Аторвастатин

-

Аторвастатин

Jigar faol kasalliklari yoki sababi noma’lum bo‘lgan holatlarda zardob transaminazlari faolligining (YHG dan 3 martadan ortiq) oshishi; homiladorlik; laktatsiya davri; 18 yoshgacha bo‘lgan yosh (samaradorligi va xavfsizligi o‘rnatilmagan); preparat komponentlariga yuqori sezuvchanlik. Ehtiyotkorlik bilan qo‘llash: surunkali alkogolizm, anamnezdagi jigar kasalliklari, elektrolit muvozanatining og‘ir buzilishlari, endokrin va metabolik buzilishlar, arterial gipotenziya, og‘ir o‘tkir infeksiyalar (sepsis), nazorat qilinmaydigan epilepsiya, keng ko‘lamli jarrohlik aralashuvlari, jarohatlar, skelet mushaklari kasalliklari.

Qarshi ko‘rsatma: 18 yoshgacha (samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan).

Atorvastatin terapiyasini boshlashdan avval, giperkolesterinemiyani adekvat dietoterapiya, jismoniy faollikni oshirish, semizlikka chalingan bemorlarda vaznni kamaytirish va boshqa holatlarni davolash orqali nazorat qilishga harakat qilish kerak. Bemorlar butun davolanish davrida gipoxolesterinli parhezga rioya qilishlari kerak. Qondagi lipidlar darajasini pasaytirish uchun GGM-KoA-reduktaza ingibitorlarini qo‘llash jigar funksiyasini aks ettiruvchi biokimyoviy ko‘rsatkichlarning o‘zgarishiga olib kelishi mumkin. Jigar funksiyasini terapiya boshlanishidan avval, Atorvastatin qabul qilinganidan 6 hafta va 12 hafta o‘tgach, har bir dozani oshirgandan so‘ng, shuningdek, muntazam ravishda, masalan, har 6 oyda nazorat qilish kerak. Atorvastatin bilan davolanish davomida qon zardobida jigar fermentlari faolligining oshishi kuzatilishi mumkin. Bunday hollarda, jigar fermentlari faolligi normallashguncha bemorlarni nazorat qilish kerak. Agar ALT yoki AST ko‘rsatkichlari MBChdan 3 martadan ortiq oshsa, Atorvastatin dozasini kamaytirish yoki davolashni to‘xtatish tavsiya etiladi. Jigar faol kasalligi yoki aniqlanmagan genezli aminotransferazlar faolligining uzluksiz oshishi Atorvastatin tayinlash uchun qarshi ko‘rsatma hisoblanadi. Atorvastatin bilan davolanish miopatiyani keltirib chiqarishi mumkin. Keng tarqalgan mialgiyalar, mushaklarda og‘riq yoki kuchsizlik va/yoki KFQ faolligining MBChdan 10 martadan ortiq oshishi bilan og‘rigan bemorlarda miopatiya rivojlanish ehtimoli mavjud (mushaklardagi og‘riq va kuchsizlik, KFQ faolligining MBChdan 10 martadan ortiq oshishi bilan birga keladi). Atorvastatin terapiyasini KFQ faolligining sezilarli darajada oshishi yoki tasdiqlangan yoki taxmin qilingan miopatiya holatida to‘xtatish kerak. Ushbu sinfga mansub boshqa preparatlar bilan davolashda miopatiya xavfi siklosporin, fibratlar, eritromitsin, nikotin kislotasi yoki azol guruhiga mansub zamburug‘larga qarshi vositalar bilan bir vaqtda qo‘llanganda oshadi. Ushbu preparatlarning ko‘pchiligi CYP3A4 izofermenti tomonidan opotsedlangan metabolizm va/yoki dori vositalarini tashishni ingibit qiladi. Atorvastatin CYP3A4 ta’sirida biotransformatsiyaga uchraydi. Atorvastatinni fibratlar, eritromitsin, immunodepressantlar, azol guruhidagi zamburug‘larga qarshi vositalar yoki nikotin kislotasi bilan gipopilidemik dozada tayinlayotganda, davolashning kutilayotgan foydasi va xavfini puxta o‘rganish va davolanishning dastlabki oylari va har qanday preparat dozasining oshish davrida bemorlarda mushaklarda og‘riq yoki kuchsizlik alomatlarini aniqlash uchun muntazam ravishda nazorat qilish kerak. Bunday holatlarda KFQ faolligini vaqti-vaqti bilan tekshirish tavsiya etiladi, garchi bunday nazorat og‘ir miopatiya rivojlanishining oldini ololmasa ham. Atorvastatin va ushbu sinfdagi boshqa dorilar qo‘llanganda, mioglobinuriya bilan bog‘liq o‘tkir buyrak yetishmovchiligi bilan rabdomioliz holatlari qayd etilgan. Agar ehtimoliy miopatiya belgilari yoki rabdomioliz fonida buyrak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi mavjud bo‘lsa (masalan, og‘ir o‘tkir infeksiya, arterial gipotenziya, jiddiy operatsiya, jarohat, og‘ir metabolik, endokrin va elektrolit buzilishlari va nazorat qilinmagan tirishishlar), Atorvastatin terapiyasini vaqtincha to‘xtatish yoki to‘liq bekor qilish kerak. Bemorlarni mushaklaridagi tushunarsiz og‘riq yoki kuchsizlik paydo bo‘lganda, ayniqsa, bu alomatlar holsizlik yoki isitma bilan birga kelganda, zudlik bilan shifokorga murojaat qilishlari kerakligi haqida ogohlantirish kerak. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’siri haqida: Avtotransport vositasini boshqarish yoki mexanizmlar bilan ishlashda ehtiyot bo‘lish kerak, chunki Atorvastatin qabul qilinganda bosh aylanishi xavfi mavjud.

