Атазор-Р

-

Атазор-Р

Yuqori darajadagi sezuvchanlik ataзanavir va ritonavirga; jigar funksiyasining o‘rta va og‘ir darajadagi buzilishlari (Chayld-Pyu tasnifiga ko‘ra B va S klasslari); pankreatit; og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan, gemodializda bo‘lgan va ilgari antiretrovirus terapiyasini qabul qilgan bemorlar; astemizol, terfenadin, tsisaprid, pimozid, bepridil, xinin, triazolam, midazolam (og‘iz orqali qabul qilish uchun), ergotamin alkaloidlari (ayniqsa ergotamin, digidroergotamin, ergometrin, metilergometrin), muqaddas yantoq o‘simligi preparatlari, GМG-KoA-reduktaza ingibitorlari (simvastatin, lovastatin), kvetiapin, rifampitsin, alfuzosin, sildenafil (o‘pka arterial gipertenziyasini davolash uchun buyurilganda), amiodaron, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, avanafil, fuzid kislotasi, petidin, piroksikam, propoksifen, klozapin, vardenafil, diazepam, estazolam, flurazepam, dikaliy klorazepat, kolxitsin, ranolazin, venetoklaks, lurazidon; 6 yoshgacha va tana vazni 35 kg dan kam bo‘lgan bolalar; emizish davri. Ehtiyotkorlik bilan: Qandli diabet, giperglikemiya, dislipidemiya, giperbilirubinemiya, nefrolitiaz, virusli gepatit, surunkali aktiv gepatit, jigar funksiyasining yengil darajada buzilishlari (Chayld-Pyu tasnifiga ko‘ra A klassi), boshqa hamroh jigar kasalliklari, jigar fermentlari faolligining oshishi, gemofiliya A va B, organik yurak kasalliklari va oldindan mavjud bo‘lgan yurak o‘tkazuvchanligi tizimi buzilishlari yoki PR va PQ intervallarini uzaytiruvchi preparatlarni qabul qilayotgan bemorlar (masalan, atenolol, diltiazem, verapamil); tug‘ma PR va PQ intervallarining uzayishi sindromi, tug‘ma QT intervalining uzayishi sindromi; me’da shirasi kislotaliligining pasayishi (me’da shirasi pH qiymatining oshishi); indinavir, irinotekan, nevirapin, efavirenz, glyukokortikosteroidlar, vorikonazol, salmeterol, klaritromitsin, botseprevir, tenofovir dizoproksil fumarati, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, lamotrigin, siklosporin, takrolimus, sirolimus, lidokain (parenteral qo‘llash uchun), sildenafil, tadalafil (erektil disfunktsiyani davolash uchun), atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, rozuvastatin, buprenorfin, boshqa sitoxrom P450 izofermentlari substratlari, trazodon, digoksin, ketokonazol, ingalyatsion yoki burun orqali kiritiladigan glyukokortikosteroidlar (masalan, flutikazon, budezonid, triamtsinolon), midazolam (parenteral qo‘llash uchun), bedakvilin, rivaroksaban, vorapaksar, riotsiguat, simeprevir, afatinib, tseritinib, alprazolam, bedakvilin bilan birga qo‘llash tavsiya qilinadi.

