Арпаксел

-

Арпаксел

Nirmatrelvirga yuqori sezuvchanlik; og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh tasnifi bo‘yicha klass C); og‘ir buyrak yetishmovchiligi (rSKF <30 ml/min); homiladorlik yoki homiladorlikni rejalashtirish; emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan yosh; klirensi asosan CYP3A izofermentlariga bog‘liq bo‘lgan va konsentratsiyasi oshganda jiddiy va/yoki hayot uchun xavfli reaksiyalar keltirib chiqaradigan dorilarni qo‘llash; nirmatrelvir konsentratsiyasini plazmada sezilarli darajada kamaytiruvchi kuchli CYP3A induktorlarini qo‘llash (bu virusologik javobning yo‘qolishiga va rezistentlik rivojlanishiga olib kelishi mumkin); ushbu kombinatsiyani quyida ko‘rsatilgan CYP3A induktorlaridan birortasi bilan davolash to‘xtatilgandan keyin darhol boshlash tavsiya etilmaydi, chunki yaqinda bekor qilingan preparatning T1/2 uzoq davom etadi. Quyidagi dorilar ushbu kombinatsiya bilan birga qabul qilinishi qat’iyan taqiqlanadi (ushbu ro‘yxat majburiy bo‘lib, lekin to‘liq emas): alfa1-adrenoblokatorlar (alfuzosin), analgetiklar (petidin, piroksikam, propoksifen), antianginal vositalar (ranolazin), o‘simta qarshi vositalar (venetoklaks, neratinib), antiaritmik vositalar (amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, xinidin), antimikrob vositalar (fuzid kislotasi, rifampitsin), tutqanoqqa qarshi vositalar (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin), podagra qarshi vositalar (kolxitsin), antihistamin vositalar (astemizol, terfenadin), antipsixotiklar/neyroleptiklar (lurazidon, pimozid, klozapin, kvetiapin), qoramug‘ alkolloid hosilalari (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin), me’da-ichak tizimi motorikasini stimullovchi vositalar (sisaprid), o‘simlik dorilari (Hypericum perforatum — o‘t pichog‘i), gipo-lipidemik vositalar (HMG-KoA-reduktaza ingibitorlari — lovastatin, simvastatin; mikrosomal triglitseridlarni tashuvchi oqsilning ingibitorlari — lomitapid), PDE5 ingibitorlari (avanafil, sildenafil, vardenafil), sedativ/uyqu vositalari (klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, ichga qabul qilinadigan midazolam va triazolam). Ehtiyotkorlik bilan: Jigar transaminazlarining faolligini oshishi; gepatit; o‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha klass B); o‘rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi (rSKF 30-60 ml/min); yurakning organik kasalliklari va yurakning o‘tkazuvchanlik tizimining oldingi buzilishlari mavjud bemorlar yoki PR intervalini uzaytiruvchi dorilar (masalan, verapamil yoki atazanavir) qabul qilayotgan bemorlar (ritonavir farmakokinetik kuchaytiruvchi sifatida qo‘llangan holda, 5 kunlik nirmatrelvir + ritonavir terapiyasi davomida, ritonavir kuniga 2 marta 100 mg dozada).

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Nirmatrelvir ritanovir bilan kombinatsiyada faqat shifokor ko'rsatmasi va nazorati ostida qo'llanilishi mumkin. Nojo'ya ta'sirlar rivojlanganida, bu haqda belgilangan tartibda farmakonadzor tadbirlarini amalga oshirish uchun xabar berish kerak. Nirmatrelvirni ritanovir bilan kombinatsiyada og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga qo'llash ortiqcha ta'sir va potentsial toksiklikka olib kelishi mumkin, shuning uchun nirmatrelvirni og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga qo'llash tavsiya etilmaydi (rSKF <30 ml/min, shu jumladan, gemodializdagi terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar). Ritanovirni qabul qilgan bemorlarda jigar transaminazalari darajasining oshishi, klinik gepatit va sariqlik kuzatilgan. Shuning uchun nirmatrelvirni ritanovir bilan kombinatsiyada jigar kasalliklari, jigar fermentlari buzilishi yoki gepatit bilan kasallangan bemorlarga buyurishda ehtiyot bo'lish kerak. Ushbu kombinatsiyani og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga qo'llash tavsiya etilmaydi. Nirmatrelvir ritanovir bilan bir vaqtda buyurilganligi sababli, nazorat qilinmagan yoki diagnostika qilinmagan OIV-1 infektsiyasi bo'lgan shaxslarda inson immunitet tanqisligi virusi (OIV) proteaza inhibitörlariga qarshilik rivojlanish xavfi paydo bo'lishi mumkin. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri: Davolash paytida avtomobil boshqarishdan, shuningdek, yuqori konsentratsiya va tezkor psixomotor reaksiyalarni talab qiladigan potensial xavfli faoliyatlardan voz kechish kerak.

