Адваграф®

-

Адваграф®

Yurak-qon tomir tizimidan: Juda tez-tez: miokard ishemiyasi, taxikardiya, arterial gipertenziya, qon ketishi, tromboembolik va ishemik asoratlar, periferik qon aylanishining buzilishi, arterial gipotoniya. Kamdan-kam: qorincha aritmiyalari va yurak to'xtashi, yurak yetishmovchiligi, kardiomiopatiyalar, qorincha gipertrofiyasi, supraventrikulyar aritmiyalari, yurak urishining tezlashishi, EKG ko'rsatkichlarining o'zgarishi, yurak ritmining buzilishi, yurak urishi va pulsning buzilishi, infarkt, pastki ekstremitalarning chuqur venalari trombozi, shok. Juda kam: perikardial suyuqlik yig'ilishi, juda kam hollarda - ehokardiogrammada o'zgarishlar. Qon yaratish tizimidan: Tez-tez: anemiya, leykopeniya, trombotsitopeniya, leykotsitoz. Kamdan-kam: pantsitopeniya, neytropeniya. Juda kam: trombotik trombotsitopenik purpura. Qon ivish tizimidan: Kamdan-kam: koagulopatiya, koagulogramma ko'rsatkichlarida o'zgarishlar. Juda kam: gipoprothrombinemiya. Asab tizimidan: Juda tez-tez: tremor, bosh og'rig'i, uyqusizlik. Tez-tez: epileptoid tutqanoqlar, ong buzilishlari, paresteziya va dizesteziya, periferik nevrpatiyalar, bosh aylanishi, yozish buzilishi, xavotirlik, ong chalkashligi va dezorientatsiya, depressiya, kayfiyatning pasayishi, hissiy buzilishlar, dahshatli tushlar, gallyutsinatsiyalar, psixik buzilishlar. Kamdan-kam: koma, CNS qon ketishi va miya qon aylanishining buzilishi, falaj va parez, ensefalopatiya, nutq va talaffuz buzilishi, amneziya, psixotik buzilishlar. Juda kam: mushak tonusining oshishi; juda kam hollarda - miasteniya. Ko'rish organidan: Tez-tez: ko'rishning noaniqligi, fotofobiya, ko'z kasalliklari. Kamdan-kam: katarakta. Juda kam: ko'rlik. Eshitish organidan: Tez-tez: quloqlarda shovqin (tinnitus). Kamdan-kam: eshitishning pasayishi. Juda kam: neyrosensor eshitish yo'qotilishi; juda kam hollarda - eshitish buzilishi. Nafas olish tizimidan: Tez-tez: nafas qisilishi, o'pka parenximatoz buzilishlari, plevral suyuqlik yig'ilishi, faringit, yo'tal, burun bitishi, rinit. Kamdan-kam: nafas yetishmovchiligi, nafas yo'llarining buzilishi, astma. Juda kam: o'tkir nafas yetishmovchiligi sindromi. Ovqat hazm qilish tizimidan: Juda tez-tez: diareya, ko'ngil aynishi. Tez-tez: me'da-ichakning yallig'lanish kasalliklari, me'da-ichak yaralari va perforatsiyalari, me'da-ichak qon ketishi, stomatit va og'iz shilliq qavatining yaralanishi, assit, qusish, me'da-ichak va qorin og'rig'i, dispepsiya, qabziyat, meteorizm, qorin shishishi va tarangligi, suyuq najas, me'da-ichak buzilishlarining simptomlari. Kamdan-kam: paralitik ichak tutilishi (paralitik ileus), peritonit, o'tkir va surunkali pankreatit, qonda amilaza darajasining oshishi, gastroezofageal reflyuks kasalligi, me'da evakuator funktsiyasining buzilishi. Juda kam: subileus, pankreatik psevdokistlar. Jigar: Tez-tez: jigar fermentlari darajasining oshishi, jigar funktsiyasining buzilishi, xolestaz va sariqlik, jigar hujayralarining shikastlanishi va gepatit, xolangit. Juda kam: jigar arteriyasi trombozi, jigar venalarining obliterativ endoflebit; juda kam hollarda - jigar yetishmovchiligi, o‘t yo‘llarining stenoz. Siydik chiqarish tizimidan: Juda tez-tez: buyrak funktsiyasining buzilishi. Tez-tez: buyrak yetishmovchiligi, o'tkir buyrak yetishmovchiligi, oliguriy, o'tkir tubulyar nekroz, toksik nefropatiya, siydik sindromi, siydik pufagi va uretra buzilishlari. Kamdan-kam: anuriya, gemolitik uremik sindrom. Juda kam: nefropatiya, gemorragik sistit. Dermatologik reaktsiyalar: Tez-tez: qichishish, toshma, alopesiya, akne, giperhidroz. Kamdan-kam: dermatit, fotosensibilizatsiya. Juda kam: toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi); juda kam hollarda - Stevens-Johnson sindromi. Suyak-mushak tizimi: Tez-tez: artralgiya, mushak kramplari, oyoq-qo'llarda og'riq, bel og'rig'i. Kamdan-kam: bo'g'im buzilishlari. Endokrin tizim: Juda tez-tez: giperlikemiya, diabet. Juda kam: girsutizm. Modda almashinuvi: Juda tez-tez: giperlikemiya. Tez-tez: gipomagniemiya, gipofosfatemiya, gipokaliemiya, gipokal'tsiemiya, giponatriemiya, giperko'llamiya, giperurikemiya, ishtahaning pasayishi, anoreksiya, metabolik asidoz, giperlipidemiya, giperxolesterinemiya, gipertrigliseridemiya, elektrolitlar buzilishi. Kamdan-kam: dehidratsiya, gipoproteinemiya, giperfosfatemiya, gipoglikemiya. Infektsiyalar va invaziyalar: Takrolimus bilan terapiya davomida, boshqa immunosupressantlar kabi, mahalliy va umumiy infektsion kasalliklarning (virusli, bakterial, zamburug'li, protozoal) xavfi ortadi. Oldin diagnostika qilingan infektsion kasalliklarning kuchayishi mumkin; VК-virus bilan bog'liq nefropatiya va progressiv multifokal leykoensefalopatiya holatlari qayd etilgan. Jarohatlar, zaharlanishlar, protseduralar bilan bog'liq asoratlar: Tez-tez: transplantantning birlamchi disfunktsiyasi. Yaxshi, yomon va noaniq yangi o'smalar: Immunosupressiv terapiya olgan bemorlarda malign o'smalar xavfi yuqori bo'ladi. Takrolimus qo'llanilganda yaxshi va yomon o'smalar, jumladan, Epstein-Barr virusiga bog'liq limfoproliferativ kasalliklar va teri saratoni qayd etilgan. Reproduktiv tizim: Kamdan-kam: dismenoreya va bachadon qon ketishi. Erkaklarda takrolimusning unumdorlikka ta'siri, spermatozoidlar soni va harakatchanligining kamayishi bilan namoyon bo'ladi. Allergik reaktsiyalar: Takrolimus qabul qilgan bemorlarda allergik va anafilaktik reaktsiyalar qayd etilgan. Umumiy: Tez-tez: asteniya, isitma holatlari, shishlar, og'riq va noqulaylik, qondagi SHF darajasining oshishi, vazn ortishi, tana harorati his qilishning buzilishi. Kamdan-kam: ko'p organ yetishmovchiligi, grippga o'xshash sindrom, atrof muhit haroratini his qilishning buzilishi, ko'krak siqilishi hissi, xavotirlik, sog'liqning yomonlashishi, qondagi LDG faolligining oshishi, vazn yo'qotish. Juda kam: chanqoqlik, muvozanatni yo'qotish (yiqilish), ko'krakda qattiqlik hissi, harakat qiyinchiliklari; juda kam hollarda - yog'li to'qimalar miqdorining ortishi.

