlarni rux tuzlarini qabul qilgandan kamida 2 soat keyin qo‘llash kerak). Tiazidli diuretiklar ruxning buyraklar orqali chiqarilishini oshiradi. Foliy kislotasi ruxning so‘rilishiga biroz to‘sqinlik qilishi mumkin. Temirning yuqori dozalari, penisillamin va boshqa kompleks hosil qiluvchi moddalar ruxning so‘rilishini sezilarli darajada kamaytiradi (bunday preparatlar rux tuzlarini qabul qilgandan kamida 2 soat keyin qo‘llanilishi kerak). Kompleksli preparatlar (masalan, minerallarni o‘z ichiga olgan polivitaminlar) — tarkibida rux bo‘lgan bir nechta preparatlarni bir vaqtda qo‘llash qondagi rux konsentratsiyasining oshishiga olib kelishi mumkin. Fosfatlarga boy parhez (masalan, sut mahsulotlari), donli non mahsulotlari yoki sabzavotlar — ruxning so‘rilishini cheklaydi, chunki ruxni so‘rilmaydigan komplekslarga bog‘laydi; bunday ovqatlarni rux tuzlarini qo‘llashdan kamida 2 soat keyin iste’mol qilish mumkin.

Kombinatsiyalangan antiviral vosita. Favipiravir yangi koronavirus infeksiyasini (COVID-19) keltirib chiqaruvchi SARS-CoV-2 virusini ingibitsiya qiladi. Vero E6 hujayralarida EC50 61.88 mkmol (9.72 mkg/ml) ni tashkil qiladi. Shuningdek, laboratoriya sharoitida gripp A va B viruslari shtammlariga qarshi antiviral faollik ko‘rsatadi (EC50 0.014-0.55 mkg/ml). Favipiravir hujayralarda riboziltrifosfat favipiravir (RTF favipiravir) ga metabolizatsiyalanadi va gripp virusining replikatsiyasida ishtirok etuvchi RNKga bog‘liq RNK-polimerazani selektiv ravishda ingibitsiya qiladi. RTF favipiravir (1000 mkmol/l) inson α DNKsiga ingibitsiya qiluvchi ta'sir ko‘rsatmagan, lekin β DNKsiga 9.1% dan 13.5% gacha va γ DNKsiga 11.7% dan 41.2% gacha ingibitsiya qiluvchi ta'sir ko‘rsatgan. Inson RNK-polimeraza II uchun RTF favipiravirning ingibitsiyalovchi konsentratsiyasi (IC50) 905 mkmol/l ni tashkil qiladi. Sink glyukonat – har bir sink ioni (Zn2+) uchun ikkita glyukon kislotasi molekulasidan iborat tuz. Sink inson organizmining deyarli har bir hujayrasida mavjud bo‘lgan muhim mikroelementdir. U uglevodlar, lipidlar, oqsillar va nuklein kislotalar kabi asosiy metabolitlarning sintezi yoki parchalanishida ishtirok etadi. Sink eritrotsitlar va boshqa qon elementlarining hosil bo‘lishida, RNK va DNK metabolizmi, oqsillar va lipidlar almashinuvida muhim rol o‘ynaydi. Sink ionlari T-hujayralari (T-helperlar) yetilishi uchun zarur bo‘lgan timulin (timus gormoni) faolligini saqlab turishda ishtirok etadi, bu esa T-hujayralari orqali immunitetning to‘g‘ri ishlashi va organizmning patogen mikrofloraga nisbatan adekvat immun javobini ta'minlaydi. Sinkga bog‘liq oqsillar orqali amalga oshiriladigan biologik jarayonlar sitokinlarning biologik faolligini tartibga solish va "sitokin bo‘roni"ni oldini olish uchun muhimdir. Sink inson organizmining antiviral himoyasida ishtirok etadigan oqsillarning tarkibiy qismidir, ba'zilari bir zanjirli virus RNKlarini tanib olish, qayta ishlash va parchalanishda ishtirok etadi. Sink o‘pka va ichak epiteliyasining himoya xususiyatlarini saqlashda muhim rol o‘ynaydi, bu epiteliy patogen mikroorganizmlar kirib kelishini oldini oluvchi biologik to‘siq hisoblanadi. Shuningdek, u antioksidant xususiyatlarga ega – hujayra membranalarini barqarorlashtiradi va yallig‘lanish jarayonida hosil bo‘ladigan erkin radikallardan himoya qiladi. Ichki hujayra sink ionlarining yuqori konsentratsiyasi RNK viruslari (shu jumladan, SARS-CoV-2 ni o‘z ichiga olgan nidoviruslar) replikatsiyasini samarali ravishda buzadi, bu RNK viruslari replikatsiyasida ishtirok etadigan asosiy ferment RdRp ni va hujayra ko-faktorlarini ingibitsiya qilish orqali amalga oshiriladi. Sinkga bog‘liq ZFP36 oqsili interferon-induktsiyalangan makrofaglardagi TNFα sintezini bostiradi, bu viruslar keltirib chiqaradigan yallig‘lanish reaksiyalarining pasayishiga olib keladi. Favipiravir + sink. Favipiravir va sink (sink glyukonat shaklida) kombinatsiyasidan foydalanish keng farmakodinamik ta'sir doirasini ta'minlaydi, bu koordinatsion kompleksning keng spektrli ta'siridan kelib chiqadi, bu esa to‘g‘ridan-to‘g‘ri antiviral va yallig‘lanishga qarshi ta'sir ko‘rsatadi, organizmning himoya xususiyatlarini qo‘llab-quvvatlaydi va ushbu kombinatsiyaning terapevtik samaradorligini oshiradi.

