Адцетрис®

-

Адцетрис®

Preparatning noxush reaktsiyalari tizim-organi sinflariga ko'ra tartibga solingan va MedDRA terminologiyasining afzal qilingan atamalari bilan mos keladi (jadval 4). Noxush reaktsiyalarning chastotasini aniqlash: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha), kam hollarda (≥1/1000 dan <1/100 gacha), kam (≥10 000 dan <1/1000 gacha), juda kam (<1/10 000), chastotasi noma'lum (mavjud ma'lumotlar asosida hisoblab bo'lmaydi). Jadval 4. Preparat qo'llanilgandan keyin ro'yxatga olingan noxush reaktsiyalar: Infektsion va parazitar kasalliklar: Juda tez-tez: Infektsiya, yuqori nafas yo'llari infektsiyasi Tez-tez: Sepsis/septik shok, gerpes zoster, pnevmoniya, oddiy gerpes Kam hollarda: Kandidozli stomatit, Pnevmostsistnaya pnevmoniya, Stafilokokk bakteremiyasi Chastotasi noma'lum: Progressiv ko'p o'chli leykoentsefalopatiya Qon hosil qilish tizimidan: Juda tez-tez: Neytropeniya Tez-tez: Anemiya, Trombotsitopeniya Chastotasi noma'lum: Febril neytropeniya Immun tizimidan: Chastotasi noma'lum: Anafilaktik reaktsiya Modda almashinuvi tizimidan: Tez-tez: Giperglikemiya Kam hollarda: O'simtalizis sindromi Asab tizimidan: Juda tez-tez: Periferik sensor neyropatiyasi, Periferik motor neyropatiyasi Tez-tez: Bosh aylanishi, Demyelinizatsion polinevropatiya Nafas olish tizimidan: Juda tez-tez: Yo'tal, Nafas qisilishi Chastotasi noma'lum: Pnevmonit, Interstitsial o'pka kasalligi, Kattalarda o'tkir nafas yetishmovchiligi sindromi (ARDS) Ovqat hazm qilish tizimidan: Juda tez-tez: Diareya, Ko'ngil aynishi, Qusish, Qabziyat, Qorin og'rig'i Kam hollarda: O'tkir pankreatit Chastotasi noma'lum: Ichak tutilishi, Enterokolit, Neytropenik kolit, Eroziv oshqozon yarasi, Perforatsiya, Qon ketish Jigar va safro yo'llaridan: Tez-tez: ALT/AST faolligining oshishi Chastotasi noma'lum: Gepatotoksiklik Teri va teri osti to'qimalaridan: Juda tez-tez: Alopetiya, Qichishish Tez-tez: Toshma Kam hollarda: Stevens-Johnson sindromi, Toksik epidermal nekroliz Suyak-mushak tizimidan: Juda tez-tez: Mialgiya, Artalgiya Tez-tez: Orqa og'rig'i Umumiy reaktsiyalar: Juda tez-tez: Charchash, Tishlash, Isitma, Infuziya reaktsiyalari Laboratoriya va instrumental ma'lumotlar: Juda tez-tez: Tana massasining kamayishi Aytib o'tilgan noxush reaktsiyalar orasida o'lim bilan yakunlangan holatlar ham bor. Bemorlarga barcha noxush reaktsiyalar haqida, jumladan, ushbu qo'llanmada keltirilmaganlar haqida ham shifokorlariga xabar berish tavsiya etiladi.

Preparat tarkibidagi istalgan komponentga yuqori sezuvchanlik; bleomitsin bilan birga brentuksimab vedotin qo'llanishi o'pka toksikligiga olib kelishi sababli; homiladorlik; emizish davri; 18 yoshgacha bo'lgan bolalar (samaradorlik va xavfsizlik isbotlanmagan).

