Аптивус

-

Аптивус

Fruktoza o‘zlashtira olmaslik, chunki preparat tarkibida maksimal tavsiya etilgan sutkalik doza bilan 50,4 mg gacha sorbitol mavjud; o‘rta yoki katta darajadagi jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh tasnifi bo‘yicha klass B yoki C); Aptivus va past dozada ritonavirni antiaritmik vositalar (amiodaron, bepridil/flekainid, propafenon, xinidin), antihistamin vositalar (astemizol, terfenadin), qoramug‘ (sporynya) hosilalari (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin), me’da-ichak tizimi motorikasiga ta’sir qiluvchi vositalar (sisaprid), neyroleptiklar (pimozid), sedativ/uyquga olib keluvchi vositalar (midazolam va triazolam), α1-adrenoretseptor antagonistlari (alfuzozin) va sildenafil bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki ular CYP3A izofermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydi. Ushbu preparatlarni Aptivus va ritonavirning past dozalari bilan bir vaqtda qo‘llash ularning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin, bu esa jiddiy va/yoki hayot uchun xavfli bo‘lgan nojo‘ya ta’sirlarni keltirib chiqarishi mumkin; rifampitsinni (rifampin) tipranavir va ritonavirning past dozasi bilan bir vaqtda qo‘llash; tipranavir va ritonavirning past dozalari bilan bir vaqtda o‘t pichog‘i (Hypericum perforatum) ekstrakti saqlovchi o‘simlik preparatlarini qo‘llash mumkin emas, chunki bu tipranavirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi va uning klinik samaradorligini pasaytirishi mumkin; 12 yoshgacha bo‘lgan bolalar; preparatning faol yoki har qanday yordamchi moddasiga yuqori sezuvchanlik. Ehtiyotkorlik bilan: 65 yoshdan oshgan bemorlar; B yoki C gepatit viruslari bilan kasallangan bemorlar; jigar faoliyati buzilgan bemorlar; anamnezida jigar fermentlari darajasining oshishi yoki gepatit bilan bog‘liq ma’lumotlar mavjud bemorlar.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar uchun qarshi ko‘rsatma.

Yangi rejimni tanlashdan oldin, agar avvalgi antiretrovirus terapiyasi samarasiz bo‘lgan bo‘lsa, bemorning davolash tarixini va turli preparatlarni qo‘llash bilan bog‘liq mutatsiyalar turlarini sinchiklab tahlil qilish kerak. Iloji boricha rezistentlik testlarini o‘tkazish zarur. Terapevtik ta’sirni ta’minlash uchun Aptivus ritonavirning past dozalari bilan birgalikda qo‘llanishi kerak. Aptivusning ritonavir bilan to‘g‘ri birga qo‘llanilishiga rioya qilmaslik tipranavirning plazmadagi konsentratsiyasining pasayishiga olib keladi, bu esa kutilgan antivirus ta’sirga yetarli bo‘lmasligi mumkin. Bemorlar bu haqida xabardor qilinishi kerak. Aptivus OITS yoki OIV-1 infeksiyasini davolay olmaydi. Aptivus yoki boshqa har qanday antiretrovirus terapiyasini qabul qilayotgan bemorlarda OIV-1 infeksiyasining opportunistik infeksiyalari va boshqa asoratlar davom etishi mumkin. Preparatning OIV-1 ni boshqa odamlarga yuqishi xavfini kamaytirish qobiliyati aniqlanmagan. Aptivus preparati klinik tadqiqotlariga 65 yosh va undan katta yoshdagi bemorlar yetarli miqdorda kiritilmagan, bu ushbu yosh guruhida davolashning yoshroq bemorlarga qaraganda boshqacha bo‘lishini aniqlash imkonini bermagan. Umuman olganda, Aptivusni keksa yoshdagi bemorlarda qo‘llash jigar, buyrak va yurak funksiyalarining ko‘proq buzilishlari, hamda hamrohlik qiluvchi kasalliklar va boshqa dori vositalarini qo‘llash bilan bog‘liq yuqori xavf tufayli ehtiyotkorlik bilan va muntazam nazorat ostida