Ichga qabul qilingandan keyin favipiravir me’da-ichak traktidan yaxshi so‘riladi. Tmax 1,5 soatni tashkil etadi. Favipiravir vena ichiga bir martalik 400-1800 mg diapazondagi dozalarda yuborilganda Tmax 1,85 dan 2,05 soatgacha. Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 54% ni tashkil etadi. Inson organizmida taqsimlanishda favipiravir spermaga ham tushadi. Favipiravir asosan aldehidoksidaza orqali metabolizmga uchraydi va qisman ksantinoksidaza tomonidan gidroksilangan shaklga o‘tadi. Hujoyralarda favipiravir RTF shakliga metabolizmga uchraydi. Gidroksilatdan tashqari, qon plazmasi va inson siydigida glyukuronat kon’yugati ham aniqlangan. Asosan faol gidroksilat metaboliti shaklida buyraklar orqali chiqariladi, oz miqdori o‘zgarmagan holda chiqariladi. T1/2 taxminan 5 soatni tashkil etadi. Rux ingichka ichakdan so‘riladi. Rux so‘rilishi uning ichak bo‘shlig‘idagi kontsentratsiyasiga bog‘liq bo‘lib, ushbu mikroelement miqdori oshishi bilan chiziqli ravishda ortadi. Rux oziq-ovqat bilan qabul qilingandan so‘ng, avval uning zardobdagi miqdori ko‘tariladi, so‘ngra kamayadi. Qon plazmasidagi asosiy rux tashuvchisi albumin bo‘lib, qonga tushgan ruxning 60-70% u bilan bog‘lanadi. Qolgan 30-40% rux transferin va alfa-makroglobulin bilan tashiladi. Qonda albumin kontsentratsiyasini o‘zgartiruvchi har qanday holat rux darajasiga ikkilamchi ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Qondagi rux ionlarining asosiy qismi eritrotsitlar va leyrotsitlarda mavjud. Doklinik tadqiqotlar natijalari shuni ko‘rsatdiki, rux qonga tushgandan so‘ng 72 soat ichida jigar, o‘pka va buyrak kabi organlarga tarqaladi. Qon plazmasida rux metabolik jihatdan faol va to‘qimalar shikastlanishi va yallig‘lanish kabi omillarga javob beradi. Yallig‘lanish jarayonida qon plazmasidagi rux darajasi 50% gacha kamayadi. Rux oziq-ovqat hazm bo‘lish jarayonida erkin ionlar shaklida ajraladi. Erkin ionlar o‘n ikki barmoq va och ichakda enterotsitlarga yetkazilishidan oldin endogen sekretsiyalangan ligandlar bilan birikishi mumkin. Portal tizim so‘rilgan ruxni to‘g‘ridan-to‘g‘ri jigar qon oqimiga yetkazadi va so‘ngra u turli to‘qimalarga yetkazish uchun umumiy qon oqimiga chiqariladi. Zardobdagi rux miqdori organizmdagi umumiy ruxning atigi 0,1% ini tashkil qilsa-da, qondagi rux organlar va to‘qimalar tomonidan tez so‘riladi va hujayra metabolizmi jarayonlarida ishtirok etadi. Ruxning katta qismi organizmdan me’da-ichak trakti orqali chiqariladi. Katta miqdordagi rux o‘t orqali sekretsiyalanadi, va mikroelementning ko‘p qismi ichak bo‘shlig‘ida qayta so‘riladi. Ruxning kichik qismi siydik va ter orqali chiqariladi. Buyrak kasalliklari, qandli diabet va jigar sirrozida siydik bilan ruxning chiqarilishi oshadi.

Yangi koronavirus infektsiyasini (COVID-19) yengil va o‘rtacha darajadagi kechishini davolash.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Homiladorlikda, homiladorlikni rejalashtirishda, va emizish davrida qo'llash mumkin emas. Inson organizmida taqsimlanganda favipiravir sperma tarkibiga tushadi. Favipiravir bilan davolanish davrida va undan keyin samarali kontratseptsiya usullarini (spermisid bilan prezervativ) qo'llash zarur: ayollar uchun davolanishdan keyin bir oy davomida va erkaklar uchun davolanishdan keyin uch oy davomida. Erkak bemorlarga homilador ayollar bilan jinsiy aloqada bo'lmaslik haqida qo'shimcha ko'rsatma berish kerak. Agar homiladorlik yuzaga kelishi mumkinligi taxmin qilinsa, ushbu vositani qabul qilishni darhol to'xtatish va shifokor bilan maslahatlashish kerak. Laktatsiya davrida qo'llash zarur bo'lsa, davolanish vaqtidan boshlab va davolanish tugaganidan keyin 7 kun davomida emizishni to'xtatish kerak, chunki favipiravirning asosiy metaboliti ko'krak suti bilan ajralib chiqadi.

Kontrendikatsiya: Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha C sinfdagi jigar yetishmovchiligi. Ehtiyotkorlik bilan: Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha A va B sinfdagi yengil va o‘rtacha jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar.

Qarshi ko‘rsatmalar: og‘ir darajadagi va terminal bosqichdagi buyrak yetishmovchiligi (SKF <30 ml/min). Ehtiyotkorlik bilan: o‘rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar (SKF <60 ml/min va ≥30 ml/min).

Keksa yoshdagi bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak.