Артинова® АМ

-

Артинова® АМ

Yuqori darajada jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan yuqori); biliar sirroz va xolestaz; yuqori darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK <30 ml/min); gemodializdagi bemorlarda qo‘llash; kuchli arterial gipotenziya (sistolik AD <90 mm simob ustuni); kollaps, shok (shu jumladan kardiogen shok); chap qorincha chiqish traktining obstruksiyasi (masalan, gipertrofik obstruktiv kardiomiopatiya va yuqori darajali aorta stenozi); o‘tkir miokard infarktini o‘tkazgan bemorlarda gemodinamik jihatdan beqaror yurak yetishmovchiligi; diabet yoki buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda aliskiren bilan bir vaqtda qo‘llash (KK 60 ml/min dan kam); birlamchi giperal’ldosteronizm; homiladorlik; emizish davri; amlodipingacha, digidropiridin hosilalariga, valsartanga yoki boshqa komponentlarga yuqori sezuvchanlik. Bu preparatni buyrak transplantatsiyasidan keyin yoki 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash xavfsizligi aniqlanmagan. Ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak: jigar funktsiyasining yengil (5-6 ball Chayld-Pyu bo‘yicha) va o‘rtacha (7-9 ball Chayld-Pyu bo‘yicha) darajada buzilishi; o‘t yo‘llarining obstruktiv kasalliklari; buyrak funktsiyasining yengil va o‘rtacha darajada buzilishi (KK 30-50 ml/min); bir tomonlama yoki ikki tomonlama buyrak arteriyasi stenozi yoki yagona buyrak arteriyasi stenozi; NYHA tasnifi bo‘yicha III-IV darajadagi surunkali yurak yetishmovchiligi; giperkaliemiya; giponatriemiya; tuz iste’molini cheklovchi parhez; kamaygan OV hajmi (shu jumladan diareya, qusish holatlarida); irsiy angionevrotik shish yoki oldingi angiotenzin II retseptor antagonistlari bilan davolashda yuzaga kelgan shish; mitral va aortal stenozning yengil va o‘rtacha darajasi bo‘lgan bemorlarda.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda preparatni qo‘llash xavfsizligi aniqlanmagan.

Oddiy arterial gipertenziya bilan og‘rigan va amlodipin/valsartan kombinatsiyasi bilan davolanayotgan bemorlarning 0,4%ida yaqqol arterial gipotenziya kuzatilgan. Faollashgan RAA tizimi bo‘lgan bemorlarda (masalan, degidratatsiya va/yoki giponatriemiya bo‘lgan, yuqori dozalarda diuretiklar qabul qilayotgan bemorlarda) angiotenzin II retseptorlari antagonistlarini qabul qilishda simptomatik arterial gipotenziya rivojlanishi mumkin. Davolashni boshlashdan oldin natriy miqdorini tiklash va/yoki O‘OK ni to‘ldirish kerak, xususan, diuretiklar dozasini kamaytirish yoki davolashni diqqat bilan tibbiy nazorat ostida boshlash orqali. Arterial bosimning yaqqol pasayishi rivojlangan taqdirda, bemorni past yostiqda gorizontal holatga o‘tkazish va kerak bo‘lsa, 0,9% natriy xlorid eritmasi tomir ichiga infuziya qilish kerak. Gemodinamik ko‘rsatkichlar barqarorlashgandan keyin davolashni davom ettirish mumkin. Kaliy saqlovchi diuretiklar, kaliy preparatlari, kaliyni o‘z ichiga olgan biologik faol qo‘shimchalar yoki plazmadagi kaliy miqdorini oshirishi mumkin bo‘lgan boshqa preparatlar (masalan, geparin) bilan bir vaqtda qo‘llanganda ehtiyotkorlik talab qilinadi. Plazmadagi kaliy miqdorini muntazam nazorat qilish zarur. Preparatni bir tomonlama yoki ikki tomonlama buyrak arteriyasi stenozi yoki yagona buyrak arteriyasi stenozidan aziyat chekayotgan arterial gipertenziya bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak, chunki zardobda siydik kislotasi va kreatinin konsentratsiyasini oshirish mumkin. Buyrak funksiyasining o‘rtacha buzilishi bo‘lgan bemorlarda plazmadagi kaliy va kreatinin konsentratsiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi. Birlamchi giperaldosteronizm fonida RAA tizimining buzilishi hisobga olinsa, ushbu guruhdagi bemorlarga angiotenzin II retseptorlari antagonistlarini, jumladan valsartanni, buyurish kerak emas. Angionevrotik shish bo‘lgan bemorlarda (masalan, nafas yo‘llarining obstruksiyasini keltirib chiqaradigan gırtlak va ovoz boylamlari shishi va/yoki yuz, lablar, tomoqqa va/yoki tilga shishish) ushbu preparat bilan davolash fonida anamnezda angionevrotik shish rivojlanishi qayd etilgan, jumladan AAF ingibitorlariga. Angionevrotik shish rivojlanishida preparatni darhol bekor qilish va uni qayta qo‘llash imkoniyatini chiqarib tashlash kerak. Buyrak funksiyasi RAA tizimi faoliyatiga bog‘liq bo‘lgan bemorlarda (masalan, og‘ir surunkali yurak yetishmovchiligi bo‘lganlarda), AAF ingibitorlari va angiotenzin II retseptorlari antagonistlari bilan davolash oliguriya va/yoki azotemiyaning ortishi, kamdan-kam hollarda esa o‘tkir buyrak yetishmovchiligi va/yoki o‘lim bilan kechadi. Bunday holatlar valsartan qo‘llanganda tasvirlangan. Surunkali yurak yetishmovchiligi yoki miokard infarkti bilan og‘rigan bemorlarda har doim buyrak funksiyasini baholash kerak. NYHA tasnifi bo‘yicha III-IV FK surunkali yurak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda amlodipin qo‘llash o‘pka shishi rivojlanish tezligining oshishi bilan birga kuzatilgan, ammo surunkali yurak yetishmovchiligining yomonlashish tezligida ikki guruh o‘rtasida ishonchli farq yo‘q edi. Kalsiy kanallari blokatorlari, shu jumladan amlodipin, surunkali yurak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llanishi kerak, chunki yurak-qon tomir asoratlari va o‘lim xavfi oshishi mumkin. Amlodipin/valsartan kombinatsiyasi faqat arterial gipertenziyasi bo‘lgan bemorlarda o‘rganilgan. Transport vositalarini boshqarish qobiliyatiga ta'siri: Preparatni qo‘llashda transport vositalari va yuqori diqqat jamlash va tez psixomotor reaksiyalar talab qiladigan boshqa texnik qurilmalarni boshqarishda ehtiyotkorlik talab qilinadi, chunki bosh aylanishi, charchoq va ko‘ngil aynishi kabi nojo‘ya ta'sirlar rivojlanishi mumkin.