Prograssiv ko'p o'choqli lekoentsefalopatiya Brentuksimab vedotin bilan davolanayotgan bemorlarda Jon Kanningem virusi (JC virusi) reaktivatsiyasi yuz berishi mumkin, bu esa prograssiv ko'p o'choqli lekoentsefalopatiya (PMl) va o'limga olib keladi. PMl rivojlanishi hollari ushbu davolashni olgan va ilgari bir necha kimyoterapiya rejalaridan o'tgan bemorlarda qayd etilgan. PMl sindromi — bu markaziy asab tizimining kam uchraydigan demiyelinizatsion kasalligi bo'lib, latent JC virusining reaktivatsiyasi natijasida kelib chiqadi va ko'pincha o'lim bilan yakunlanadi. Bemorlar PMl'ning dastlabki belgilari yoki alomatlarini, shuningdek, nevrologik, kognitiv yoki xulq-atvoriy belgilarni kuzatish uchun diqqat bilan kuzatilishi kerak. PMl'dan shubhalanilganda brentuksimab vedotin qabul qilish to'xtatilishi lozim. PMl ni aniqlash uchun tavsiya etilgan sxema nevrolog bilan maslahatlashishni, gadoliny asosidagi kontrast bilan miya MPT'sini va JC virusi DNKsini aniqlash uchun orqa miya suyuqligi tahlilini yoki JC virusining mavjudlik belgilarida miya biopsiyasini o'z ichiga oladi. PZR tahlili natijasining salbiy chiqishi PMl'ni istisno qilmaydi. Agar boshqa tashxis qo'yilmasa, qo'shimcha kuzatuv va baholash o'rinli bo'ladi. PMl tashxisi tasdiqlanganda brentuksimab vedotin bilan davolash to'liq to'xtatilishi lozim. Shifokor bemor tomonidan sezilmasligi mumkin bo'lgan PMl rivojlanishining belgilariga (masalan, kognitiv, nevrologik yoki psixiatriy alomatlar) alohida e'tibor berishi kerak. Pankreatit Brentuksimab vedotin bilan davolanayotgan bemorlarda o'lim holatlari bilan birga o'tkir pankreatit hollari qayd etilgan. Bemorlar qorin sohasida yangi yoki kuchaygan og'riqlarni, o'tkir pankreatitning belgilari sifatida, aniqlash uchun diqqat bilan kuzatilishi kerak. Bemorni tekshirishga tibbiy ko'rik, qon zardobidagi amilaza va lipaza darajalarini tahlil qilish, shuningdek, UTT yoki boshqa mos diagnostika usullari yordamida qorin bo'shlig'i organlarini vizualizatsiya qilish kiradi. O'tkir pankreatitdan shubhalanilganda brentuksimab vedotin qabul qilish to'xtatilishi lozim. O'tkir pankreatit tashxisi tasdiqlanganda brentuksimab vedotin bilan davolash to'xtatilishi kerak. O'pka toksikligi Brentuksimab vedotin bilan davolanayotgan bemorlarda o'pka toksikligi, jumladan pnevmonit, o'pkaning interstitsial kasalligi va ba'zi hollarda o'lim bilan yakunlangan o'spirinlarning o'tkir respirator distres sindromi (ARDSV) hollari qayd etilgan. Garchi brentuksimab vedotin bilan o'pka toksikligi orasida bog'liqlik aniqlanmagan bo'lsa-da, brentuksimab vedotin qo'llanilishi tufayli bu noxush reaksiyaning rivojlanish xavfini istisno qilib bo'lmaydi. O'pka alomatlari (masalan, yo'tal, dispnoe) kuzatilganda yoki kuchayganda, tegishli diagnostik baholash va bemorlarni davolash kerak. Brentuksimab vedotin bilan terapiyani davom ettirish masalasi bemorni tekshirgan paytdan boshlab simptomatik yaxshilanish holatiga qadar hal qilinishi lozim. Og'ir va imkoniyatli infeksiyalar Brentuksimab vedotin bilan davolanayotgan bemorlarda og'ir va imkoniyatli infeksiyalar, masalan, pnevmoniya, stafilokokk bakteriemiyasi, herpes zoster, kandidal stomatit, sepsis/septik shok (shu jumladan o'lim hollari bilan) qayd etilgan. Davolash paytida bemorlar og'ir va imkoniyatli infeksiyalarni aniqlash uchun diqqat bilan kuzatilishi kerak. Infuzion reaksiyalar Brentuksimab vedotin bilan davolanayotgan bemorlarda infuzion reaksiyalar, shu jumladan anafilaktik reaksiyalar qayd etilgan. Bemorlar infuziya paytida va undan keyin diqqat bilan kuzatilishi kerak. Agar anafilaktik reaksiyalar yuzaga kelsa, brentuksimab vedotin yuborish darhol to'xtatilishi va ushbu preparat bilan davolash to'xtatilishi lozim. Reaksiyani bartaraf etish uchun mos terapevtik choralar ko'rilishi kerak. Infuzion reaksiyalar paydo bo'lganda, preparat yuborish darhol to'xtatilishi va reaksiyalarni bartaraf etish uchun zarur terapevtik choralar ko'rilishi lozim. Simptomlar bartaraf etilgandan so'ng, infuziyani sekinroq tezlikda davom ettirish mumkin. Bemorlar, ilgari infuzion reaksiyalar kuzatilgan bo'lsa, preparat yuborishdan oldin profilaktik choralar ko'rish tavsiya etiladi. Premedikatsiya paratsetamol, antihistamin vositasi yoki kortikosteroidni o'z ichiga olishi mumkin. Infuzion reaksiyalar ko'pincha brentuksimab vedotinga qarshi antitanalar mavjud bo'lgan bemorlarda uchraydi va og'ir kechadi (qarang: "Nojo'ya ta'sirlar" bo'limi). O'sma lizis sindromi Brentuksimab vedotin bilan davolanayotgan bemorlarda o'sma lizis sindromi qayd etilgan. Tez ko'payuvchi va katta massa o'smaga ega bemorlar o'sma lizis sindromi rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan guruhga kiradi. Bunday bemorlar qat'iy nazorat ostida bo'lishi kerak va ularning davolash optimal tibbiy amaliyotlarga muvofiq amalga oshirilishi lozim. O'sma lizis sindromini davolash tana suyuqligini faol ravishda to'ldirish, buyrak funksiyasini nazorat qilish, elektrolitlar balansini tuzatish, antigiperurikemik terapiya va simptomatik terapiyani o'z ichiga oladi. Periferik neyropatiya Brentuksimab vedotin bilan davolash periferik neyropatiya, sezuvchan va harakat neyropatiyasini keltirib chiqarishi mumkin. Brentuksimab vedotin kiritilishi bilan rivojlanadigan periferik neyropatiya, odatda, ushbu preparatning kumulyativ ta'siridan kelib chiqadi va ko'p hollarda qaytar bo'ladi. Klinik tadqiqotlar davomida bemorlarning aksariyatida periferik neyropatiya simptomlarining yengillashuvi kuzatilgan. II bosqichning asosiy tadqiqotlarida (SG035-0003 va SG035-0004) ishtirok etgan bemorlar orasida periferik neyropatiya bilan og'riganlar ulushi 24% ni tashkil etgan. Periferik neyropatiyani davolash 56% bemorda amalga oshirilgan. So'nggi baholash vaqtida bemorlarning aksariyatida (83%) periferik neyropatiya simptomlari yengillashgani qayd etilgan. Periferik neyropatiya qayd etilgan bemorlarning 17% da davolash to'xtatilgan, 13% da preparat dozalari kamaytirilgan, 21% bemorda esa keyingi dozani kiritish kechiktirilgan. Brentuksimab vedotin bilan davolangan, Xodjkin limfomasi yoki tizimli ALCL'ning qaytalanuvchi/refrakter turi bo'lgan bemorlarda periferik neyropatiya oldindan mavjud bo'lishi 48% ni tashkil etgan. Neyropatiya rivojlanishiga qarshi 69% bemorlar davolangan. So'nggi baholash vaqtida bemorlarning aksariyati (80%) periferik neyropatiya simptomlarining yengillashuvini kuzatgan. Periferik neyropatiya qayd etilgan bemorlarning 21% da davolash to'xtatilgan, 34% da preparat dozalari kamaytirilgan, 22% da esa keyingi infuziya kechiktirilgan. III bosqich tadqiqotlarida so'nggi baholash vaqtida brentuksimab vedotin bilan davolangan bemorlarning 85% da periferik neyropatiya simptomlarining yaxshilanishi yoki yo'qolishi kuzatilgan. Periferik neyropatiya rivojlangan bemorlarning 23% da brentuksimab vedotin bilan davolash to'xtatilgan, 29% da preparat dozalari kamaytirilgan, 22% da esa keyingi infuziya kechiktirilgan. Bemorlar neyropatiya simptomlarini, masalan, gipesteziya, giperesteziya, paresteziya, noqulaylik, kuydiruvchi hislar, neyropatik og'riq yoki kuchsizlikni aniqlash uchun nazorat ostida bo'lishlari lozim. Periferik neyropatiya simptomlari rivojlangan yoki kuchaygan taqdirda, preparatning dozasini kechiktirish yoki to'xtatishga qadar tuzatish talab qilinishi mumkin. Gematalogik toksiklik Brentuksimab vedotin bilan davolash davomida III yoki IV darajadagi anemiya, trombotsitopeniya va uzaygan (≥ 1 hafta) III yoki IV darajadagi neytropeniya rivojlanishi mumkin. Brentuksimab vedotin bilan davolanayotgan bemorlarda febril neytropeniya qayd etilgan. Klinik qon tahlillari preparatni har safar yuborishdan oldin o'tkazilishi kerak. Bemorlar isitma belgilari aniqlash uchun kuzatilishi lozim. III yoki IV darajadagi neytropeniya rivojlanganda, preparatning dozasi to'xtatilgunga qadar o'zgartirilishi kerak. Stivens-Jonson sindromi va toksik epidermal nekroliz Brentuksimab vedotin bilan davolangan bemorlarda, shu jumladan o'lim bilan yakunlangan, Stivens-Jonson sindromi va toksik epidermal nekroliz holatlari qayd etilgan. Stivens-Jonson sindromi yoki toksik epidermal nekroliz rivojlanganda, brentuksimab vedotin bilan davolash to'xtatilishi va tegishli terapevtik choralar ko'rilishi kerak. Me’da-ichak trakti bilan bog'liq asoratlar Brentuksimab vedotin bilan davolangan bemorlarda me’da-ichak trakti bilan bog'liq asoratlar, jumladan ichak tutilishi, enterokolit, neytropenik kolit, kolit, eroziya, yara, perforatsiya va qon ketish hollari, ba'zi hollarda o'lim bilan yakunlangan, qayd etilgan. Agar me’da-ichak trakti bilan bog'liq yangi simptomlar paydo bo'lsa yoki ilgari mavjud bo'lgan alomatlar kuchaysa, darhol diagnostik tekshiruv o'tkazish va tegishli terapiyani boshlash kerak. Gepatotoksiklik Brentuksimab vedotin bilan davolangan bemorlarda ALТ va ASТ faolligining izolyatsiyalangan oshishi ko'rinishida gepatotoksiklik kuzatilgan. Shuningdek, jiddiy holatlar, shu jumladan o'lim bilan yakunlangan jigar toksikligi holatlari qayd etilgan. Jigar kasalliklari tarixi, hamroh kasalliklar yoki boshqa dorilarni birgalikda qabul qilish gepatotoksiklik xavfini oshirishi mumkin. Bemorlarni davolashni boshlashdan oldin jigar funksiyasini baholash va brentuksimab vedotin bilan davolash davomida muntazam nazorat qilish lozim. Bemorda gepatotoksiklik belgilari kuzatilsa, davolashni kechiktirish, preparat dozasini o'zgartirish yoki davolashni to'xtatish zarur. Giperglikemiya Klinik tadqiqotlarda tana massasi indeksi yuqori bo'lgan bemorlarda, diabet kasalligi tarixiga ega bo'lgan yoki bo'lmagan holatlar bo'yicha giperglikemiya qayd etilgan. Tarixga qaramasdan, giperglikemiya kuzatilgan barcha bemorlarning qon zardobidagi glyukoza darajasini nazorat qilish lozim. Bunday bemorlarga tegishli gipoglikemik vosita tayinlanishi kerak. Buyrak va jigar yetishmovchiligi Buyrak yoki jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda preparatni qo'llash tajribasi cheklangan. Mavjud ma'lumotlarga ko'ra, MMAE klirensi og'ir buyrak yetishmovchiligi, jigar yetishmovchiligi va zardobdagi albumin miqdori past bo'lgan holatlarda buzilishi mumkin. Yordamchi modda sifatida natriy tarkibi Preparatning bir dozasi 2,1 mmol (yoki 47 mg) dan ko'p bo'lmagan natriy saqlaydi. Natriy miqdorini cheklovchi parhezga rioya qilayotgan bemorlar buni inobatga olishlari kerak. Boshqa Faqat bir marta ishlatish uchun mo'ljallangan. Ishlatishdan oldin preparatni qo'llash bo'yicha tibbiy ko'rsatmalar bilan diqqat bilan tanishish lozim. Ishlatilmagan preparat qoldiqlari va tibbiy chiqindilar milliy talablarga muvofiq utilizatsiya qilinishi kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri Preparat yuqorida qayd etilgan noxush reaksiyalar tufayli transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ozgina ta'sir ko'rsatishi mumkin.

