Агренокс®

-

Агренокс®

Dipiridamol va asetilsalitsil kislotasiga nisbatan yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari (toshma, koprak, og'ir bronxospazm va angionevrotik shish) haqida xabar berilgan. Juda kam hollarda, asetilsalitsil kislotasini qabul qilgandan so'ng, trombotsitlar sonining kamayishi (trombositopeniya) kuzatilishi mumkin. Shuningdek, dipiridamol bilan davolashda trombositopeniya hollari qayd etilgan. Dori vositasini qo'llashda terida gemorragiyalar, masalan, gematomalar, ko'karishlar, ekximozlar va gematomalar paydo bo'lishi mumkin. Terapik dozalarda dipiridamolning nojo'ya ta'sirlari odatda yengil va o'tkinchi bo'ladi. Dipiridamol bilan davolashda qusish, diareya va bosh aylanishi, ko'ngil aynishi, bosh og'rig'i, migren tipidagi bosh og'rig'i (ayniqsa davolash boshida) va mialgiya kabi simptomlar qayd etilgan. Ushbu simptomlar odatda preparatni uzoq muddat qo'llashda yo'qoladi. Dipiridamolning tomir kengaytiruvchi ta'siri natijasida arterial gipotoniya, issiq urish va taxikardiya yuzaga kelishi mumkin. IBS simptomlarining yomonlashishi qayd etilgan. Asetilsalitsil kislotasi qon ketish vaqtini uzaytiradi, shuningdek, juda kam hollarda dipiridamol qabul qilinganda operatsiya davomida va undan keyin qon ketish kuchayishi kuzatilgan. Asetilsalitsil kislotasini qabul qilishda epigastrik og'riq, ko'ngil aynishi va qusish, me'da yoki o'n ikki barmoq ichak yarasi va eroziv gastrit yuzaga kelishi mumkin, bu jiddiy me'da-ichak qon ketishiga olib kelishi mumkin. Yashirin qon ketish natijasida, ayniqsa asetilsalitsil kislotasini uzoq muddat qabul qilishda, temir tanqisligi anemiyasi rivojlanishi mumkin.

Me’da yoki o'n ikki barmoq ichak yarasi o‘tkir bosqichida yoki qon ketish moyilligi bilan; homiladorlik (III uch oylik); 18 yoshgacha bo‘lgan yosh; preparatning har qanday komponentiga yoki salitsilatlarga yuqori sezuvchanlik. Dipiridamol boshqa xususiyatlar qatorida tomir kengaytiruvchi ta'sirga ega. Preparatni og‘ir IHD (shu jumladan, nostabil stenokardiya va yaqinda bo‘lgan miokard infarkti, shuningdek, chap qorincha chiqishi yoki gemodinamikasi beqarorligi /masalan, dekompensatsiyalangan yurak yetishmovchiligi/ bo‘lgan hollarda) bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish lozim. Preparat tarkibidagi komponentlardan biri asetilsalitsil kislotasi bo‘lgani sababli, preparatni bronxial astma, allergik rinit, burun polipozi, surunkali yoki qaytalanayotgan me’da yoki o‘n ikki barmoq ichak yaralari, buyrak yoki jigar faoliyati buzilishlari yoki glyukoza-6-fosfatdegidrogenaza yetishmovchiligi, YYYA dori vositalariga yuqori sezuvchanlik bilan ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

18 yoshgacha qo‘llash mumkin emas.