Amlodipin/valsartan Boshqa antigipertenziv preparatlar (masalan, alfa-adrenoblokatorlar, diuretiklar) va gipotenziv ta'sir ko'rsatuvchi dori vositalari (masalan, tritsiklik antidepressantlar, prostata bezining benign gipertrofiyasini davolash uchun alfa-adrenoblokatorlar) antigipertenziv ta'sirni kuchaytirishi mumkin. Amlodipin Greyfurt yoki greyfurt sharbatini amlodipin bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki ba'zi bemorlarda biologik mavjudlik va antigipertenziv ta'sir oshishi mumkin. Amlodipinni kuchli yoki o'rtacha darajadagi CYP3A4 izofermenti ingibitorlari (proteaza ingibitorlari, verapamil yoki diltiazem, azollar guruhiga mansub zamburug'larga qarshi dorilar, eritromitsin yoki klaritromitsin kabi makrolid antibiotiklar) bilan bir vaqtda qo'llash amlodipinning tizimli ekspozitsiyasini sezilarli darajada oshirishi mumkin. Keksalarda ushbu o'zgarishlar klinik ahamiyatga ega, shuning uchun tibbiy nazorat va dozani moslashtirish talab qilinadi. CYP3A4 izofermentining induktorlari (qarshi tuturuq dorilari, masalan, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon, shuningdek rifampitsin va delik qora murchni o'z ichiga olgan o'simlik preparatlari) bilan birga qo'llanganda ehtiyotkorlik zarur, chunki amlodipinning plazmadagi konsentratsiyasi kamayishi mumkin. Amlodipin 10 mg va simvastatin 80 mg dozada bir vaqtda takroriy qo'llanganda, simvastatinning ekspozitsiyasi monoterapiyaga qaraganda 77% ga oshadi. Amlodipin qabul qilayotgan bemorlarga simvastatinning kunlik dozasini 20 mg dan oshirmaslik tavsiya etiladi. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatdiki, og'iz orqali verapamil va v/v dantrolen qo'llanganda letal ventrikulyar fibrillyatsiya va giperkaliemiya bilan bog'liq yurak-qon tomir yetishmovchiligi holatlari kuzatilgan. Giperkaliemiya rivojlanish xavfini hisobga olgan holda, malign gipetermiyaga moyil bemorlarda, shu jumladan amlodipin, kalsiy kanallari blokatorlarini bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak. Klinik tadqiqotlarda tiatsid diuretiklari, alfa-adrenoblokatorlar, beta-adrenoblokatorlar, APF ingibitorlari, uzoq ta'sir qiluvchi nitratlar, til ostiga qo'llanadigan nitroglitserin, digoksin, varfarin, atorvastatin, sildenafil, maaloks (alyuminiy yoki magniy saqlovchi antatsidlar, simetikon), tsimetidin, NVPV, antibiotiklar va og'iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik dorilar bilan ahamiyatli o'zaro ta'sir aniqlanmagan. Valsartan Angiotenzin II retseptorlari antagonistlari, jumladan valsartan yoki APF ingibitorlarini aliskiren bilan bir vaqtda qo'llash qandli diabet va buyrak funksiyasi buzilgan (KK 60 ml/dakikadan kam) bemorlarda tavsiya etilmaydi. Litiy preparatlari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki litiyning qon plazmasidagi konsentratsiyasining qaytuvchan oshishi va intoksikatsiya rivojlanishi mumkin. Agar litiy preparatlari bilan bir vaqtda qo'llash zarur bo'lsa, plazmadagi litiy konsentratsiyasini diqqat bilan kuzatish kerak. Agar kaliyni saqlovchi diuretiklar, kaliy preparatlari, kaliyni o'z ichiga olgan oziq-ovqat qo'shimchalari va boshqa kaliyni oshiruvchi dori vositalari (masalan, geparin) bilan bir vaqtda qo'llash zarur bo'lsa, qon plazmasidagi kaliyning tarkibini kuzatish tavsiya etiladi. NVPV, shu jumladan selektiv TSOG-2 ingibitorlari, 3 g/sutdan ortiq asetilsalitsil kislotasi va noselektiv NVPV bilan bir vaqtda qo'llanganda, antigipertenziv ta'sir pasayishi, buyrak funksiyasi buzilishlari xavfining oshishi va qon plazmasida kaliyning ko'payishi mumkin. Davolash boshida buyrak funksiyasini baholash va suv-elektrolit balansidagi buzilishlarni tuzatish tavsiya etiladi. In vitro tadqiqotlari natijalariga ko'ra, valsartan OATR1V1 va MRP2 oqsil tashuvchilar uchun substrat hisoblanadi. Valsartanni OATR1V1 oqsil tashuvchini (masalan, rifampitsin, siklosporin) va MRP2 oqsil tashuvchini (masalan, ritonavir) ingibitorlari bilan birga qo'llash valsartanning tizimli ekspozitsiyasini (Cmax va AUC) oshirishi mumkin. Ushbu ta'sirlarni bir vaqtda davolash boshida va tugatishda hisobga olish kerak.