Atazanavir jigar citoxrom P450 tizimining isofermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydi; u shuningdek, ushbu tizimning CYP3A4 isofermenti inhibitori hisoblanadi. Atazanavir va uning metabolizm yo'llari bilan o'xshash (sekin kaltsiy kanallarini bloklovchi vositalar, ba'zi HMG-CoA-reduktaza inhibitorlari, immunodepressantlar, PDE inhibitorlari) boshqa preparatlar bilan birga qo'llanganda birining plazmadagi kontsentratsiyasini oshirishi mumkin, natijada uning terapevtik va yon ta'sirlarining kuchayishi va davomiyligi mumkin. Atazanavirni CYP3A4 isofermentini induksiya qiluvchi preparatlar (rifampitsin) bilan birga qo'llash atazanavirning plazmadagi kontsentratsiyasining sezilarli darajada pasayishiga va natijada uning terapevtik faolligining kamayishiga olib kelishi mumkin. Atazanavir va CYP3A4 isofermentini inhibe qiluvchi preparatlar bilan birga qo'llash atazanavirning plazmadagi kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. CYP3A4 isofermenti orqali o'rtaga tashlanadigan dori vositalarining o'zaro ta'siri (atazanavirning ta'siri o'zgarishi yoki boshqa dori vositasining ta'siri o'zgarishi) ritonavir bilan birga qabul qilishda o'zgarishi mumkin, ritonavir kuchli CYP3A4 inhibitori hisoblanadi. Ritonavir citoxrom P450 ning bir necha isoformalariga yuqori moyillikka ega va quyidagi tartibda oksidlanishni inhibe qiladi: CYP3A4 > CYP2D6. Ritonavirni asosan CYP3A tomonidan metabolizmga uchraydigan dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash ularning plazmadagi kontsentratsiyasini oshirishi va natijada uning terapevtik ta'siri va yon ta'sirlarining kuchayishi va davomiyligiga olib kelishi mumkin. Ayrim dori vositalari (masalan, alprazolam) bilan bir vaqtda qo'llashda ritonavirning CYP3A4 ga inhibe qiluvchi ta'siri vaqt o'tishi bilan kamayishi mumkin. Ritonavir ham P-glikoproteiniga yuqori moyillikka ega va ushbu tashuvchi ustidan inhibe qiluvchi ta'sir ko'rsatishi mumkin. Ritonavirni alohida yoki boshqa proteaz inhibitorlari bilan birgalikda qo'llashda P-glikoprotein faoliyatiga inhibe qiluvchi ta'siri vaqt o'tishi bilan kamayishi mumkin. Ritonavir CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 va CYP2C19 orqali glukuronizatsiyani va oksidlanishni induksiya qiladi, bu esa ushbu isofermentlar ishtirokida metabolizmga uchraydigan ba'zi dori vositalarining biotransformatsiyasini kuchaytirishi mumkin. Bu bir vaqtda qo'llaniladigan dori vositalarining tizimli ta'sir darajasining pasayishiga va natijada ularning terapevtik ta'sirining yo'qolishiga yoki davomiyligining kamayishiga olib kelishi mumkin. Ritonavirni farmakokinetik kuchaytirgich sifatida qo'llashda bir vaqtda qo'llaniladigan proteaz inhibitori ko'rsatmalari muhim ma'lumotlarni o'z ichiga oladi.

Kombinatsiyalangan antivirus vositasi, doimiy kombinatsiyada antivirus preparatlarini o‘z ichiga oladi. Atazanavir - azapeptidli OIV-1 proteaza ingibitori. OIV yuqtirgan hujayralarda virusga xos Gag-Pol proteinlarini virusli qayta ishlash jarayonini selektiv tarzda to‘xtatadi, shu bilan birga yetilgan virionlarning shakllanishini va boshqa hujayralarning zararlanishini oldini oladi. Davolash jarayonida ba'zi bemorlarda preparatga nisbatan rezistentlik (barqarorlik) rivojlanishi mumkin (spetsifik rezistentlik) yoki atazanavirga hamda boshqa OIV proteaza ingibitorlariga nisbatan ham (o‘zaro rezistentlik). Ritonavir - OIV-1 va OIV-2 aspartil-proteaza ingibitori, peroral qabul qilish uchun mo‘ljallangan peptidomimetik. OIV proteazasini ingibitsiya qilish Gag-Pol poliproteini ajralishini to‘xtatadi, bu esa yetilmagan morfologiyaga ega bo‘lgan OIV zarrachalarining shakllanishiga olib keladi, ular hujayralarni yuqtirish qobiliyatiga ega emas. Ritonavir OIV proteazasiga selektiv yaqinlikka ega va inson aspartil-proteazalariga nisbatan kamroq ingibitsiyalovchi faollik ko‘rsatadi. Kuchli ingibitsiyalovchi ta'sir ko‘rsatgani sababli CYP3A izofermentlari orqali metabolizmga ta'sir qiluvchi farmakokinetik kuchaytiruvchi sifatida qo‘llaniladi. Kuchaytirish darajasi birgalikda qo‘llaniladigan OIV proteaza ingibitorining metabolizmi va OIV proteaza ingibitorining ritonavir metabolizmiga ta'siriga bog‘liq. Odatda OIV proteaza ingibitorini birgalikda qo‘llashda maksimal metabolizmni ingibitsiya qilish 100 mg ritonavirni kuniga 1 marta yoki 200 mgni kuniga 2 marta qo‘llashda erishiladi va bu birgalikda qo‘llaniladigan OIV proteaza ingibitoriga bog‘liq bo‘ladi.

Atazanavir OITS bilan kasallangan bemorlarda atazanavirni 300 mg dozada ritonavir bilan birga 100 mg 1 marta/sutkada ovqat bilan qabul qilinganda atazanavirning Cmax darajasi 4466 ng/ml ni tashkil qilgan, Cmax ga erishish vaqti taxminan 2,5 soatni tashkil qilgan; Cmin va AUC mos ravishda 654 ng/ml va 44185 ng soat/ml bo‘lgan. Atazanavirni 400 mg dozada sutkada bir marta oson hazm bo‘ladigan ovqat bilan uzoq muddat qabul qilishda atazanavirning Cssmax darajasi plazmada qabul qilinganidan taxminan 2,7 soat o‘tib o‘rnatiladi. Atazanavirning Css darajasi qabul qilinganidan 4 dan 8 kungacha erishiladi. Atazanavirni ovqat bilan qabul qilish uning biokiraolishini oshiradi va farmakokinetik o‘zgaruvchanligini kamaytiradi. Atazanavir/ritonavir kombinatsiyasini ovqat bilan qabul qilish atazanavirning biokiraolishini yaxshilaydi. OITS bilan kasallangan kattalarda atazanavirni 300 mg dozada ritonavir bilan birga 100 mg 1 marta/sutkada oson hazm bo‘ladigan ovqat bilan qo‘llanganda atazanavirning o‘rtacha T1/2 barqaror holatda 12 soatni tashkil qilgan. Atazanavir qondagi oqsillar bilan 86% bog‘lanadi, oqsillar bilan bog‘lanish darajasi esa konsentratsiyaga bog‘liq emas. Atazanavir alfa 1-kislota glikoprotein va albumin bilan teng darajada bog‘lanadi. Atazanavir orqa miya suyuqligi va urug‘ suyuqligida aniqlangan. Atazanavir asosan CYP3A4 izofermenti ishtirokida oksidlangan metabolitlar hosil qilish orqali metabolizmga uchraydi. Metabolitlar o‘tga erkin shaklda yoki glyukuron kislotasi kon’yugatlari shaklida chiqariladi. Atazanavirning kichik bir qismi N-dezalkillanish va gidroliz orqali metabolizmga uchraydi. 14C-atazanavirning (400 mg) bir martalik yuborilishidan keyin najas va siydikda, mos ravishda, umumiy radioaktivlikning 79% va 13% aniqlangan. Najas va siydikdagi o‘zgarmagan atazanavir miqdori mos ravishda yuborilgan dozaning taxminan 20% va 7% ni tashkil qilgan. Sog‘lom ko‘ngillilar va OITS bilan kasallangan kattalarda oson hazm bo‘ladigan ovqat bilan 400 mg/sutka dozada qabul qilinganida atazanavirning o‘rtacha T1/2 taxminan 7 soatni tashkil qilgan. Ritonavir Ritonavirni ko‘p marotaba qabul qilganda ritonavirning kümülyativ ta’siri bir martalik doza asosida hisoblanganiga qaraganda biroz pastroq bo‘ladi va davolash vaqti hamda taxminiy klirensning (C1/F) dozaga bog‘liq oshishi bilan bog‘liq. Qolgan ritonavir konsentratsiyasi vaqt o‘tishi bilan biroz kamaygani aniqlangan, bu fermentlarni induktsiyalash natijasida yuzaga kelishi mumkin, ammo ikki hafta oxiriga kelib barqarorlashgan. Doza oshirilganda Tmax o‘zgarishsiz qolgan va taxminan 4 soatni tashkil qilgan. Buyrak