amalga oshirilishi kerak. Jigar funksiyasi buzilishi va gepatotoksiklik Aptivus va past doza ritonavir bilan davolanishdan oldin tegishli laborator tekshiruvlar o‘tkazilishi va bu tekshiruvlarni davolanish jarayonida muntazam ravishda amalga oshirish kerak. Aptivus va past doza ritonavirni dastlab ACT va ALT darajasi yuqori bo‘lgan yoki faol B yoki C gepatiti mavjud bo‘lgan bemorlarda qo‘llaganda tranzaminazalar darajasining yanada oshishi yoki jigar funksiyasining dekompensatsiyasi xavfi yuqori bo‘lishi sababli yanada tez-tez nazorat qilish talab qilinadi. Agar ACT yoki ALT darajalari simptomlarsiz yuqori bo‘lsa va ular me’yordan 10 baravar ko‘proq oshsa, Aptivus bilan davolashni to‘xtatish kerak. Agar gepatitning klinik belgilari rivojlansa, Aptivus bilan davolashni to‘xtatish kerak. Agar boshqa sabab aniqlansa (masalan, o‘tkir gepatit A, B yoki C, o‘t pufagi kasalligi, boshqa dori vositalarini qo‘llash) yoki potentsial foyda mumkin bo‘lgan xavfdan yuqori bo‘lsa, ACT/ALT darajalari dastlabki ko‘rsatkichlarga qaytgandan so‘ng Aptivusni qayta qo‘llash masalasi ko‘rib chiqilishi mumkin. Aptivus va past doza ritonavirni birga qo‘llash gepatit va jigar funksiyasining dekompensatsiyasi, shu jumladan o‘lim bilan bog‘liq klinik xabarlar mavjud. Bu, odatda, rivojlangan OIV-infeksiyasi bo‘lgan va bir vaqtning o‘zida ko‘plab boshqa dorilarni qabul qilgan bemorlarda sodir bo‘lgan. Aptivus va past doza ritonavirni qo‘llash bilan sababiy bog‘liqlikni aniqlashning iloji bo‘lmagan. Gepatit belgilari yoki simptomlari bo‘lgan bemorlarda Aptivus bilan davolashni to‘xtatish kerak. Jigar fermentlari oshishi yoki gepatit bilan bog‘liq anamnestik ma’lumotlari bo‘lgan bemorlarda Aptivusni qo‘llashda ehtiyot bo‘lish kerak. Tipranavir asosan jigar orqali metabolizmga uchraydi. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda ushbu preparatni qo‘llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak, chunki bu holatlarda tipranavir konsentratsiyasi oshishi mumkin. Aptivus jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha B yoki C sinfi) qo‘llanishi mumkin emas. Buyrak funksiyasi buzilishi Tipranavirning buyrak orqali chiqarilishi ahamiyatsiz bo‘lgani uchun, buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda preparatning plazmadagi konsentratsiyasi oshishi kutilmaydi. Gemofiliya A va B tipidagi gemofiliyasi bo‘lgan va proteaza ingibitorlarini qabul qilgan bemorlarda qon ketishlarining, shu jumladan, spontant teri osti gematomalari va gemartrozlarning ko‘payishi qayd etilgan. Ba'zi bemorlarda VIII faktor qo‘shimcha ravishda qo‘llanilgan. Bunday bemorlarning yarmidan ko‘pi proteaza ingibitorlari bilan davolashni davom ettirgan yoki (agar u to‘xtatilgan bo‘lsa) qayta boshlagan. Proteaza ingibitorlari va bu noxush hodisalar o‘rtasidagi sababiy bog‘liqlik aniqlanmagan. Ichki miya qon ketishi Aptivus va past doza ritonavirni qo‘llash ayrim bemorlarda o‘lim bilan yakunlangan yoki o‘limsiz ichki miya qon ketishiga olib kelgan. Ushbu bemorlarning ko‘pchiligida hamrohlik qiluvchi kasalliklar yoki boshqa dori vositalari birga qo‘llanilgan bo‘lib, ular ichki miya qon ketishiga sabab bo‘lishi yoki uni rivojlanishiga hissa qo‘shgan bo‘lishi mumkin. Umuman olganda, bemorlarda ichki miya qon ketishining rivojlanishidan oldingi gematologik yoki koagulyatsion ko‘rsatkichlar yoki buzilishlarning ma'lum turlari kuzatilmagan. OITS/OIV-infeksiyasining rivojlangan