Homiladorlik; emizish davri; adapalenga yuqori sezuvchanlik.

Dastlabki transplantatsiyadan keyingi davrda quyidagi ko‘rsatkichlarni muntazam kuzatish kerak: arterial bosim (AB), EKG, nevrologik holat va ko‘rish holati, och qoringa qon glyukoza darajasi, elektrolitlar konsentratsiyasi (ayniqsa, kaliy), jigar va buyrak funksiyasi ko‘rsatkichlari, gematologik ko‘rsatkichlar, koagullogramma, proteinemiya darajasi. Klinik jihatdan muhim o‘zgarishlar mavjud bo‘lganda, immunosupressiv terapiyani tuzatish zarur. Takrolimus qo‘llash davrida zveroboy (Hypericum perforatum) o‘z ichiga olgan o‘simlik preparatlari, shuningdek, takrolimus konsentratsiyasini qonda kamaytirishi (o‘zgartirishi) va klinik samaraga salbiy ta’sir ko‘rsatishi mumkin bo‘lgan boshqa o‘simlik vositalarini buyurishdan saqlanish kerak. Diareya paydo bo‘lganida, takrolimus konsentratsiyasi qonda sezilarli darajada o‘zgarishi mumkin; diareya paydo bo‘lganda, qonda takrolimus konsentratsiyasini sinchkovlik bilan nazorat qilish zarur. Tsiklosporin va takrolimusni bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish, shuningdek, ilgari tsiklosporin qabul qilgan bemorlarni takrolimus bilan davolashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri Takrolimus ko‘rish va nevrologik buzilishlarni keltirib chiqarishi mumkin, ayniqsa alkogol bilan birga qo‘llanganda. Davolash davrida bemorlar avtomobil boshqarish va mexanizmlar bilan ishlashdan saqlanishlari kerak.