O'zaro ta'sir CYP3A4 (CYP3A4 inhibtorlari/induktorlari) ishtirokida metabolizmga uchragan dori vositalari bilan. Brentuksimab vedotinni ketokonazol bilan, CYP3A4 va P-glikoproteinining kuchli inhibitori bilan birgalikda qo'llash natijasida antimikrotubulin modda MMAEning kontsentratsiyasi taxminan 73% ga oshgan, shu bilan birga brentuksimab vedotinining plazmadagi darajasi o'zgarmagan. Shunday qilib, brentuksimab vedotinni CYP3A4 va P-glikoproteinning kuchli inhibitorlari bilan birgalikda qo'llash neytropeniya rivojlanish chastotasini oshirishi mumkin. Neytropeniya rivojlanganda, 2-jadvalda ko'rsatilgandek dozani tuzatish talab etiladi. Brentuksimab vedotinni rifampitsin bilan, CYP3A4ning kuchli induktori bilan birgalikda qo'llashda, brentuksimab vedotinning plazmadagi kontsentratsiyasi o'zgarmagan. Garchi farmakokinetik ma'lumotlar cheklangan bo'lsa-da, rifampitsin bilan birgalikda qo'llash, aniqlanishi mumkin bo'lgan MMAE metabolitlarining plazmadagi kontsentratsiyalarini kamaytirishi mumkin. Midazolam, CYP3A4 substrati bo'lgan brentuksimab vedotin bilan birgalikda qo'llanilganda midazolamning metabolizmini o'zgartirmagan. Shunday qilib, brentuksimab vedotinning CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchragan dori vositalarining kontsentratsiyasini o'zgartirishi kutilmaydi.