Atorvastatinni siklosporin, OIV proteaza inhibitlari (indinavir, ritonavir), antibiotiklar (eritromitsin, klaritromitsin, xinupristin/dalfopristin), azol guruhiga mansub zamburug'larga qarshi vositalar (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol), nefazodon, fibr kislotasi hosilalari, nikotin kislotasi yoki diltiazem bilan bir vaqtda qo'llanganda, plazmadagi atorvastatin konsentratsiyasi oshadi, bu esa miopatiya, rabdomioliz va o'tkir buyrak yetishmovchiligi rivojlanish xavfini oshiradi. Atorvastatin va magniy gidroksid va alyuminiy gidroksid saqlovchi suspenziya bir vaqtda qabul qilinganda, plazmadagi atorvastatin konsentratsiyasi taxminan 35% ga kamayadi, ammo LDL-XC darajasining pasayishiga ta'sir qilmaydi. Atorvastatin antipirin (fenazon) farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi, shuning uchun CYP450 izofermentlari yordamida metabolizmga uchraydigan boshqa vositalar bilan o'zaro ta'sir kutilmaydi. Kolestipol bilan bir vaqtda qo'llanganda plazmadagi atorvastatin konsentratsiyasi taxminan 25% ga kamaygan. Ammo atorvastatin va kolestipol kombinatsiyasining gipolipidemik ta'siri har bir preparatning alohida ta'siridan ustun bo'lgan. Digoksin va atorvastatin 10 mg dozasida takroriy qabul qilinganda, plazmadagi digoksinning tenglikdagi konsentratsiyasi o'zgarmagan. Biroq, digoksin va atorvastatinni 80 mg/kun dozasida birga qo'llanganda, digoksin konsentratsiyasi taxminan 20% ga oshgan. Ushbu kombinatsiyani qo'llashda bemorlar holatini kuzatish tavsiya etiladi. Atorvastatin va eritromitsin (500 mg 4 marta/kun) yoki klaritromitsin (500 mg 2 marta/kun), bu vositalar CYP3A4 izofermentini inhibe qiladi, bir vaqtda qo'llanganda plazmadagi atorvastatin konsentratsiyasi oshgan. Atorvastatin (10 mg 1 marta/kun) va azitromitsin (500 mg 1 marta/kun) bir vaqtda qo'llanganda atorvastatinning plazmadagi konsentratsiyasi o'zgarmagan. Atorvastatin CYP3A4 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan terfenadin plazma konsentratsiyasiga klinik jihatdan sezilarli ta'sir ko'rsatmagan, shuning uchun atorvastatin boshqa CYP3A4 izofermenti substratlarining farmakokinetik parametrlariga sezilarli ta'sir ko'rsatishi ehtimoli kam. Atorvastatin va og'iz kontratseptivi (noretindron va etinilestradiol saqlovchi) bir vaqtda qo'llanganda noretindron va etinilestradiolning AUC ko'rsatkichi mos ravishda taxminan 30% va 20% ga oshgan. Ushbu ta'sirni hisobga olish kerak, agar atorvastatin olgan ayol uchun og'iz kontratseptivi tanlansa. Endogen steroid gormonlar konsentratsiyasini kamaytiruvchi dori vositalari (tsimetidin, ketokonazol, spironolakton) bilan bir vaqtda qo'llanganda, endogen steroid gormonlarining kamayish xavfi oshadi (ushbu kombinatsiyalarni qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak). Atorvastatinning varfarin va tsimetidin bilan o'zaro ta'siri o'rganilganda klinik jihatdan sezilarli ta'sir aniqlanmagan. Atorvastatinning 80 mg dozasida va amlodipinning 10 mg dozasida bir vaqtda qo'llanganda atorvastatinning farmakokinetikasi tenglik holatida o'zgarmagan. Atorvastatin va antigipertenziv vositalar o'rtasida klinik jihatdan sezilarli nojo'ya o'zaro ta'sir qayd etilmagan. Atorvastatinni proteaza inhibitorlari (CYP3A4 izofermenti inhibitlari sifatida tanilgan, masalan, greyfrut sharbati) bilan bir vaqtda qo'llash plazmadagi atorvastatin konsentratsiyasining oshishiga olib keladi, shu sababli greyfrut sharbatini iste'mol qilishdan saqlanish kerak. Atorvastatinni CYP3A4 izofermentining induktorlari (efavirenz, rifampitsin) bilan birga qo'llash plazmadagi atorvastatin konsentratsiyasining kamayishiga olib keladi. Farmatsevtik mos kelmaslik haqida ma'lumot mavjud emas.