Klinik tajriba shuni ko‘rsatadiki, og‘iz orqali dipiridamol qabul qilayotgan va vena ichiga dipiridamol yuborish bilan farmakologik stress-test o‘tkazilishi kerak bo‘lgan bemorlar, test o‘tkazilishidan 24 soat oldin dipiridamol saqlovchi dori vositalarini qabul qilishni to‘xtatishlari kerak. Aks holda, testning sezgirligi buzilishi mumkin. Yovuz miasteniya bilan og‘rigan bemorlarda dipiridamol dozasini o‘zgartirgandan so‘ng asosiy terapiyani tuzatish zarur bo‘lishi mumkin. Bir nechta holatlarda nekonyugirlangan dipiridamol o‘t toshlariga turli darajada (toshning quruq og‘irligining 70% gacha) singishi ko‘rsatilgan. Barcha bemorlar keksa yoshdagi edi. Ularda yuqorilovchi xolangit kuzatilgan va ular ko‘p yillar davomida dipiridamol qabul qilgan. Dipiridamol o‘t toshlari hosil bo‘lishida boshlang‘ich omil bo‘lganligini isbotlovchi dalillar mavjud emas. Ehtimol, dipiridamolning o‘t toshlarida mavjudligi kon’yugatsiyalangan dipiridamolning o‘tdagi bakterial deglyukuronizatsiyasi bilan izohlanishi mumkin. Aggrenox® preparatidagi asetilsalitsil kislotasi dozasining (25 mg) miokard infarktining oldini olishda qo‘llanishi bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Maksimal kunlik dozada 106 mg laktoza va 22,5 mg saxaroza mavjud. Fruktoza va/yoki galaktozani (masalan, galaktozemiya) tug‘ma o‘zlashtira olmaslik bilan og‘rigan bemorlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Dipiridamolni atsetilsalitsil kislotasi yoki varfarin bilan birgalikda qo'llashda ushbu preparatlar uchun belgilangan ehtiyot choralarini hisobga olish kerak. Atsetilsalitsil kislotasi antikoagulyantlar (masalan, kumarin hosilalari va geparinga), trombotsitlar agregatsiyasini inhibe qiluvchi vositalar (klopidogrel, tiklopidin), valproev kislotasini kuchaytiradi va bir vaqtda NPSV yoki kortikosteroidlar bilan qo'llanganda, shuningdek, sistemali ravishda etanol iste'mol qilishda G'KT tomonidan yon ta'sirlar xavfini oshiradi. Dipiridamol va atsetilsalitsil kislotasini birgalikda qo'llash qon ketish chastotasini oshirmaydi. Serotonin qaytarilishini selektiv inhibitorlari qon ketish xavfini oshirishi mumkin. Dipiridamol adenosinning plazmadagi kontsentratsiyasini oshiradi va uning yurak-qon tomir tizimiga ta'sirini kuchaytiradi, bu adenosin dozasini tuzatish zaruratini anglatadi. Dipiridamol va varfarinni birga qo'llashda qon ketish chastotasi va og'irligi faqat varfarin qo'llanganda kuzatilgandan ko'proq emas edi. Dipiridamol ADni pasaytiruvchi dori vositalarining gipotenziv ta'sirini kuchaytirishi va antixolinesterazga qarshi ta'sir ko'rsatishi mumkin, bu xolinesteraz inhibitorlarining ta'sirini kamaytirib, malign miasteniyani yomonlashtirishi mumkin. Gipoglikemik preparatlar ta'siri va metotreksatning toksikligi atsetilsalitsil kislotasi bilan birgalikda qo'llanganda kuchayishi mumkin. Atsetilsalitsil kislotasi spironolaktonning natriyuretik ta'sirini pasaytirishi va urikozurik dori vositalarining (masalan, probenesid, sulfinpirazon) ta'sirini inhibe qilishi mumkin. Ibuprofenni (boshqa NPSV yoki paratsetamoldan tashqari) yurak-qon tomir kasalliklari xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda qabul qilish atsetilsalitsil kislotasining yurak-qon tomir tizimiga ijobiy ta'sirini cheklashi mumkin. Qon ketish xavfini oshiruvchi dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarga (trombotsitlar agregatsiyasini inhibe qiluvchi vositalar /klopidogrel, tiklopidin/ yoki serotonin qaytarilishini selektiv inhibitorlari) preparatni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Antiagregant. Asetilsalitsil kislotasi trombotsitlarda COX fermentini inaktivatsiya qilib, tromboksan A2 – trombotsitlar agregatsiyasi va vazokonstriksiya kuchli induktorining hosil bo‘lishini oldini oladi. Dipiridamol esa eritrotsitlar, trombotsitlar va endotelial hujayralarda adenozinni yutish jarayonini bostiradi, bu in vivo va in vitro sharoitida maksimal 80% ga yetadi va terapevtik konsentratsiyalarda (0.5-2 mkg/ml) doza bog‘liq tarzda yuz beradi. Natijada, mahalliy adenozin kontsentratsiyasi oshadi, bu esa trombotsitlardagi A2 retseptorlari orqali adenilattsiklazani stimulyatsiya qiladi va trombotsitlarda cAMP miqdorini oshiradi. Dipiridamol turli to‘qimalarda FDE ni ingibitsiya qiladi. FDE cAMP bostirilishi kuchsiz bo‘lsa ham, terapevtik konsentratsiyalar FDE cGMP ni bostiradi va NO (relaksatsion faktor) ta’siri ostida cGMP miqdorini oshiradi. Adenozinning tomir kengaytiruvchi ta’siri bor, bu dipiridamolning tomirlarni kengaytiruvchi mexanizmlaridan biridir. Dipiridamol endotelial hujayralar tomonidan prostatsiklin sintezini va chiqarilishini rag‘batlantiradi. Shuningdek, 13-GODE (13-gidroksioktadekadienoik kislota) himoya vositasi konsentratsiyasini oshiradi, bu esa subendotelial tuzilmalarining trombogenligini kamaytiradi. Shu tarzda, turli stimulyatorlar, masalan, TAF, kollagen va ADP ta’siriga javoban trombotsitlar agregatsiyasi bostiriladi. Trombositlar agregatsiyasining kamayishi trombotsitlar tomonidan adenozin iste’molini normallashtiradi. Agar asetilsalitsil kislotasi faqat trombotsitlar agregatsiyasini bostirsa, dipiridamol trombotsitlarning faollashishini va adgezivligini ham qo‘shimcha ravishda bostiradi. Shu sababli ushbu ikkala dori vositasining kombinatsiyasidan qo‘shimcha ta’sir kutish mumkin.