Takrolimus peroral qabul qilingandan so‘ng ichak sitoxromi CYP3A4 tizimida metabolizmga uchraydi. CYP3A4 ga ingibitsiya yoki induksiya qiluvchi ta’sir ko‘rsatadigan dorilar yoki o‘simlik preparatlarini bir vaqtda qabul qilish takrolimusning qon konsentratsiyasini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin. Klinik tajribaga asoslanib, takrolimus konsentratsiyasini sezilarli darajada oshirishi mumkin bo‘lgan dorilar quyidagilar: zamburug‘larga qarshi vositalar (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), makrolid antibiotiklar (eritromitsin), OITS proteaza ingibitorlari (ritonavir) (ushbu kombinatsiyada takrolimus dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin). Farmakokinetik tadqiqotlar takrolimusning ichak metabolizmining ingibitsiyasi orqali biokiraolishining oshishi, qon konsentratsiyasining ko‘tarilishiga asosiy sabab ekanini ko‘rsatdi. Takrolimusning jigar metabolizmining bostirilishi ikkinchi darajali ahamiyatga ega. Takrolimusni klotrimazol, klaritromitsin, jozamitsin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol va nefazodon bilan birga qo‘llanganda nisbatan kam ifodalangan dori o‘zaro ta’siri kuzatilgan. In vitro tadqiqotlarida takrolimus metabolizmining potensial ingibitorlari sifatida quyidagi moddalar qayd etilgan: bromokriptin, kortizon, dapsone, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, xinidin, tamoksifen, (triatsetil)oleandomitsin. Takrolimus darajasining oshishi ehtimoli sababli greypfrut sharbatidan foydalanishdan saqlanish tavsiya etiladi. Lansoprazol va siklosporin CYP3A4 orqali takrolimus metabolizmini potensial ravishda bostirishi va qon darajasini oshirishi mumkin. Klinik tajribaga asoslanib, quyidagi dorilar takrolimusning qon konsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin: rifampitsin, fenitoin, zveroboy (Hypericum perforatum). Klinika jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’sir fenobarbital bilan birga qo‘llanganda kuzatilgan. Odatda, korikosteroidlar qo‘llab-quvvatlovchi dozada qabul qilinishi takrolimus konsentratsiyasini kamaytiradi. O‘tkir rad etishlarni davolash uchun qo‘llanadigan yuqori dozali prednizolon yoki metilprednizolon esa takrolimus konsentratsiyasini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin. Karbamazepin, metamizol va izoniazid ham takrolimus konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin. Takrolimus CYP3A4 izofermentini ingibitsiya qiladi va bir vaqtda qabul qilinganda CYP3A4 orqali metabolizmga uchraydigan preparatlarga ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Takrolimus va siklosporin bir vaqtda qo‘llanganda, siklosporinning T1/2 oshadi, va sinergik yoki addiv toksik ta’sirlar (nefrotoksik) kuzatilishi mumkin. Shu sababli, siklosporin va takrolimusni birga qo‘llash tavsiya etilmaydi; ilgari siklosporin qabul qilgan bemorlarga takrolimus tayinlanayotganida ehtiyotkorlik talab etiladi. Takrolimus fenitoinga qonda konsentratsiyasini oshiradi va gormonal kontratseptivlarning klirensini kamaytirishi mumkin. Hayvonlarda o‘tkazilgan eksperimental tadqiqotlar takrolimusning fenobarbital va antipirin klirensini kamaytirish va T1/2 ni oshirish qobiliyatiga ega ekanini ko‘rsatdi. Takrolimusning biokiraolishini oshirishi mumkin bo‘lgan preparatlar orasida prokinetik vositalar (metoklopramid, tsisaprid), simetidin, magniy va alyuminiy gidroksidlari mavjud. Takrolimus va nefro- yoki neyrotoksik xususiyatlarga ega preparatlarni (masalan, aminoglikozidlar, giraza ingibitorlari, vankomitsin, ko-trimoksazol, NPVS, gantsiklovir, atsiklovir) bir vaqtda qo‘llash ushbu ta’sirlarni kuchaytirishi mumkin. Takrolimusni amfoteritsin V va ibuprofen bilan birga qo‘llashda nefrotoksiklik kuchayishi kuzatilgan. Takrolimus giperkaliemiya rivojlanishiga sabab bo‘lishi yoki uni kuchaytirishi mumkin (yuqori dozalarda kaliy yoki kaliyni saqlovchi diuretiklar bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak). Immunodepressantlar organizmning vaksinalarga bo‘lgan javobini o‘zgartirishi mumkin. Takrolimus bilan davolash davrida vaksinatsiya kamroq samarali bo‘lishi mumkin, shuningdek, jonli zaiflashtirilgan vaksinalardan foydalanishdan saqlanish kerak. Takrolimus plazma oqsillari bilan faol bog‘lanadi. Shu sababli, takrolimusni plazma oqsillariga yuqori bog‘lanish qobiliyatiga ega dorilar (NPVS, peroral antikoagulyantlar, peroral gipoglikemik vositalar) bilan bir vaqtda qabul qilinganda ehtimoliy raqobatlashuvchi o‘zaro ta’sirlarni hisobga olish kerak.