Nirmatrelvir CYP3A izofermentlarining substrati hisoblanadi, shuning uchun CYP3A ni ingibitsiya qiluvchi yoki induktsiya qiluvchi dori vositalarini qabul qilish nirmatrelvir konsentratsiyasini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin. CYP3A ning ingibitori hisoblangan ritonavir bilan bir vaqtda nirmatrelvir qabul qilayotgan bemorlarda, shuningdek, nirmatrelvirni qabul qilayotgan bemorlarda CYP3A tomonidan metabolizmga uchraydigan dori vositalarini qabul qilish qondagi ushbu dori vositalarining konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Bunday o‘zaro ta’sir boshqa dori vositalarining yuqori ta’siri tufayli klinik jihatdan ahamiyatli nojo‘ya ta’sirlarga, shuningdek, nirmatrelvirning ta’siri oshishi sababli hayot uchun xavfli yoki o‘limga olib keluvchi oqibatlarga olib kelishi, nirmatrelvirning terapevtik ta’sirini yo‘qotishiga va virusga qarshi rezistentlik rivojlanishiga sabab bo‘lishi mumkin.

Nirmatrelvir peptidomimetik SARS-CoV-2 (Mpro) asosiy proteaza (3C-ga o'xshash proteaza yoki 3CLpro yoki nsp5 proteaza deb ham ataladi) ingibitori hisoblanadi. SARS-CoV-2 Mpro ning ingibitsiya qilinishi poliproteinlarning prekursori ishlovini to'xtatadi va virusning replikatsiyasini oldini oladi. Nirmatrelvir ritonavir bilan birgalikda buyuriladi, u farmakokinetik kuchaytiruvchi sifatida ishlaydi. Ritonavir nirmatrelvirning CYP3A orqali metabolizmini ingibitsiya qiladi va shu tariqa nirmatrelvirning plazmadagi konsentratsiyasini oshiradi. In vitro antivirus faolligi: Nirmatrelvir SARS-CoV-2 virus infeksiyasiga qarshi dNHBE, inson o'pka alveolyar epiteliyal hujayralarining birlamchi liniyasidagi hujayra madaniyatida (EC50 - 61.8 nM va EC90 - 181 nM qiymatlari bilan) 3 kunlik ta'sirdan so'ng antivirus faollik ko'rsatdi. In vivo antivirus faolligi: Nirmatrelvir SARS-CoV-2 izolyatlariga qarshi (EC50 qiymatlari ≤ 3 baravar kam nanoqator diapazonida) Alfa (B.1.1.7), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37), Myu (B.1.621) va Omikron (B.1.1.529) variantlarida hujayra madaniyatida antivirus faollik ko'rsatdi. Beta (B.1.351) variant sinovdan o'tkazilgan variantlar orasida eng kam sezgir bo'lib, USAWA1/2020 izolyatiga nisbatan taxminan 3.3 baravar kam sezgirlikka ega edi. Hozirda SARS-CoV-2 davosida nirmatrelvirga nisbatan antivirus rezistentligi haqida ma'lumot yo'q. Nirmatrelvirga SARS-CoV-2 rezistentligini hujayra madaniyati va klinik tadqiqotlarda baholash bo'yicha tadqiqotlar hali tugallanmagan. Hozirda faqat in vitro rezistentlik tadqiqotlari natijalari mavjud, u sichqon gepatit virusi (MHV)-Mpro virusidan foydalanilgan. Tadqiqotda nirmatrelvir sezgirligining 5 mutatsiya (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) bilan o'zgartirilgan viruslarda 4.4-5 baravar kamayishi ko'rsatildi, bu MHV-Mpro ning 10 ta hujayra madaniyati orqali o'tkazilishi natijasida sodir bo'lgan. Bu SARS-CoV-2 uchun qanday ahamiyatga ega ekani noma'lum.