Brentuksimab vedotin — bu CD30 antigenini ifodalovchi o‘sma hujayralariga yetkaziladigan va ularning tanlab apoptozga uchrashiga olib keladigan monoklonal antitana va o‘sma qarshi moddaning kon'yugati hisoblanadi. Doklinik tadqiqotlar brentuksimab vedotinning biologik faolligi ko‘p bosqichli jarayon natijasi ekanini ko‘rsatdi. Antitana va o‘sma qarshi agentning CD30 antigeni bilan bog‘lanishi endotsitoz jarayonini boshlaydi, natijada "kon'yugat-CD30" kompleksi hujayra ichiga kiradi va lizosomalarga ko‘chiriladi. Hujayra ichida MMAE (faol komponent) proteolitik parchalanish natijasida ajraladi. MMAE ning tubulin bilan bog‘lanishi hujayra ichidagi mikrotubula tarmog‘ining buzilishiga, hujayra siklining bostirilishiga va natijada CD30 ni ifodalovchi o‘sma hujayrasining o‘limiga olib keladi. Xodjkinning klassik limfomasi va sistemali anaplastik katta hujayrali limfomasi (SAKHL) bilan kasallangan bemorlarda CD30 antigeni o‘sma hujayralar yuzasida ifodalanadi. Bu ifoda kasallik bosqichidan, oldingi davolashdan yoki transplantatsiyadan qat’i nazar kuzatiladi. CD30ga yo‘naltirilgan ta’sir mexanizmi tufayli brentuksimab vedotin kimyoterapiya rezistentligini yengishga yordam beradi, chunki ko‘p komponentli kimyoterapiyaga refrektiv bo‘lgan bemorlarda CD30 antigeni doimiy ravishda ifodalanadi. Antitanalarning boshqa xususiyatlari bilan bog‘liq bo‘lgan qo‘shimcha mexanizmlar ham mavjud bo‘lishi mumkin. Brentuksimab vedotinning CD30ga yo‘naltirilgan ta’sir mexanizmi, Xodjkinning klassik limfomasi va sistemali AKKL bo‘lgan bemorlarda CD30 ning doimiy ifodalanishi, shuningdek, ushbu ikki CD30-pozitiv o‘smalarni davolashda klinik samaradorligi ushbu preparatning Xodjkin limfomasi va sistemali AKKL bilan og‘rigan, rеtsidiv yoki refraktеr bo‘lgan bemorlarda qo‘llanishining biologik asosidir, transplantatsiyadan oldin yoki keyin bo‘lishidan qat’i nazar.