bosqichi bo‘lgan, shu jumladan Aptivusni klinik tadqiqotlarda olgan bemorlarda ichki miya qon ketishi xavfi oshgan. Aptivus qo‘llanilishi va ichki miya qon ketishining rivojlanishi o‘rtasida bog‘liqlik aniqlanmagan. Trombositlar agregatsiyasi va qon ivishi ta’siri Aptivus past doza ritonavir bilan birga qo‘llanganda jarohatlar, jarrohlik amaliyotlari yoki boshqa sabablarga ko‘ra qon ketish xavfi oshgan bemorlarda yoki qon ketish xavfini oshiruvchi dori vositalarini (masalan, antitrombotsit vositalari va antikoagulyantlar) yoki yuqori dozada vitaminlarni olgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanishi kerak. Qandli diabet/giperglikemiya Postmarket tadqiqotlar sharhiga ko‘ra, proteaza ingibitorlari bilan davolangan OIV-infeksiyalangan bemorlarda qandli diabet yoki avval mavjud bo‘lgan qandli diabetning kuchayishi va giperglikemiya rivojlangani haqida xabar berilgan. Ba'zi bemorlarda bu hodisalar bilan bog‘liq ravishda insulin yoki peroral gipoglikemik vositalarni (yoki ularning dozalarini tuzatish) qo‘llash talab qilingan. Ba'zi hollarda diabetik ketoatsidoz rivojlangan. Proteaza ingibitorlari bilan davolashni to‘xtatgan bemorlarda ba'zan giperglikemiya saqlanib qolgan. Proteaza ingibitorlari bilan davolash va ushbu hodisalar o‘rtasida sababiy bog‘liqlik aniqlanmagan. Lipidlar darajasining oshishi Aptivus past doza ritonavir va boshqa antiretrovirus vositalar bilan birgalikda qo‘llanganda triglitseridlar va umumiy xolesterin darajasining oshishi kuzatilgan. Triglitseridlar va xolesterin darajasi Aptivusni qo‘llashni boshlashdan oldin va terapiya davomida aniqlanishi kerak. Klinik ko‘rsatkichlarga asoslangan lipidlar darajasining oshishini tuzatish kerak. Yog‘ning qayta taqsimlanishi OIV-infeksiyalangan bemorlarda qo‘llaniladigan kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya yog‘ning qayta taqsimlanishiga (lipodistrofiya) olib kelgan. Ushbu buzilishlarning uzoq muddatli oqibatlari hozircha noma'lum. Ularning rivojlanish mexanizmi to‘liq o‘rganilmagan. Viseral lipomatoz bilan proteaza ingibitorlari, lipatrofiya bilan esa nukleozidli teskari transkriptaza ingibitorlari o‘rtasida bog‘liqlik mavjudligi taxmin qilinadi. Lipoatrofiya xavfi yuqori yoshdagi, uzoq muddatli antiretrovirus terapiya olayotgan va metabolik buzilishlari bo‘lgan bemorlarda yuqori ekanligi aniqlangan. Klinik tekshiruv paytida yog‘ning qayta taqsimlanish belgilari to‘g‘ridan-to‘g‘ri baholanishi kerak. Zardobdagi lipidlar va och qoringa glyukoza darajalari hisobga olinishi kerak. Lipid almashinuvining buzilishlarini tuzatish klinik ko‘rsatkichlarga asoslanishi kerak. Immun reaktivatsiya sindromi Kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya, shu jumladan Aptivus bilan davolangan bemorlarda immun reaktivatsiya sindromi rivojlangani haqida xabar berilgan. Kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiyaning dastlabki bosqichida saqlangan immun tizimi bo‘lgan bemorlarda sust davom etayotgan opportunistik infeksiyalarga yoki ushbu infeksiyalarning qoldiq hodisalariga (masalan, Mycobacterium avium bilan yuzaga kelgan infeksiya, Pneumocystis carinii tomonidan qo‘zg‘atilgan pnevmoniya, sil, sitomegalovirus yoki oddiy gerpes virusi va belbog‘li temiratki qaytalanishi) javoban yallig‘lanish reaktsiyasi rivojlanishi mumkin, bu esa tekshiruv va davolashni talab qilishi mumkin. Oldin antiretrovirus terapiyasi olmagan bemorlarni davolash OIVning tabiiy turi bilan infektsiyalangan, oldin antiretrovirus terapiya olmagan bemorlarda Aptivusni past doza ritonavir bilan qo‘llash tavsiya etilmaydi. Boshqa dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash bilan bog‘liq ogohlantirishlar Aptivus ritonavir bilan birga qo‘llanganda boshqa dori vositalarining plazmadagi miqdorini o‘zgartirishi mumkin va boshqa dori vositalari tipranavir va ritonavirning plazmadagi miqdorini o‘zgartirishi mumkin. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri Preparatning transport vositalarini boshqarish va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’sirini o‘rganishga oid maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Odam immunitet tanqisligi virusi (OITV-1) aspardil proteazani kodlaydi, bu ferment virus oqsillarining bo‘linishi va yetilishi uchun zarurdir. Tipranavir — bu OITV-1 proteaza fermentining peptid bo‘lmagan ingibitori. U virus zarralarining yetilishini oldini olish orqali virus replikatsiyasini inhibitsiya qiladi. In vitro antivirus faolligi Tipranavir T-hujayralarining o'tkir infeksiya modellari yordamida laboratoriya shtammlari va OITV-1 klinik izolyatlarining replikatsiyasini inhibitsiya qiladi; 50% samarali konsentratsiya 0,03 dan 0,07 mkmol (18-42 ng/ml) gacha o‘zgaradi. Tipranavirning in vitro antivirus faolligi OITV-1 M guruhining keng turdagi izolyatlariga (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF) nisbatan aniqlangan. OITV-1 ning O guruhi izolyatlari va OITV-2 ning in vitro tipranavirga sezgirligi kamayadi. Ularning 50% samarali konsentratsiyasi mos ravishda 0,164 dan 1 mkmol va 0,233 dan 0,522 mkmol gacha bo‘ladi. O‘tkazilgan tadqiqotlar tipranavirning inson zardobi bilan bog‘langan holatda antivirus faolligi o‘rtacha 3,75 marta pasayishini ko‘rsatdi. Tipranavirni boshqa antiretrovirus preparatlari bilan qo‘llashda, proteaza ingibitorlari (amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelvinavir, ritonavir va sakvinavir) bilan kombinatsiyasi qo‘shimcha yoki antagonistik ta'sir ko‘rsatdi. Tipranavirning nenukleozid va nukleozid teskari transkriptaza ingibitorlari (delavirdin, efavirenz, nevirapin, abakavir, didanozin, emtritsitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir, zidovudin) bilan kombinatsiyasi odatda qo‘shimcha ta’sir ko‘rsatdi. Aptivus (tipranavir) OITV fuzion ingibitori enfuvirtid bilan kombinatsiyalanganda sinergik ta’sir ko‘rsatgan. In vitro tipranavirning adefovir yoki gepatit virusi davolashida qo‘llaniladigan ribavirin bilan kombinatsiyasi antagonizmga olib kelmagan. OITSga chidamlilik Tipranavirga in vitro chidamlilik rivojlanishi sekin va murakkab kechadi. In vitro sharoitida 9 oydan keyin tipranavirga 87 marta chidamlilikka ega bo‘lgan OITV-1 izolyatida proteazada (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V) va poliprotein CA/P2 bo‘linish joyida 10 ta mutatsiya aniqlangan. Tipranavirga chidamlilik darajasi va viruslarning replikatsiya qobiliyati o‘rtasida teskari bog‘liqlik mavjudligi ko‘rsatilgan. Tipranavirga 3 martadan ortiq chidamlilikka ega rekombinant viruslar o‘sish sur'ati, xuddi sharoitlarda, tabiiy OITV-1 ga nisbatan 1% dan kam bo‘lgan. Seriya ko‘p bosqichli regressiv tahlillar yordamida, klinik tadqiqotlar davomida dastlabki va davolanish jarayonida paydo bo‘lgan genotiplarni o‘rganish orqali tipranavirga sezgirlikning pasayishi va/yoki 24 hafta davomida virus yuklamasiga ta’sirining