Kombinatsiyalangan antihipertenziv preparat tarkibida amlodipin (dihidropiridin hosilasi) va valsartan (angiotenzin II retseptorlari antagonisti) mavjud. Ushbu komponentlarning kombinatsiyasi bir-birini to‘ldiruvchi hipotenziv ta’sirga ega bo‘lib, ular alohida qo‘llangandagiga qaraganda ancha kuchliroq qon bosimini pasaytiradi. Amlodipin/valsartan kombinatsiyasining klinik samaradorligi yengil va o‘rtacha arterial gipertenziyasi bo‘lgan (o‘rtacha diastolik qon bosimi ≥95 mmHg va <110 mmHg) asoratlanmagan bemorlarda plasebo bilan solishtirganda isbotlangan. Diastolik qon bosimi ≥110 mmHg va <120 mmHg bo‘lgan arterial gipertenziyasi bo‘lgan bemorlarda qon bosimining pasayishi, AKF ingibitori va tiazid diuretik kombinatsiyasi bilan davolashga teng darajada kuzatilgan. Amlodipin/valsartan kombinatsiyasini qo‘llashda, amlodipin bilan davolash natijasida periferik shishlar rivojlangan bemorlarda, qon bosimini nazorat qilishning o‘xshash natijalari bilan periferik shishlarning rivojlanish ehtimoli past bo‘ladi. Amlodipin/valsartan kombinatsiyasi bir martalik doza qabul qilinganda hipotenziv ta’sir 24 soat davomida saqlanadi. Antihipertenziv ta’sir uzoq davom etadi va preparatni to‘satdan bekor qilishda keskin qon bosimi oshishi kuzatilmaydi (bekor qilish sindromi yo‘q). Terapevtik samaradorlik bemorlarning yoshi, jinsi, irqi yoki tana massasi indeksiga bog‘liq emas. Amlodipin — bu dihidropiridin hosilasi bo‘lgan kalsiy kanallari blokatori bo‘lib, antianginal va hipotenziv ta’sirga ega. U kalsiy ionlarining kardiyomiyotsitlar va qon tomir devorlarining silliq mushak hujayralariga transmembrenal o‘tishini inhibitsiya qiladi. Amlodipinning antihipertenziv ta’siri qon tomir devorlarining silliq mushak hujayralariga to‘g‘ridan-to‘g‘ri bo‘shashtiruvchi ta’siriga bog‘liq. Uning antianginal ta’sir mexanizmi to‘liq o‘rganilmagan, ammo quyidagi ta’sirlar bilan bog‘liq deb hisoblanadi: amlodipin periferik arteriolalarni kengaytiradi, umumiy periferik qon tomir qarshiligini (OPSS) pasaytirib, yurakning kislorodga bo‘lgan ehtiyojini kamaytiradi; koronar arteriyalar va arteriolalarni kengaytiradi, miokardning sog‘lom va ishemik qismlarida kislorod oqimini oshiradi, shu jumladan, Prinzmetal stenokardiyasi bo‘lgan bemorlarda. Amlodipin chap qorincha miokardi gipertrofiyasini kamaytiradi. U miokardning qisqaruvchanligi va o‘tkazuvchanligiga ta’sir qilmaydi, reflektor yurak urish tezligining oshishini keltirib chiqarmaydi, trombotsitlar agregatsiyasini tormozlaydi, buyrakning filtratsiya tezligini oshiradi va zaif natriyuretik ta’sirga ega. Amlodipin arterial gipertenziyasi bo‘lgan bemorlarda sutkada bir marta qabul qilganda, 24 soat davomida (yotgan va turgan holatda) klinik jihatdan sezilarli qon bosimini pasayishini ta’minlaydi. Amlodipinning antihipertenziv ta’siri sekin rivojlanadi, shuning uchun o‘tkir arterial gipotenziya rivojlanishi odatda kuzatilmaydi. Stenokardiyasi bo‘lgan