Yutilishi Bentuksimab vedotin uchun Cmax odatda infuziya protsedurasi oxirida yoki protsedura tugashiga eng yaqin namuna olish vaqtida kuzatiladi. Bentuksimab vedotin zardob konsentratsiyasi ko‘p eksponensial ravishda kamayadi va uning yakuniy T1/2 taxminan 4-6 sutkani tashkil etadi. Konsentratsiyalar yuborilgan dozalarga taxminan mutanosib. Bentuksimab vedotinning minimal kumulyatsiyasi yoki umuman yo‘qligi, har 3 haftada takroriy dozalar kiritilganda, yakuniy T1/2 davomiyligi baholanishi bilan mos keladi. 1-faza tadqiqotida bentuksimab vedotinni 1,8 mg/kg dozada bir martalik yuborilganda, Cmax va AUC qiymatlari mos ravishda 31,98 mkg/ml va 79,41 mkg/ml×sutkaga teng bo‘lgan. Bentuksimab vedotinning asosiy metaboliti MMAE hisoblanadi. MMAE uchun Cmax, AUC va Tmax o‘rtacha qiymatlari (1,8 mg/kg bir martalik dozada, 1-faza tadqiqotida) mos ravishda 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml×sutka va 2,09 sutkani tashkil qilgan. MMAE darajalari bentuksimab vedotin ko‘p martalik dozalar bilan yuborilganda kamayadi va birinchi dozadan keyingi darajalarning taxminan 50-80% ni tashkil etadi. MMAE asosan ekvivalent faoliyatga ega bo‘lgan metabolitga metabolizmga uchraydi, ammo ushbu metabolitning ekspozitsiyasi MMAE ekspozitsiyasidan ancha past. Shu sababli, ushbu metabolitning faoliyati tizimli ta’sir ko‘rsatishga sezilarli ta’sir qilmaydi. MMAE darajasining birinchi siklda oshishi neyrofillar sonining mutlaq kamayishi bilan bog‘liq bo‘lgan. Taqsimlanishi In vitro tadqiqotlarida MMAE ning inson plazma oqsillari bilan bog‘lanish darajasi 68% dan 82% gacha o‘zgarib turgan. MMAE ning boshqa moddalarni siqib chiqarishi yoki yuqori darajada plazma oqsillari bilan bog‘lanadigan dori vositalari tomonidan siqib chiqarilishi ehtimoldan yiroq. In vitro sharoitda MMAE P-glikoprotein substrati sifatida faoliyat ko‘rsatgan va klinik konsentratsiyalarda uni ingibirlamagan. Insonda preparatning muvozanatli konsentratsiyasidagi o‘rtacha Vd 6-10 l ni tashkil etadi. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko‘ra, MMAE ning xarakterli ko‘rinma Vd (metabolit VM yoki periferik kompartamentdagi VMP Vd) mos ravishda 7,37 l va 36,4 l ga teng. Metabolizmi Bentuksimab vedotin oqsil sifatida katabolizmga uchrashi va aminokislota komponentining qayta ishlanishi yoki chiqarilishi ehtimoli mavjud. Hayvonlar yoki inson ishtirokidagi in vivo tadqiqot ma’lumotlari bentuksimab vedotindan ajralib chiqqan MMAE ning faqat kichik fraksiyasi metabolizmga uchrashini ko‘rsatadi. Inson plazmasida MMAE metabolitlari darajalari o‘lchanmagan. Hech bo‘lmaganda, bitta MMAE metaboliti in vitro sharoitida faollik ko‘rsatgan. MMAE CYP3A4 va ehtimol CYP2D6 substrati hisoblanadi. In vitro tadqiqotlar natijalari MMAE metabolizmi asosan CYP3A4/5 orqali oksidlanish yo‘li bilan amalga oshishini ko‘rsatmoqda. In vitro sharoitida inson jigar mikrosomalari yordamida o‘tkazilgan tadqiqotlarda MMAE faqat klinik qo‘llash uchun ruxsat etilgan konsentratsiyalardan ancha yuqori konsentratsiyalarda CYP3A4/5 ni ingibirlayotganligi aniqlandi. MMAE boshqa izofermentlarga ta’sir ko‘rsatmaydi. MMAE inson gepatotsitlarining birlamchi madaniyatlarida CYP450 ning asosiy fermentlarining birortasini aktivlashtirmagan. Chiqarilish. Brentuksimab vedotin katabolizm yo‘li bilan chiqariladi, bunda uning xarakterli klirensi va T1/2 mos ravishda 1,457 l/sut va 4-6 sutkaga teng. MMAE chiqarilishi uning monoklonal antitelo bilan bog‘liq kon’yugatidan ajralish tezligi bilan cheklangan bo‘lib, MMAE ning xarakterli klirensi va T1/2 mos ravishda 19,99 l/sut va 3-4 sutkaga teng edi. Chiqarilish tadqiqoti 1,8 mg/kg dozasida brentuksimab vedotin qabul qilgan bemorlar ishtirokida o‘tkazildi. Brentuksimab vedotin infuziyasi davomida kon’yugat tarkibida yuborilgan umumiy MMAE ning taxminan 24% siydik va najas orqali bir hafta davomida aniqlangan. Ushbu miqdorning taxminan 72% najasda, kamroq miqdorida (28%) MMAE esa buyrak orqali chiqarilgan. Maxsus klinik holatlardagi farmakokinetika. Aholi farmakokinetik tahlili dastlabki zardob albumin konsentratsiyasi MMAE klirensiga sezilarli ta’sir ko‘rsatishini aniqladi. Tahlil natijalariga ko‘ra, zardob albuminlari konsentratsiyasi past bo‘lgan bemorlarda (<3,0 g/dl) MMAE klirensi albumin konsentratsiyasi normal bo‘lgan bemorlarnikiga nisbatan ikki barobar past bo‘lgan. Jigar yetishmovchiligi. Preparatning va MMAE ning farmakokinetikasi 1,2 mg/kg dozasida preparat qabul qilgan jigar yetishmovchiligiga ega bemorlarda (yengil (Chayld-Pyu A klass; n=1), o‘rta (Chayld-Pyu B klass; n=5) va og‘ir (Chayld-Pyu C klass; n=1) darajadagi) o‘rganildi. Normal jigar funksiyasiga ega bemorlarga nisbatan, jigar yetishmovchiligiga ega bemorlarda MMAE chiqarilishi taxminan 2,3 barobar oshgan. Buyrak yetishmovchiligi. Preparatning va MMAE ning farmakokinetikasi preparatni 1,2 mg/kg dozasida qabul qilgan buyrak yetishmovchiligiga ega bemorlarda (yengil (n=4), o‘rta (n=3) va og‘ir (n=3) darajadagi) o‘rganildi. Normal buyrak funksiyasiga ega bemorlarga nisbatan, og‘ir buyrak yetishmovchiligiga ega bemorlarda MMAE chiqarilishi taxminan 1,9 barobar oshgan. Qariyalar. Brentuksimab vedotin bo‘yicha klinik tadqiqotlar 65 yoshdan katta bemorlar sonini yetarlicha o‘z ichiga olmagan. Shu sababli, hozirgi vaqtda qariyalar va yosh bemorlarning davolashga javoblari farq qiladimi-yo‘qmi, aniqlab bo‘lmaydi. Bolalar populyatsiyasi. Brentuksimab vedotin bo‘yicha klinik tadqiqotlar 18 yoshdan kichik bo‘lgan bemorlarni yetarlicha o‘z ichiga olmagan. Shu sababli, hozirgi vaqtda ushbu toifadagi bemorlarning farmakokinetikasi kattalarnikidan farqlanadimi-yo‘qmi, aniqlab bo‘lmaydi.