Nirmatrelvir ritonavirsiz qo‘llanishi tavsiya etilmagani sababli, sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida nirmatrelvir+ritonavir kombinatsiyasining farmakokinetikasi o‘rganilgan. Ritonavir nirmatrelvirning farmakokinetik kuchaytiruvchisi sifatida birgalikda qo‘llangan va bu nirmatrelvirning tizimli konsentratsiyasini oshirgan. Nirmatrelvir+ritonavirning kuniga ikki marta 75+100 mg, 250+100 mg va 500+100 mg dozada takroriy qo‘llanishida muvozanat holatiga erishilganda tizimli ta’sir kuchaygan, ammo preparat dozasining oshishi bilan bu ta’sir proporsional ravishda oshmagan. Muvozanat holatiga 2-kuni erishilgan va 10 kun davomida ko‘p marta qabul qilinganda taxminan 2 marta to‘planish kuzatilgan. 5-kuni tizimli ta’sir barcha dozalar uchun 10-kuni kuzatilgan darajada bo‘lgan. Nirmatrelvir+ritonavir kombinatsiyasi 300+100 mg dozada bir martalik ichga qabul qilinganda, nirmatrelvir uchun muvozanat holatida Cmax va cheksizlikka qadar AUCinf o‘rtacha geometrik qiymatlari mos ravishda 2,21 mkg/ml va 23,01 mkg×soat/ml ni tashkil etgan. Median Tmax 3,00 soatni tashkil etgan. Terminal T1/2 ning o‘rtacha arifmetik qiymati 6,1 soatni tashkil etgan. Nirmatrelvir+ritonavir kombinatsiyasi 300+100 mg dozada bir martalik ichga qabul qilinganda, ritonavir uchun Cmax va AUCinf o‘rtacha geometrik qiymatlari mos ravishda 0,36 mkg/ml va 3,60 mkg×soat/ml ni tashkil etgan. Median Tmax 3,98 soatni tashkil etgan, terminal T1/2 ning o‘rtacha arifmetik qiymati esa 6,1 soatni tashkil etgan. Nirmatrelvir suspenziyasi ritonavir tabletkalari bilan birgalikda yuqori yog‘ miqdoriga ega ovqat bilan qabul qilinganda nirmatrelvir ekspozitsiyasi bir oz oshgan (Cmax o‘rtacha qiymatiga nisbatan taxminan 15% va AUClast o‘rtacha qiymatiga nisbatan 1,6%) och qoringa qabul qilinganda kuzatilgan ko‘rsatkichlarga nisbatan. Inson qon plazmasida nirmatrelvirning oqsillar bilan bog‘lanishi taxminan 69% ni tashkil etadi. In vitro o‘tkazilgan metabolizmni baholash tadqiqotlari natijalari ritonavirsiz nirmatrelvir asosan CYP3A4 tomonidan metabolizmga uchrashini ko‘rsatgan. In vitro tadqiqotlarda nirmatrelvir klinik jihatdan muhim dozalarda CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 yoki CYP1A2 ni qaytarilmas ravishda ingibe qilishini ko‘rsatgan. Nirmatrelvir CYP3A dan tashqari boshqa CYP fermentlari uchun induktor yoki substrat emas; nirmatrelvir/ritonavir kombinatsiyasi esa CYP3A uchun ingibitor hisoblanadi. Nirmatrelvirning ritonavir bilan birga qo‘llanishi uning metabolizmini sekinlashtiradi. Qon plazmasida faqat o‘zgarmagan nirmatrelvir aniqlangan. Oz miqdorda oksidlangan metabolitlar axlat va siydikda topilgan. Nirmatrelvir va ritonavir birgalikda qabul qilinganda nirmatrelvirning asosiy chiqarilish yo‘li buyrak orqali o‘zgarmagan holda chiqarilishdir. Qabul qilingan 300 mg dozadagi nirmatrelvirning taxminan 49,6% siydik bilan va 35,3% esa axlat bilan chiqariladi. Nirmatrelvirdan tashqari, ekskrementlarda gidroliz reaksiyalari natijasida hosil bo‘lgan oz miqdorda metabolitlar ham aniqlangan. Qon plazmasida esa miqdoriy jihatdan aniqlangan yagona faol modda o‘zgarmagan nirmatrelvir bo‘lgan.

Arterial gipertenziya. Surunkali yurak yetishmovchiligi. Ishemik insult yoki tranzitor ishemik xurujdan keyin insultning oldini olish (indakamid bilan kombinatsiyalangan terapiya). Barqaror ishemik yurak kasalligi: barqaror ishemik yurak kasalligi bo‘lgan bemorlarda yurak-qon tomir asoratlari xavfini kamaytirish.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash mumkin emas. Reproduktiv yoshdagi ayollar nirmatrelvir bilan davolanish paytida va oxirgi doza qabul qilinganidan keyin 7 kun davomida homiladorlikdan saqlanishlari kerak. Nirmatrelvir va ritonavir kombinatsiyasini qabul qilayotgan ayollar emizishni to‘xtatishlari va oxirgi doza qabul qilinganidan keyin 7 kun davomida emizishni davom ettirmasliklari kerak.

Kontrendikatsiya: og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha C sinf).

Qarshi ko‘rsatma: og‘ir buyrak yetishmovchiligi (rGFR <30 ml/min).