pasayishi bilan bog‘liq bo‘lgan 16 ta aminokislota aniqlandi: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F/35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D va 84V. Klinik izolyatlar orasida, tipranavirga sezgirlik 10 martadan ortiq pasaygan hollarda, tipranavir qo‘llanishi bilan bog‘liq sakkiz yoki undan ko‘p mutatsiya aniqlangan. Klinik tadqiqotlarda davolash davomida ajratib olingan genotiplarni o‘rganish natijasida, Aptivus (tipranavir) bilan davolanish vaqtida eng ko‘p uchraydigan mutatsiyalar L33F/I, V82T/L, va H84V bo‘lgani aniqlangan. Sezgirlikning pasayishi odatda ushbu uchta mutatsiyaning kombinatsiyasini talab qilgan. 82-pozitsiyadagi mutatsiyalar ikki yo‘l bilan rivojlanadi: biri ilgari mavjud bo‘lgan 82A mutatsiyasidan 82T seleksiyasi orqali, ikkinchisi esa tabiiy 82V tipidan 82L seleksiyasi orqali yuzaga keladi. Antiretrovirus terapiyasini ilgari olmagan bemorlar o‘rtasida o‘tkazilgan tadqiqotda, Aptivus/ritonavir bilan davolashdan keyin virusologik "rikoshet" hodisasi bo‘lgan bemorlarda proteaza chidamliligining rivojlanishi o‘rganilgan. Tadqiq qilingan bemorlarda, dastlabki viruslarda ilgari mavjud bo‘lgan mutatsiyalar aniqlanmagan va proteaza ingibitoriga chidamlilik birorta holatda ham rivojlanmagan. Bolalar orasidagi tadqiqotlar Virusologik samarasizlik yoki davolashga ta’sir yetishmovchiligi rivojlangan bolalar orasida kodonlarda va aminokislotalarda kuzatilgan o‘zgarishlar kattalardagiga o‘xshash bo‘lgan. Kattalarda bo‘lgani kabi, tipranavirga sezgirlikning pasayishi bolalar orasida ham mutatsiyalar paydo bo‘lishi bilan bog‘liq bo‘lgan. Ko‘ndalang chidamlilik Tipranavir antiretrovirus terapiyasidan so‘ng proteaza ingibitorlari, jumladan amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelvinavir va sakvinavirga sezgirligi pasaygan OITV-1 klinik izolyatlariga nisbatan 4 martadan kam chidamlilik bilan sezilarli antivirus faolligini saqlab qoladi. Turli xil peptid proteaza ingibitorlarini qabul qilgan bemorlardan ajratib olingan izolyatlar orasida tipranavirga nisbatan 10 martadan ortiq chidamlilik kam uchraydi (o‘rganilgan izolyatlarning 2,5% dan kamida). Tabiiy OITV-1 shtammlaridan in vitro sharoitida rivojlangan tipranavirga chidamli viruslar amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelvinavir va ritonavirga sezgirligi pasaygan, lekin sakvinavirga sezgir bo‘lib qolgan. EKG tadqiqoti Aptivus (tipranavir) ritonavir bilan birgalikda terapevtik dozalarda qabul qilinganda QT intervalini uzaytirmaydi va EKG ga klinik ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmaydi.

Aptivus preparatini ritonavirdan past dozada qo‘llash (kuniga 2 marta) tipranavirning plazmadagi samarali konsentratsiyasiga erishish uchun zarurdir. Ritonavir jigar sitoxrom R450 CYP3A izofermentini, shuningdek, ichak hujayralaridan R-glikoproteinni (Pgp) chiqarib tashlaydigan nasosni va, ehtimol, ichakdagi sitoxrom R450 CYP3A izofermentini inhibe qiladi. Ritonavir AUC, Cmax, Cmin qiymatlarini oshiradi va tipranavirning klirensini pasaytiradi. Aptivusni ritonavirdan past doza (500 mg/200 mg) bilan qo‘llash barqaror farmakokinetik holatida, ritonavirsiz kuniga 2 marta 250 mg dozada qo‘llangan Aptivusga nisbatan plazmadagi o‘rtacha bazal konsentratsiyaning 29 baravar oshishi bilan kechgan. So‘rilishi Odamlarda tipranavirning so‘rilishi cheklangan, absolut so‘rilish bo‘yicha aniq ma'lumotlar hali mavjud emas. Tipranavir