Dori vositasini ichga yuborish infuziyalar shaklida amalga oshiriladi. Dori vositasi saraton kasalliklariga qarshi dori vositalarini qo‘llash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor nazorati ostida qo‘llanilishi kerak. Har bir dozani kiritishdan oldin klinik qon tahlilini o‘tkazish zarur. Bemorlar infuziya paytida va undan keyin qat‘iy nazorat ostida bo‘lishi lozim. Tavsiya etilgan doza har 3 haftada 30 daqiqa davomida ichki infuziya shaklida 1.8 mg/kg ni tashkil etadi. Agar bemorning tanasi massasi 100 kg dan oshsa, dozani hisoblashda 100 kg massadan foydalaniladi. Takroriy davolanish uchun Hodgkin limfomasi yoki tizimli ALL bilan qaytalanuvchi yoki refrakter bemorlar uchun tavsiya etilgan boshlang‘ich doza, brentuksimab vedotin bilan oldingi terapiyaga javob bergan bo‘lsa, har 3 haftada 30 daqiqa davomida ichki infuziya shaklida 1.8 mg/kg ni tashkil etadi. Davolash shuningdek oxirgi ko‘tarilgan dozadan boshlanishi mumkin. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar uchun tavsiya etilgan boshlang‘ich doza har 3 haftada 30 daqiqa davomida ichki infuziya shaklida 1.2 mg/kg ni tashkil etadi. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar qat‘iy nazorat ostida bo‘lishi kerak. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar uchun tavsiya etilgan boshlang‘ich doza har 3 haftada 30 daqiqa davomida ichki infuziya shaklida 1.2 mg/kg ni tashkil etadi. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar qat‘iy nazorat ostida bo‘lishi kerak. 65 yoshdan katta bemorlarda dori vositasining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan; ma‘lumotlar yo‘q. 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda dori vositasining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan; ma‘lumotlar yo‘q. Terapiyaning davomiyligi Hodgkin limfomasi yoki tizimli ALL bilan qaytalanuvchi/refrakter bemorlar uchun, agar kasallik holati barqaror yoki ijobiy dinamika ko‘rsatsa, kamida 8, lekin 16 davolash tsiklidan ko‘p emas (taxminan 1 yil) o‘tishi kerak. Hodgkin limfomasi bo‘lgan bemorlar, autolog stvol hujayralari transplantatsiyasidan keyin kasallikning qaytalanish yoki rivojlanish xavfi yuqori bo‘lganda, brentuksimab vedotinni klinik baholash asosida stvol hujayralari transplantatsiyasidan tiklanishdan keyin boshlashlari kerak. Bunday bemorlar 16 davolash kursini o‘tishi kerak. Dozani hisoblash Umumiy hajmni (ml) hisoblash formulasi: Umumiy doza (ml) uchun kerakli dori vositasi (ml) = Dori vositasi dozasi (mg/kg) × bemorning tanasi massasi (kg) / flakondagi tiklangan eritma kontsentratsiyasi (5 mg/ml) Kerakli flakonlar sonini hisoblash: Kerakli flakonlar soni = Umumiy doza (ml) / Bitta flakonning umumiy hajmi (10 ml/flakon) 1-jadval. 60 kg dan 120 kg gacha bo‘lgan bemorlar uchun hisob-kitoblar misollari. Tavsiya etilgan dori vositasi dozasi 1.8 mg/kg dan foydalanilgan: Bemorning tanasi massasi (kg) Umumiy doza = bemorning tanasi massasi × tavsiya etilgan doza [1.8 mg/kg] Umumiy suyultirish hajmi = umumiy doza / flakondagi tiklangan eritma kontsentratsiyasi [5 mg/ml] Kerakli flakonlar soni = umumiy suyultirish hajmi / bitta flakonning umumiy hajmi [10 ml/flakon] 60 kg 108 mg 21.6 ml 2.16 flakon 80 kg 144 mg 28.8 ml 2.88 flakon 100 kg 180 mg 36 ml 3.6 flakon 120 kg dan oshganda 180 mg 36 ml 3.6 flakon Neutropeniya Agar davolanish jarayonida neutropeniya aniqlansa, uni nazorat qilish uchun dozalar orasidagi intervallarni oshirish kerak. Dori vositasi dozalash tartibi bo‘yicha tavsiyalar 2-jadvalda keltirilgan. 2-jadval. Neytropeniya uchun tavsiya etilgan dozalash tartibi: Neytropeniya darajasi (STSAEa qisqartirilgan tavsifi bo‘yicha belgilari va simptomlar) Dozalash tartibidagi o‘zgarishlar: • 1-daraja (normaning quyi chegarasidan past -1500/mm^3 yoki normaning quyi chegarasidan past -1.5×10^9/L) yoki • 2-daraja (1500-1000/mm^3 yoki 1.5-1.0×10^9/L): Davolashni avvalgi sxemada va avvalgi dozada davom ettirish. • 3-daraja (1000-500/mm^3 yoki 1.0-0.5×10^9/L) yoki • 4-daraja (500/mm^3 dan past yoki 0.5×10^9/L dan past): Davolashni neytropeniya darajasi 2 yoki boshlang‘ich darajaga qaytguncha to‘xtatish, keyin davolashni avvalgi sxemada va avvalgi dozada davom ettirish. b. 3 yoki 4 darajali neytropeniya rivojlanganda, G-KSF yoki GM-KSF kabi rekombinant gemopoetik faktorlarini qo‘shimcha buyurish mumkin. Periferik neyropatiya Periferik sensorli yoki motor neyropatiya paydo bo‘lganda yoki kuchayganda, quyidagi dozalash tartibi bo‘yicha tavsiyalar beriladi (3-jadval). 3-jadval. Yangi aniqlangan yoki rivojlanayotgan sensorli yoki motor neyropatiya uchun tavsiya etilgan dozalash tartibi: Neyropatiyaning rivojlanayotgan darajasi (STSAEa qisqartirilgan tavsifi bo‘yicha belgilari va simptomlar) Dozalash tartibidagi o‘zgarishlar: • 1-daraja (paresteziya va/yoki reflekslarning yo‘qolishi, funktsionalitetni yo‘qotmasdan): Davolashni avvalgi sxemada va avvalgi dozada davom ettirish. • 2-daraja (funktsionalitetni buzilishi, lekin kundalik faoliyatga aniq ta‘sir ko‘rsatmasdan): Davolashni avvalgi sxemada va avvalgi dozada davom ettirish. • 3-daraja (kundalik faoliyatni qiyinlashtiradi): Davolashni neyropatiya darajasi 1 yoki boshlang‘ich darajaga qaytguncha to‘xtatish, so‘ngra 1.2 mg/kg dozada har 3 haftada qayta boshlash. • 4-daraja (sensorli neyropatiya, faoliyatsizlikka olib keladi, yoki hayot uchun xavfli yoki falajga olib keladigan motor neyropatiya): Davolashni to‘xtatish. Bu klassifikatsiyalar NCI (Milliy Onkologiya Instituti) tomonidan ishlab chiqilgan "STSAE v.3.0 Umumiy noxush reaktsiyalar terminologiyasi" asosida amalga oshiriladi. Infuzion eritma tayyorlash bo‘yicha ko‘rsatmalar: Asseptik sharoitlarni saqlash: Dori vositasidan foydalanish vaqtida asseptik sharoitlarni saqlash zarur. Tiklangan eritmani tayyorlash: • Har bir bir martalik foydalanish uchun mo‘ljallangan flakon tarkibini 10.5 ml steril suv bilan eritib, jami 11 ml hajm (erigan qattiq moddalar bilan birga) hosil qilish kerak. Brenduksimab vedotin yakuniy kontsentratsiyasi 5 mg/ml bo‘lishi kerak. • Suv oqimini flakon devoriga yo‘naltiring. Suv oqimini to‘g‘ridan-to‘g‘ri liofilizatsiyalangan massa yoki kukunga yo‘naltirmang. • Flakonni eritmani osonlashtirish uchun ehtiyotkorlik bilan aylantiring. Eritmani silkitemang. • Flakonda tiklangan eritma tiniq yoki biroz opallesent, rangsiz bo‘lishi kerak. Yakuniy pH ko‘rsatkichi 6.6 ga teng bo‘lishi lozim. • Tiklangan eritmani chet el moddalari va/o‘zgarishlar bo‘lmasligiga tekshiring. Agar chet el moddalari va/o‘zgarishlar aniqlansa, eritmani yo‘q qilish kerak. Infuziya eritmasini tayyorlash: • Kerakli miqdordagi tiklangan eritmani flakondan(лардан) olib, minimal 100 ml hajmli infuzion paketga qo‘shing, bu paket 9 mg/ml (0.9%) natriy xlorid eritmasi bilan to‘ldirilgan bo‘lishi kerak, bu yakuniy dori vositasi kontsentratsiyasini 0.4-1.8 mg/ml darajasiga keltiradi. • Tiklangan eritmani 5% glukoza eritmasi yoki Ringerga laktat eritmasi bilan suyultirish mumkin. • Infuzion paketni ehtiyotkorlik bilan aylantirib, eritmani aralashtiring. Eritmani silkitemang. • Tavsiya etilmaydi: tayyorlangan infuzion eritma yoki v/v infuzion tizimga boshqa dori vositalarini qo‘shish. • Infuzion tizimni 9 mg/ml (0.9%) natriy xlorid eritmasi, 5% glukoza eritmasi yoki Ringerga laktat eritmasi bilan yuvish kerak. Infuziya o‘tkazish: • Eritmani tayyorlagandan so‘ng darhol infuziya o‘tkaziladi. • Dori vositasini v/v infuziya ko‘rinishida 30 daqiqa davomida yuborish kerak. • Dori vositasini v/v struyniy yoki bolus ko‘rinishida yuborish mumkin emas. Eritma alohida v/v kateter orqali yuboriladi va uni boshqa dori vositalari bilan aralashtirib bo‘lmaydi. • Agar kasallikning progressiyasi yoki noxush toksiklik paydo bo‘lsa, davolashni to‘xtatish kerak. Eritma saqlash muddati: • Eritmani tayyorlagandan keyin bemorga infuziya qilishgacha umumiy saqlash muddati 24 soatdan oshmasligi kerak, bu vaqt mobaynida harorat 2° dan 8°С gacha saqlanadi, chunki preparat konservantlarni o‘z ichiga olmaydi.