Dipiridamolning sekin ajraladigan pelletlari va asetilsalitsil kislotasi orasida ahamiyatli farmakokinetik o‘zaro ta’sir mavjud emas. Shuning uchun preparatning farmakokinetikasi alohida komponentlarning farmakokinetikasi bilan belgilanadi. Dipiridamol Farmakokinetika bo‘yicha ko‘pgina ma’lumotlar sog‘lom ko‘ngillilar ustida o‘tkazilgan tadqiqotlardan olingan. Dipiridamolga dozaning farmakokinetikaga lineer ta’siri xosdir. Dipiridamol bilan uzoq muddatli davolash uchun tarkibida pelletlar mavjud bo‘lgan modifikatsiyalangan chiqarilish kapsulalari ishlab chiqilgan. Dipiridamolning quyi me’da-ichak traktida erishiga to‘sqinlik qiluvchi pH ga bog‘liq eruvchanligi (bu yerda sekin ajraladigan preparatlar hali ham faol moddani chiqarishi kerak), uning vino kislotasi bilan kombinatsiyasi orqali bartaraf etilgan. Sekin ajralish pelletlarga purkaladigan diffuzion membrana orqali ta’minlanadi. Turli xil kinetik tadqiqotlar muvozanat holatida shuni ko‘rsatdiki, modifikatsiyalangan chiqarilish xususiyatlariga ega preparatlarning farmakokinetik parametrlariga ko‘ra, kuniga 2 marta qabul qilinadigan modifikatsiyalangan chiqarilish dipiridamol kapsulalari, kuniga 3-4 marta qabul qilinadigan dipiridamol tabletkalariga teng yoki ba’zi ko‘rsatkichlar bo‘yicha undan ustun keladi. Biokiraolishlik biroz yuqoriroq, maksimal kontsentratsiyalar bir xil, qabul qilishlar orasidagi kontsentratsiyalar ancha yuqori, qabul qilishlar orasidagi cho‘qqi kontsentratsiya o‘zgarishi kamaygan. So‘rilish Mutlaq biokiraolishlik taxminan 70% ni tashkil qiladi. "Birlamchi o‘tish" paytida yuborilgan dozaning taxminan 1/3 qismi chiqarilishi hisobga olinsa, preparatni qabul qilgandan keyin dipiridamolning deyarli yoki to‘liq so‘rilishi mumkinligini taxmin qilish mumkin. Kunlik 400 mg dozani (kuniga 2 marta 200 mg) qabul qilgandan keyin, plazmadagi dipiridamolning Cmax qabuldan 2-3 soat o‘tib kuzatiladi. Muvozanat holatidagi o‘rtacha Cmax 1,98 mkg/ml (diapazon 1,01-3,99 mkg/ml) ni, qabul qilishlar orasidagi kontsentratsiyalar esa 0,53 mkg/ml (diapazon 0,18-1,01 mkg/ml) ni tashkil qiladi. Ovqat qabul qilish dipiridamolning farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. Ta’sirlanish Yuqori lipofillik tufayli, log P 3,92 (n-oktanol/0,1n, NaOH), dipiridamol ko‘plab organlarga taqsimlanadi. Hayvonlarda dipiridamol asosan jigar, shuningdek, o‘pka, buyrak, taloq va yurakda taqsimlanadi. Og‘iz orqali qabul qilinganda tomir ichiga yuborilganida kuzatilgan tez taqsimlanish fazasini aniqlashning imkoni yo‘q. Markaziy kompartamentdagi ko‘rinuvchi Vd (Vc) taxminan 5 l ni tashkil qiladi (plazma hajmiga o‘xshash). Muvozanat holatidagi ko‘rinuvchi Vd taxminan 100 l ni tashkil etadi, bu turli kompartamentlarda taqsimlanishni aks