R-glikoprotein (P-gp) uchun substrat hisoblanadi. Plazmadagi Cmax 1-5 soat ichida preparat qabul qilingandan keyin erishiladi va dozaga bog‘liqdir. Takroriy qo‘llashdan keyin plazmadagi tipranavir konsentratsiyasi bir martalik dozadan olingan ma'lumotlarga asoslanganidan pastroq bo‘ladi, ehtimol jigar fermentlari va transport molekulalarining induktsiyasi tufayli. Ko‘pchilik bemorlarda barqaror farmakokinetik holat preparatni 7 kun davomida qo‘llaganidan keyin erishiladi. Ritonavirdan past dozada foydalanilganda Aptivusning barqaror farmakokinetik holatidagi farmakokinetikasi chiziqli funksiya sifatida ifodalanadi. Aptivus va ritonavir (500 mg/200 mg) birgalikda qo‘llangandan so‘ng 2-4 hafta davomida ovqat bilan cheklovsiz o‘rtacha plazmadagi tipranavirning Cmax 94,8±22,8 mkmol ayol bemorlarda va 77,6±16,6 mkmol erkak bemorlarda tashkil etgan va taxminan 3 soatdan keyin erishilgan. Barqaror farmakokinetik holat davridagi o‘rtacha bazal konsentratsiya (ertalabgi dozani qabul qilishdan oldin) ayol bemorlarda 41,6±24,3 mkmol, erkak bemorlarda esa 35,6±16,7 mkmolni tashkil qilgan. 12 soatlik doz intervalida tipranavir AUC o‘rtacha qiymati ayol bemorlarda 851±309 mkmol × soat (klirens = 1,15 l/soat) va erkak bemorlarda 710±207 mkmol × soat (klirens =1,27 l/soat) bo‘lgan. O‘rtacha T1/2 ayol bemorlarda 5,5 soat yoki erkaklarda 6 soatni tashkil qilgan. Ovqatning ichakdan so‘rilishga ta’siri Aptivus kapsula shaklida ritonavir bilan birga ovqat bilan (500-682 kkal, kaloriyalarning 23-25% yog‘dan kelgan) qabul qilinganida farmakokinetik ko‘rsatkichlarning klinik jihatdan sezilarli o‘zgarishi kuzatilmagan. Ritonavirni ovqat bilan qabul qilishining yaxshi muhosaba qilinishi va Aptivus bilan bir vaqtda qabul qilishning ahamiyatini inobatga olib, Aptivus ovqat bilan qabul qilinishi kerak. Aptivusni ritonavirdan past dozada suyuq antatsid bilan (alyuminiy va magniy 20 ml) birga qo‘llaganda Aptivusning AUC, Cmax va Cmin qiymatlari 25-29% kamayadi. Tipranavir so‘rilishini kamaytirishni oldini olish uchun tipranavir/ritonavir va antatsidlarni qabul qilish orasini ajratish kerak. Taqsimlanishi Tipranavir plazma oqsillari bilan katta darajada bog‘lanadi (>99.9%). Odamlarda tipranavirning orqa miya va urug‘ suyuqligida taqsimlanishi bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Metabolizm In vitro sharoitda inson jigari mikrosomalari bilan o‘tkazilgan metabolizm tadqiqotlari natijasida CYP izofermentlaridan CYP3A4 tipranavir metabolizmida asosiy rol o‘ynashi aniqlangan. Tipranavirning og‘iz orqali klirensi ritonavir qo‘shilgandan keyin pasaygan, bu oshqozon-ichak trakti va jigar orqali birinchi o‘tish effekti bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Past doza ritonavir ishtirokida tipranavir metabolizmi minimal bo‘ladi. 14C-tipranavir/ritonavir (sutkalik dozasi 500 mg/200 mg) qo‘llanganda, plazmada preparatni qabul qilgandan keyin 3, 8 yoki 12 soatda plazmada aylanib yuruvchi izotopli umumiy dozadan kamida 98.4% o‘zgarmagan tipranavir bo‘lgani aniqlangan. Plazmada faqat tipranavirning bir nechta metabolitlari kuzatilgan, barchasi iz miqdorida (izotopli dozadan ko‘pi bilan 0.2%) aniqlangan. Tipranavirning izotopli dozasi katta qismi (taxminan 79.9%) o‘zgarmagan holda ichak orqali chiqarilgan, asosiy metaboliti gidroksilli tipranavir bo‘lgan (taxminan 4.9%). Buyrak orqali tipranavirning iz miqdori (taxminan 0.5%) chiqarilgan, asosiy metaboliti tipranavirning