Reproduktiv yoshdagi ayollar brentuksimab vedotin bilan davolanish vaqtida homiladorlikdan saqlanish kerakligi haqida ogohlantirilishi lozim va davolanish davomida hamda tugagandan keyin 6 oy davomida ikki samarali kontratseptsiya usulidan foydalanishlari kerak. Brentuksimab vedotin bilan davolanish davrida homiladorlik yuzaga kelgan taqdirda, bemorga homilaga potentsial xavf haqida xabar berish zarur. Homilador ayollarda brentuksimab vedotinni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar mavjud emas. Homiladorlik davrida qo‘llash mumkin emas. Preparat va uning metabolitlarining ko‘krak sutiga o‘tishi haqida ma’lumot yo‘q, ammo chaqaloq uchun xavf ehtimolini istisno qilib bo‘lmaydi. Emizish davrida qo‘llash mumkin emas. Erkaklarda fertilitet: Preparatning inson spermatogeneziga ta’siri noma’lum. Preklinik tadqiqotlar testikulyar toksiklikni ko‘rsatgan, bu erkaklarda fertilitetga ta’sir ko‘rsatishi mumkin. MAAE preparatida aneujen ta’siri mavjudligi aniqlangan. Brentuksimab vedotin bilan davolanishni rejalashtirayotgan erkaklarga terapiyadan oldin sperma namunalarini saqlash tavsiya etiladi. Davolanish davomida va oxirgi dozadan keyin 6 oy mobaynida erkaklar to‘siqli kontratseptsiya usulidan foydalanishlari kerak va homiladorlikni rejalashtirmasliklari tavsiya etiladi.