Immunosupressant. Takrolimusning ta'siri va hujayra ichidagi kumulyatsiyasi FKBP 12 deb nomlangan sitozolik oqsil bilan bog'lanishi bilan izohlanadi. FKBP 12 - takrolimus kompleksi kaltsiyga bog'liq T-hujayra signal yo'llarini bloklaydi va ayrim limfokin genlarining transkripsiyasini oldini oladi. In vitro va in vivo tajribalar takrolimusning transplantat rad etish reaktsiyasida asosiy rol o'ynaydigan sitotoksik limfotsitlar hosil bo'lishini sezilarli darajada kamaytirishini ko'rsatdi. Takrolimus limfokinlar (interleykin-2, interleykin-3, γ-interferon), T-hujayralarning faollashuvi, interleykin-2 retseptori ekspressiyasi va T-xelperslarga bog'liq B-hujayralar proliferatsiyasini bostiradi.

Takrolimusning so‘rilishi o‘zgaruvchan (kattalarda so‘rilish variabeli 6-43%). Takrolimusning biokiraolishligi o‘rtacha 20-25% ni tashkil qiladi. Ovqat bilan bir vaqtda qabul qilinganda takrolimusning biokiraolishligi, shuningdek, so‘rilish tezligi va darajasi pasayadi. Safro ajralish xususiyati preparatning so‘rilishiga ta'sir qilmaydi. Takrolimus organizmda vena ichiga yuborilganda ikki fazali taqsimlanadi. Sistemali qon aylanishda takrolimus eritrotsitlar bilan yaxshi bog‘lanadi. Takrolimusning to‘liq qondagi va plazmadagi konsentratsiya nisbati taxminan 20:1 ni tashkil etadi. Plazmadagi takrolimusning katta qismi (>98.8%) plazma oqsillari (zardob albumini, α1-kislota glikoprotein) bilan bog‘langan holda bo‘ladi. Takrolimus keng taqsimlanadi; plazma konsentratsiyasi bo‘yicha muvozanat holatidagi Vd taxminan 1300 l (sog‘lom odamlarda), to‘liq qon bo‘yicha esa o‘rtacha 47,6 l. Takrolimus past klirensga ega; sog‘lom odamlarda to‘liq qon bo‘yicha umumiy klirens o‘rtacha 2,25 l/soatni tashkil etadi. Jigarning, buyrakning va yurakning transplantatsiyasi o‘tkazilgan kattalarda klirens ko‘rsatkichlari mos ravishda 4,1 l/soat, 6,7 l/soat va 3,9 l/soatni tashkil etadi. Past gematokrit va gipoproteinemiya takrolimusning bog‘lanmagan fraksiyasini oshiradi, klirensni tezlashtiradi. Transplantatsiyada qo‘llaniladigan kortikosteroidlar ham metabolizmni kuchaytirib, takrolimus klirensini oshirishi mumkin. Takrolimusning yarim chiqarilish davri (T1/2) uzoq va o‘zgaruvchan; sog‘lom odamlarda to‘liq qon bo‘yicha o‘rtacha T1/2 taxminan 43 soat. Takrolimus jigarda asosan CYP3A4 izofermenti ishtirokida faol metabolizmga uchraydi va ichak devorida ham intensiv metabolizm jarayonidan o‘tadi. Takrolimusning bir necha metabolitlari aniqlangan, ammo uning farmakologik faolligi asosan metabolitlardan bog‘liq emas.

Katta yoshdagi bemorlarda jigar va buyrak allotransplantatining rad etilishini oldini olish va davolash. Standart immunosupressiv terapiya rejimlariga chidamli allotransplantat rad etilishini davolash.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llash mumkin emas.