glyukuronid kon’yugati bo‘lgan (taxminan 11%). Chiqarilishi 14C-tipranavir qo‘llanganda, Aptivus/ritonavir (sutkalik 500 mg/200 mg) qabul qilgan bemorlarda barqaror farmakokinetik holatda izotopli umumiy dozadan katta qismi (taxminan 82.3%) ichak orqali chiqarilgan, faqat 4.4% buyrak orqali chiqarilgan. Bundan tashqari, umumiy dozadan katta qismi (taxminan 56.3%) preparatlar qabul qilinganidan keyin 24-96 soat ichida chiqarilgan. Aptivus/ritonavir (kuniga 500 mg/200 mg) har kuni yengil taom bilan birga qabul qilinganda, sog‘lom ko‘ngillilar va OIV-infeksiyalangan kattalardagi bemorlarda barqaror farmakokinetik holatda tipranavir/ritonavirning samarali o‘rtacha T1/2 mos ravishda 4.8 va 6 soatni tashkil qilgan. Maxsus bemor guruhlarida qo‘llanishi Jinsi: ayollarda, odatda, tipranavir konsentratsiyasi erkaklarnikiga nisbatan yuqoriroq. Ushbu konsentratsiyadagi farqlar dozani o‘zgartirishni talab qilmaydi. Irq: Yevropoid irqidagi erkaklarda tipranavir konsentratsiyasining o‘zgaruvchanligi negroid irqidagi erkaklarga nisbatan yuqoriroq. Ammo har ikki irqdagi ma'lumotlarning katta qismi taqqoslanadigan darajada. Har qanday irqdagi ayollarda tipranavirning bazal konsentratsiyalari, odatda, erkaklarnikidan yuqoriroq. Buyrak disfunktsiyasi: buyrak disfunktsiyasi bo‘lgan bemorlarda tipranavir farmakokinetikasi o‘rganilmagan. Biroq, tipranavirning buyrak klirensi kichik bo‘lgani sababli, buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda preparatning umumiy chiqarilishida kamayish kutilmaydi. Jigar disfunktsiyasi: yengil jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi. O‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligining (Chayld-Pyu bo‘yicha B sinfi) tipranavir yoki ritonavir farmakokinetikasiga ko‘p martalik qo‘llangandan keyingi ta’siri o‘rganilmagan. Aptivus o‘rtacha va jiddiy jigar yetishmovchiligida qo‘llash mumkin emas.

Ichkaridan. Kattalar va 12 yoshdan katta bolalar uchun tavsiya etiladigan doza kuniga 2 marta 500 mg (bitta Aptivus kapsulasi (250 mg) ritonavir (100 mg) bilan birga) tashkil etadi. Umumiy tavsiyalar Aptivusni har kuni tavsiya etilgan dozada qabul qilish kerak. Agar qabul qilish o‘tkazib yuborilsa, qo‘sh hissa doza qabul qilinmasligi kerak, balki keyingi doza imkon qadar tezroq qabul qilinishi kerak. Terapevtik ta‘sirni ta‘minlash uchun Aptivus past doza ritonavir bilan qo‘llanilishi kerak. Qarshi ko‘rsatmalar, ehtiyot choralar, nojo‘ya ta‘sirlar va ritonavirning potensial o‘zaro ta‘sirlari haqidagi ma‘lumotlar uchun ritonavir bo‘yicha qo‘llanma bilan tanishishingizni so‘raymiz. Aptivus past doza ritonavir bilan birgalikda qabul qilinishi kerak, ritonavirni qabul qilishni oshqozon-ichak noqulayliklarini kamaytirish uchun ovqat vaqtida amalga oshirish kerak. Hamkorlikdagi davolash Aptivus va past doza ritonavir kamida ikkita qo‘shimcha antiretrovirus preparatlari bilan birgalikda qabul qilinishi kerak. Qo‘shimcha antiretrovirus preparatlarini qo‘llash bo‘yicha ularning qo‘llanmasiga rioya qilish kerak.

Homilador ayollarda preparatni qo‘llash bo‘yicha ma'lumotlar mavjud emas. Aptivus homiladorlik davrida faqat uning potentsial foydasi homilaga mumkin bo‘lgan xavfdan ustun bo‘lgandagina qo‘llanishi mumkin. Umumiy tavsiyaga ko‘ra, OIV infeksiyali onalar postnatal OIV yuqishi xavfini oldini olish uchun bolalarni emizmasliklari kerak. Agar ona Aptivus qabul qilayotgan bo‘lsa, emizishni to‘xtatish lozim.