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar uchun tavsiya etilgan boshlang‘ich doza har 3 haftada 30 minut davomida tomir ichiga 1.2 mg/kg infuziya tarzida qo‘llanadi. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar qat’iy nazorat ostida bo‘lishlari kerak.

Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar uchun tavsiya etilgan boshlang‘ich doza 1,2 mg/kg bo‘lib, 30 daqiqa davomida har 3 haftada bir marta infuziya ko‘rinishida yuboriladi. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar qat’iy nazorat ostida bo‘lishlari kerak.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Simptomlar: noxush reaktsiyalar, shu jumladan neyropeniya. Davolash: brentuksimab vedotin bilan doza oshishining oqibatlarini neytrallashtiruvchi antidot mavjud emas. Doza oshishi holatida bemor neyropeniya va boshqa noxush reaktsiyalarni aniqlash uchun diqqat bilan kuzatilishi kerak. Shu bilan birga, simptomatik terapiya o‘tkazilishi lozim.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, yorug‘likdan himoyalash uchun iste’molchi qadoqda, 2-8°C haroratda saqlash kerak. Muzlatish mumkin emas.

Qaytalanuvchi/refrakter CD30+ Hodgkin limfomasi bo‘lgan bemorlarni, autologik ildiz hujayralarni transplantatsiya qilishdan keyin yoki kamida ikki marta oldingi terapiya liniyasidan keyin davolash, autologik ildiz hujayralarni transplantatsiya yoki kombinatsiyalangan kimyoterapiya davolash varianti sifatida ko‘rib chiqilmagan hollarda; autologik ildiz hujayralarni transplantatsiya qilishdan keyin kasallikning qaytalanishi yoki rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan CD30+ Hodgkin limfomasi bo‘lgan bemorlarni davolash; qaytalanuvchi/refrakter tizimli anaplastik katta hujayrali limfomali bemorlarni davolash. *Qaytalanish yoki kasallikning rivojlanish xavfi yuqori omillar: - birinchi liniya terapiyasiga chidamli Hodgkin limfomasi; - birinchi liniya terapiyadan keyin 12 oy ichida Hodgkin limfomasining qaytalanishi yoki rivojlanishi; - autologik gemopoetik ildiz hujayralarni transplantatsiyadan oldin hayotiy muhim organlarga tarqalgan nodal massalarni o‘z ichiga olgan ekstranodal zararlanish mavjudligi.

Keksa yoshdagi bemorlar (65 yosh va undan katta) uchun dori xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan; ma'lumotlar yo'q.

Yaroqlik muddati - 4 yil. Tiklangan/infuzion eritma 2° dan 8°С gacha haroratda ko'pi bilan 24 soat saqlanadi. Tashish sharoiti: 2° dan 8°С gacha haroratda, yorug'likdan himoyalangan joyda. Muzlatib qo'yish mumkin emas!