ettiradi. Preparat sezilarli miqdorda GEM ni kesib o‘tmaydi. Preparatning yo‘ldosh to‘sig‘idan o‘tish darajasi juda past. Bir holatda ona sutida preparatning plazmadagi kontsentratsiyasidan 1/17 qismi miqdorida aniqlangan. Dipiridamolning oqsillar bilan bog‘lanishi taxminan 97-99% ni tashkil qiladi, asosan α1-kislotali glikoprotein va albumin bilan bog‘lanadi. Doimiy qabul qilinganda sezilarli kumulyatsiya kuzatilmaydi. Metabolizm Dipiridamol jigar orqali metabolizmga uchraydi. Dipiridamol asosan glyukuron kislotasi bilan kon’yugatsiya orqali metabolizmga uchraydi, bunda asosan monoglyukuronid va oz miqdorda diglyukuronid hosil bo‘ladi. Plazmada umumiy miqdorning taxminan 80% asli birikma shaklida mavjud, qolgan 20% esa monoglyukuronid shaklida bo‘ladi. Dipiridamol glyukuronidlarining farmakodinamik faolligi dipiridamolning o‘zidan sezilarli darajada past. Chiqarilish Og‘iz orqali qabul qilinganda boshlang‘ich fazaning T1/2, tomir ichiga yuborilganidek, taxminan 40 daqiqani tashkil qiladi. Preparatning o‘zgarmagan holda buyrak orqali chiqarilishi ahamiyatsizdir (<0,5%). Glyukuronid metabolitining siydik orqali chiqarilishi past (5%) bo‘lib, metabolitlar asosan (taxminan 95%) safro orqali najas bilan chiqariladi va bu holatda ichak-jigar resirkulyatsiyasi kuzatiladi. To‘liq klirens taxminan 250 ml/min ni tashkil qiladi, organizmda o‘rtacha saqlanish vaqti taxminan 11 soatni tashkil etadi, bu esa preparatning organizmdagi o‘z o‘rtacha saqlanish vaqti (taxminan 6,4 soat) va o‘rtacha so‘rilish vaqti (taxminan 4,6 soat) asosida aniqlanadi. Tomir ichiga yuborilganda kuzatilgandek, yakuniy fazaning uzaygan T1/2 kuzatiladi, u taxminan 13 soatni tashkil etadi. Ushbu faza nisbatan kichik ahamiyatga ega, chunki u AUC ning kichik qismini tashkil qiladi, bu shuni tasdiqlaydiki, modifikatsiyalangan chiqarilish kapsulalari kuniga 2 marta qabul qilinganda muvozanat holatiga 2 kun ichida erishiladi. Maxsus klinik holatlardagi farmakokinetika Dipiridamolning plazmadagi konsentratsiyalari (AUC bo‘yicha aniqlangan) 65 yoshdan katta keksa bemorlarda tabletkalar bilan davolashda taxminan 50% ga, modifikatsiyalangan chiqarilish kapsulalari (Aggrenox®) qabul qilinganda esa taxminan 30% ga yuqori bo‘lgan, bu yoshroq (55 yoshgacha) shaxslar bilan solishtirganda. Bu farq asosan klirensning pasayishi bilan izohlanadi, chunki so‘rilish bir xil bo‘lgan. Buyrak orqali chiqarilishning pastligi (5%) sababli, buyrak yetishmovchiligida farmakokinetik o‘zgarishlar yuzaga kelmaydi, deb taxmin qilish mumkin. ESPS2 tadqiqotida 15 ml/min dan 100 ml/min va undan yuqori bo‘lgan kreatinin klirensiga ega bemorlarda dipiridamol yoki uning glyukuronid metaboliti farmakokinetikasida, yosh farqlarini hisobga olganda, o‘zgarishlar kuzatilmagan. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dipiridamolning plazmadagi konsentratsiyalari o‘zgarmagan, ammo past farmakodinamik faollikka ega glyukuronidlar konsentratsiyasi oshgan. Shuning uchun, faqat klinik jihatdan tasdiqlangan jigar funksiyasining dekompensatsiyasi holatlarida dipiridamol dozasini tuzatish zarur. Asetilsalitsil kislota So‘rilish Asetilsalitsil kislota tez va to‘liq so‘riladi. Kunlik 50 mg asetilsalitsil kislotasi (kuniga 2 marta 25 mg) dozasi tarkibida qabul qilingandan so‘ng, plazmadagi Cmax 30 daqiqa ichida kuzatiladi va muvozanat holatidagi plazmadagi Cmax 319 ng/ml ni (diapazon 175-463 ng/ml) tashkil qiladi. Saliçil kislotaning plazmadagi Cmax 60-90 daqiqa ichida erishiladi. Asetilsalitsil kislotasi dozasining 30-40% asosiy metabolizm yo‘li bo‘lgan salitsil kislotasiga parchalanuvchi birlamchi metabolizmga uchraydi. Asetilsalitsil kislotasining (Aggrenox® tarkibida) farmakodinamikasi ovqat qabul qilishdan mustaqildir. Taqsimlanish Asetilsalitsil kislotasi plazma oqsillari bilan yomon bog‘lanadi va uning ko‘rinuvchi Vd kichik (10 l). Asetilsalitsil kislotasining metaboliti salitsil kislotasi plazma oqsillari bilan sezilarli darajada bog‘lanadi, ammo bog‘lanish kontsentratsiyaga bog‘liq (nolinéar). Past konsentratsiyalarda (<100 mkg/ml) taxminan 90% salitsil kislotasi albumin bilan bog‘lanadi. Salitsil kislotasi markaziy asab tizimi (MNS), ko‘krak suti va homila to‘qimalari kabi barcha to‘qimalar va tana suyuqliklariga yaxshi taqsimlanadi. Metabolizm Asetilsalitsil kislotasi jigar va kam darajada me’da ta’sirida nonspektifik esterazlar ta’sirida tezda salitsil kislotasiga metabolizmga uchraydi va undan so‘ng glitsin bilan reaksiyaga kirishib gidroksigippur kislotasiga aylantiriladi. Chiqarilish Asetilsalitsil kislotasining T1/2 15-20 daqiqani tashkil qiladi; asosiy metaboliti (salitsil kislotasi) uchun T1/2 2-3 soatni tashkil qiladi, ammo yuqori dozalarda (>3 g) fermentlarning to‘yinishidan kelib chiqib 5-18 soatgacha oshishi mumkin. Asetilsalitsil kislotaning taxminan 90% metabolitlar shaklida buyraklar orqali chiqariladi. Maxsus klinik holatlardagi farmakokinetika Buyrak funksiyasining jiddiy buzilishlari bo‘lgan bemorlarda (glomerulyar filtratsiya tezligi 10 ml/min dan kam) asetilsalitsil kislotasini qo‘llash tavsiya etilmaydi. Buyrak kasalligi bo‘lgan bemorlarda T1/2 ning 2-3 marta oshishi kuzatilgan. Jigar funksiyasining jiddiy yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga asetilsalitsil kislotasini qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Tavsiya etilgan doza - kuniga 2 marta 1 kapsuladan. Odatda 1 kapsula ertalab va 1 kapsula kechqurun, ovqatga bog‘liq emas. Kapsulalarni butunligicha yutish kerak, suv bilan birga, chaynalmay.