Terapiyani Aptivus va past doza ritonavir bilan boshlashdan oldin tegishli laborator tekshiruvlar o‘tkazilishi kerak, va bu tekshiruvlar davolanish davomida muntazam ravishda olib borilishi lozim. Aptivus va past doza ritonavir dastlab AST va ALT darajalari yuqori bo‘lgan yoki faol V yoki S gepatiti mavjud bo‘lgan bemorlarga buyurilganda, kuzatuvlar yanada tez-tez amalga oshirilishi kerak, chunki bunday hollarda transaminaz darajalari yoki jigar funksiyasining dekompensatsiyasi xavfi oshishi mumkin. AST yoki ALT darajalari simptomlarsiz OGNni 10 martadan ortiq oshganda, Aptivus bilan davolashni to‘xtatish kerak. Agar gepatitning klinik belgilari rivojlansa, Aptivus bilan davolashni to‘xtatish lozim. Boshqa sabablar (masalan, o‘tkir A, B yoki S gepatiti, o‘t pufagi kasalliklari, boshqa dorilar qo‘llanishi) aniq bo‘lsa yoki kutilayotgan foyda xavfdan yuqori bo‘lsa, AST/ALT darajalari dastlabki qiymatlarga qaytgandan so‘ng Aptivus qo‘llashni qayta ko‘rib chiqish mumkin. Klinika hisobotlariga ko‘ra, Aptivus va past doza ritonavir birgalikda qo‘llanganda gepatit va jigar funksiyasining dekompensatsiyasi, jumladan, o‘lim holatlari qayd etilgan. Bu asosan chuqurlashgan OIV-infeksiyasi bosqichidagi va ko‘plab dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarda sodir bo‘lgan. Aptivus va past doza ritonavir o‘rtasida sababiy bog‘liqlik aniqlanmadi. Gepatit belgilari yoki simptomlari bo‘lgan bemorlarda Aptivus bilan davolashni to‘xtatish lozim. Fermentlar darajasining oshishi yoki gepatit mavjudligi haqida anamnez ma'lumotlariga ega bemorlarda Aptivus ehtiyotkorlik bilan qo‘llanilishi kerak. Tipranavir asosan jigarda metabolizmga uchraydi, shuning uchun jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak, chunki bu holatlarda tipranavir konsentratsiyasi oshishi mumkin. Aptivus o‘rtacha yoki jiddiy darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha B yoki C sinfi) bo‘lgan bemorlarga qarshi ko‘rsatilgan.

Tipranavirning buyrak klirensi ahamiyatsizligi sababli, buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda plazmada preparatning konsentratsiyasi ortishi kutilmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Dozadan oshirib yuborishga xos aniq simptomlar noma’lum. Taxminan, dozadan oshirib yuborish nojo‘ya ta’sirlar chastotasi va og‘irligini oshirishga olib kelishi mumkin. Davolash: antidot noma’lum. Dozadan oshirib yuborishni davolash umumiy qo‘llab-quvvatlovchi choralardan iborat bo‘lishi kerak, jumladan, oshqozonni yuvish va faol ko‘mir berish orqali me’da-ichak yo‘llaridan so‘rilmagan preparatni chiqarish.

Preparatni 2-8°C (muzlatkichda) haroratda bolalar ololmaydigan joyda saqlash kerak. Ochiq flakonni 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlang va 90 kun ichida foydalaning.

Aptivus, ritonavirning past dozalari bilan birgalikda, ilgari davolangan va bir nechta proteaza ingibitorlariga rezistent bo'lgan OIV-1 shtammlari bilan zararlangan bemorlarni kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiyada qo'llaniladi.

Aptevus preparatini klinik tadqiqotlariga 65 yosh va undan katta bemorlarning yetarli soni kiritilmagan, bu davolash ta'siri ushbu yosh guruhida yoshroq bemorlarnikidan farq qilishini aniqlash imkonini bermaydi. Umuman olganda, Aptevusni keksa yoshdagi bemorlarga ehtiyotkorlik bilan va muntazam nazorat ostida qo'llash lozim, chunki bu yosh guruhida jigar, buyrak va yurak faoliyatining buzilishi va boshqa kasalliklarning mavjudligi va boshqa dorilarni qo‘llamaslik ko'proq uchraydi.

Yaroqlik muddati - 4 yil.