bemorlarda amlodipinni sutkada bir marta qabul qilish jismoniy yuklamaga bardoshlikni oshiradi, stenokardiya xurujlari va ST segmentining ishemik depressiyasigacha bo‘lgan vaqtni uzaytiradi, stenokardiya xurujlari sonini kamaytiradi va qisqa ta’sirli nitroglitserin qabul qilish ehtiyojini pasaytiradi. Amlodipinning klinik samaradorligi barqaror stenokardiya, vazospastik stenokardiya va angiografiya orqali tasdiqlangan koronar arteriyalar zararlanishi bo‘lgan bemorlarda isbotlangan. Amlodipin lipid almashinuviga salbiy ta’sir ko‘rsatmaydi va qondagi lipidlar profilini o‘zgartirmaydi. Amlodipin bronxial astma, qandli diabet va podagra bilan og‘rigan bemorlarda qo‘llanishi mumkin. Og‘iz orqali qabul qilinganda, amlodipinning ta’siri 2-4 soat ichida boshlanadi va 24 soat davom etadi. Maksimal hipotenziv ta’sir preparatni qabul qilish boshlanganidan 4 hafta o‘tgach kuzatiladi. Amlodipinning gemodinamik ta’siri uzoq muddatli qo‘llashda o‘zgarmaydi. Valsartan — bu angiotenzin II retseptorlarining selektiv antagonisti bo‘lib, og‘iz orqali qabul qilinadi. U angiotenzin II ning AT1 retseptorlar subtipini tanlab bloklaydi, bu retseptorlar angiotenzin II ning ta’siriga mas’uldir. AT1 retseptorlari bloklanishi natijasida plazmadagi angiotenzin II konsentratsiyasi oshishi AT2 subtipi retseptorlarini rag‘batlantirishi mumkin, bu esa AT1 retseptorlarini rag‘batlantirish ta’siriga qarshi kurashadi. Valsartan AT1 retseptorlariga nisbatan agonistik faollikka ega emas. Valsartanning AT1 retseptorlarga yaqinligi AT2 retseptorlarga qaraganda taxminan 20 000 marta yuqoridir. Valsartan boshqa gormonlar retseptorlari yoki yurak-qon tomir tizimining funksiyasini tartibga soluvchi ion kanallari bilan o‘zaro ta’sir qilmaydi va ularni bloklamaydi. Valsartan angiotenzin-konvertiruvchi fermentni (AKF) inhibitsiya qilmaydi, bu ferment angiotenzin I ni angiotenzin II ga aylantiradi va bradikininni parchalab yuboradi. AKF ga ta’sir qilmasligi sababli, bradikinin yoki substansiya P ta’sirlari kuchaymaydi, shuning uchun angiotenzin II retseptorlarining antagonistlari qo‘llanganda quruq yo‘tal rivojlanishi ehtimoli past bo‘ladi. Tadqiqotlarda valsartan bilan davolashda quruq yo‘talning rivojlanish darajasi AKF ingibitorlari qo‘llangandagiga qaraganda ancha past bo‘lgani isbotlangan. Arterial gipertenziya davosida valsartan qon bosimini kamaytiradi, lekin yurak urish tezligiga ta’sir qilmaydi. Og‘iz orqali bitta doza valsartan qabul qilinganda, hipotenziv ta’sir 2 soat ichida rivojlanadi, maksimal qon bosimini pasaytirish 4-6 soatda kuzatiladi. Valsartanning hipotenziv ta’siri 24 soat davom etadi. Valsartanni qayta qabul qilishda, maksimal qon bosimi pasayishi 2-4 hafta ichida erishiladi va uzoq muddatli davolash davomida bu darajada saqlanadi. Valsartanni to‘satdan bekor qilish qon bosimining sezilarli oshishi yoki boshqa salbiy hodisalarga olib kelmaydi (bekor qilish sindromi mavjud emas).