klirensi o‘rtacha 0,1 l/soatdan kam va turli dozalarda qabul qilinganda nisbatan barqaror bo‘lgan. Ritonavirning taxminiy Vd bir martalik 600 mg doza qabul qilinganidan keyin taxminan 20-40 l ni tashkil qilgan. Inson plazmasi oqsillari bilan ritonavirning bog‘lanishi taxminan 98-99% bo‘lib, 1-100 mkg/ml konsentratsiya diapazonida barqaror bo‘lgan. Ritonavir insonning alfa1-kislota glikoprotein (AAG) va inson zardobining albumini (HSA) bilan taxminan bir xil yaqinlikda bog‘lanadi. Sichqonlarda 14C-matelangan ritonavir bilan o‘tkazilgan to‘qimalarda taqsimlanish tadqiqotlari jigarda, buyrak usti bezlarida, oshqozon osti bezida, buyraklarda va qalqonsimon bezda eng yuqori ritonavir kontsentratsiyasi borligini ko‘rsatdi. Sichqonlarda o‘lchangan to‘qima/plazma taqsimlanish nisbati taxminan 1 ni tashkil qilgan va ritonavir limfa tizimi to‘qimalariga tarqalishini taxmin qiladi. Ritonavir miya to‘qimasiga minimal darajada kiradi. Ritonavir jigar sitoxrom R450 tizimi izofermentlari, asosan CYP3A va kamroq darajada CYP2D6 ishtirokida intensiv metabolizmga uchraydi. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar va odam jigari mikrosomalari bilan in vitro tadqiqotlar ritonavir avval oksidlovchi metabolizmga uchraganligini ko‘rsatdi. Odamlarda ritonavirning 4 ta metaboliti topilgan. Asosiy metabolit izopropiltiazol (M-2) bo‘lib, uning antiviral faolligi boshlang‘ich birikmaga teng. Biroq, M-2 metabolitining AUC qiymati boshlang‘ich birikmaning AUC qiymatining atigi 3% ni tashkil qiladi. Ritonavirning past dozalari boshqa proteaza ingibitorlari (va CYP3A4 tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa moddalarning) farmakokinetikasiga kuchli ta’sir ko‘rsatadi, boshqa proteaza ingibitorlari ham ritonavirning farmakokinetikasiga ta’sir qilishi mumkin. Radioaktiv belgilangan ritonavir bilan o‘tkazilgan odam tadqiqotlari ritonavir asosan gepatobiliar tizim orqali chiqarilishini ko‘rsatdi; taxminan 86% radioaktiv belgi najas orqali chiqarilgan, buning bir qismi, ehtimol, ritonavir tomonidan so‘rilmaganiga to‘g‘ri keladi. Bu tadqiqotlarda ritonavirning asosiy chiqarilish yo‘li sifatida buyrak orqali chiqarilish aniqlanmagan, bu hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar natijalari bilan mos kelgan.

OIV-1 infeksiyasini davolash, boshqa antiretrovirus preparatlar bilan kombinatsiyada, ilgari antiretrovirus terapiyasi olgan yoki olmagan bemorlarda.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Homiladorlik davrida faqat onaga kutilayotgan foyda homila uchun xavfdan ustun bo‘lgan hollardagina qo‘llash mumkin. Emizish davrida qo‘llash taqiqlanadi.