Homiladorlik davrida odamda dipiridamol va asetilsalitsil kislotaning past dozalardagi xavfsizligi bo‘yicha yetarli ma’lumotlar mavjud emas. Preklinik tadqiqotlarda salbiy ta’sir aniqlanmagan. Dipiridamol va salitsilatlar ko‘krak sutiga ajraladi. Preparat homiladorlikning I va II trimestrlarida yoki emizish davrida faqat onaga bo‘lgan foyda bolaning potentsial xavfidan yuqori bo‘lgandagina qo‘llanilishi mumkin. Homiladorlikning III trimestrida qo‘llash mumkin emas.

Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarga preparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Simptomlar: Agrenox® preparati bilan doza oshishi holatida, dipiridamol va asetilsalitsil kislotasi dozalari nisbatiga ko‘ra, asosan dipiridamol bilan bog‘liq dozani oshirish belgilarining ustun kelishi ehtimoldan yuqori. Dipiridamol bilan doza oshishi holatlari haqida ma’lumotlar cheklangan, lekin quyidagi simptomlar kuzatilishi mumkin: issiqni his qilish, to‘lqinlanish, ortiqcha terlash, qo‘zg‘alish, zaiflik, bosh aylanishi va stenokardiya simptomlari. Arterial bosimning keskin tushishi va taxikardiya kuzatilishi mumkin. Asetilsalitsil kislotasining yengil o‘tkir dozadan oshib ketishi simptomlari - giperventilyatsiya, quloqda shovqin, ko‘ngil aynishi, qusish, ko‘rish va eshitish buzilishlari, bosh aylanishi va ongning xiralashishi. Keksalar orasida bosh aylanishi va quloqda shovqin doza oshishi simptomlari bo‘lishi mumkin. Davolash: simptomatik terapiya, me’dani yuvish o‘tkaziladi. Ksantin hosilalari (masalan, aminofillin) dipiridamol bilan doza oshishining gemodinamik ta’sirini neytrallashga yordam beradi. Dipiridamol keng miqyosda to‘qimalarda taqsimlanib, asosan jigar orqali chiqarilishi sababli gemodializ yordamida chiqarilmaydi.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

Tromboz mexanizmi bo‘yicha ikkilamchi ishemik insult va tranzitor ishemik xurujlar profilaktikasi.

Yaroqlik muddati - 2 yil. Qadoqlamada ko'rsatilgan yaroqlik muddati tugagandan keyin ishlatmaslik.