Amlodipin va Valsartan Amlodipin va valsartanning farmakokinetikasi chiziqli xarakterga ega. Amlodipin/valsartan kombinatsiyasi ichga qabul qilinganda qon plazmasida Cmax ga valsartan uchun 3 soat, amlodipin uchun esa 6-8 soat ichida erishiladi. So‘rilish tezligi va darajasi valsartan va amlodipin alohida qabul qilinganidagi biokiraolishlik bilan bir xil. Amlodipin Ichga qabul qilinganda amlodipin me'da-ichak traktidan sekin va deyarli to‘liq so‘riladi. Ovqat bir vaqtda qabul qilinganda amlodipinning so‘rilishiga ta'sir qilmaydi. Qon plazmasida Cmax ga 6-12 soat ichida erishiladi. O‘rtacha mutlaq biokiraolishligi 64-80% ni tashkil etadi. O‘rtacha Vd tana massasi bo‘yicha 21 l/kg ni tashkil etadi, bu esa amlodipinning katta qismi to‘qimalarda joylashganini anglatadi, kichik qismi esa qonda qoladi. Qondagi amlodipinning 97,5% i plazma oqsillari bilan bog‘lanadi. Qon plazmasida Css ga doimiy qabuldan 7-8 kun o‘tgach erishiladi. Amlodipin gematoensefalik va platsentar to‘siqlardan o‘tadi. Jigarda sekin, ammo faol metabolizmga uchraydi, bunda “birinchi o‘tish” effekti sezilarli darajada emas. Metabolitlari sezilarli farmakologik faollikka ega emas. Yagona qabuldan so‘ng amlodipinning T1/2 35-50 soat orasida o‘zgaradi, takroriy qabulda taxminan 45 soatni tashkil etadi. Qabul qilingan dozaning taxminan 60% i asosan metabolitlar shaklida buyraklar orqali, 10% i o‘zgarmagan holda, 20-25% i esa ichak orqali o‘t bilan chiqariladi. Amlodipinning umumiy klirensi 0,116 ml/s/kg (7 ml/min/kg, 0,42 l/soat/kg) ni tashkil etadi. Gemodializda chiqarilmaydi. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda T1/2 ning oshishi amlodipinning uzoq muddatli qabulida kumulyatsiya qilish ehtimolini oshiradi (60 soatgacha yetishi mumkin). Valsartan Ichga qabul qilingandan so‘ng, valsartanning Cmax ga erishish vaqti 2-3 soatni tashkil etadi. O‘rtacha mutlaq biokiraolishligi 23% ni tashkil qiladi. Ovqat bilan birga qabul qilinganda biokiraolishlik (AUC bo‘yicha) taxminan 40% ga, Cmax esa taxminan 50% ga kamayadi. Qabul qilinganidan 8 soat o‘tgach, valsartanni ovqat bilan yoki och qorin bilan qabul qilgan bemorlar guruhidagi plazma konsentratsiyalari tenglashadi. AUC ning kamayishi klinik ahamiyatga ega emas, shuning uchun valsartanni ovqat qabul qilish bilan bog‘liq holda qabul qilish mumkin. Valsartanning Vd venaga yuborilganda muvozanat holatida 17 l ni tashkil qiladi, bu valsartanning to‘qimalarda keng tarqalmasligini ko‘rsatadi. Valsartan sezilarli darajada qon zardobi oqsillari (asosan zardob albuminlari) bilan bog‘lanadi (94-97%). Valsartan kuchli metabolizmga uchramaydi. Qabul qilingan dozadan taxminan 20% i qon plazmasida metabolitlar ko‘rinishida topiladi. Plazmada gidroksilli metabolitlar past konsentratsiyalarda (valsartanning AUC dan kamroq 10%) aniqlanadi va ular farmakologik jihatdan faol emas. Valsartan ikki fazali yo‘l bilan chiqariladi: α-faza T1/2α kamroq 1 soatni tashkil qiladi va β-faza T1/2β esa taxminan 9 soatni tashkil etadi. Valsartan asosan o‘zgarmagan holda ichak orqali (taxminan 83%) va buyraklar orqali (taxminan 13%) chiqariladi. Vena ichiga yuborilganda, valsartanning plazma klirensi 2 l/soat, buyrak klirensi esa 0,62 l/soat (umumiy klirensning taxminan 30%) ni tashkil qiladi. Valsartanning T1/2 6 soatga teng. O‘rtacha hisobda, yengil (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 5-6 ball) va o‘rtacha (7-9 ball) jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda biokiraolishlik (AUC bo‘yicha) sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan ikki barobar yuqori.

Amlodipin va valsartanni birgalikda qo‘llash kerak bo‘lgan bemorlarda arterial gipertenziya.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Ushbu kombinatsiyani homiladorlik va emizish davrida qo‘llashga qarshi ko‘rsatilgan.

Preparatning qo‘llanishi og‘ir jigar yetishmovchiligida (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha 9 balldan ortiq), biliar sirroz va xolestazda mumkin emas. Yengil (5-6 ball) va o‘rtacha (7-9 ball) jigar yetishmovchiligi yoki o‘t yo‘llarining obstruktiv kasalliklarida ehtiyotkorlik bilan buyuriladi.

Og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan (KK <30 ml/min) va gemodializda bo‘lmagan bemorlarda preparatni qo‘llash mumkin emas. Buyrak faoliyatining yengil va o‘rtacha darajada buzilishi (KK 30-50 ml/min), bir yoki ikki tomonlama buyrak arteriyasi stenozi yoki yagona buyrak arteriyasi stenozi bo‘lgan holatlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak. Buyrak transplantatsiyasidan keyingi bemorlarda preparatni qo‘llash xavfsizligi aniqlanmagan.

Keksa yoshdagi bemorlarga dozani tuzatish talab etilmaydi.