Gipolipidemik preparat, statinlar guruhi. Selektiv raqobatlashuvchi HMG-KoA-reduktaza ingibitori bo‘lib, 3-gidroksi-3-metilglutarilkoenzim A ni mevalon kislotasiga aylantiruvchi ferment hisoblanadi, bu sterollarning, jumladan, xolesterinning dastlabki moddasidir. Triglitseridlar va xolesterin jigarda juda past zichlikdagi lipoproteinlar (LPPONP) tarkibiga kirib, qon plazmasiga o‘tadi va periferik to‘qimalarga yetkaziladi. LPL LPPONP bilan o‘zaro ta'sir natijasida hosil bo‘ladi. Atorvastatin jigar ichida HMG-KoA-reduktazani inhibe qilib, xolesterin va lipoproteidlar konsentratsiyasini kamaytiradi va jigardagi LPL retseptorlarining sonini oshirib, LPL ushlanishi va katabolizmini kuchaytiradi. LPL hosil bo‘lishini kamaytiradi va LPL retseptorlarining faolligini sezilarli va barqaror oshiradi. Gomozigotli oilaviy giperxolesterinemiya bilan kasallangan bemorlarda LPL darajasini pasaytiradi, bu odatda boshqa gipolipidemik vositalar bilan davolashga javob bermaydi. Umumiy xolesterin darajasini 30-46% ga, LPLni 41-61% ga, apolipoprotein B ni 34-50% ga va triglitseridlarni 14-33% ga kamaytiradi; yuqori zichlikdagi lipoproteinlar (HDL) xolesterini va apolipoprotein A darajasini oshiradi. Dozaga bog‘liq ravishda gomozigotli irsiy giperxolesterinemiya bilan kasallangan bemorlarda LPL konsentratsiyasini samarali kamaytiradi.

Shimilish Ichak orqali qabul qilingandan keyin yuqori darajada so‘riladi. Qon plazmasidagi Cmax 1-2 soat ichida erishiladi. Oziq-ovqat preparatning so‘rilish tezligi va davomiyligini mos ravishda 25% va 9% ga kamaytiradi, ammo LPNP xolesterin darajasini kamaytirish darajasi atorvastatinni och qoringa qabul qilish bilan bir xil bo‘ladi. Kechki qabul qilishda atorvastatinning konsentratsiyasi ertalabki qabulga qaraganda taxminan 30% pastroq bo‘ladi. Preparatning so‘rilish darajasi va doza o‘rtasida chiziqli bog‘liqlik mavjud. Biokiraolishligi - 12%, HMG-KoA-reduktazaga nisbatan tizimli biokiraolishligi - 30%. Past tizimli biokiraolishlik ichak shilliq qavatida oldindan metabolizm va jigardan birlamchi o‘tish bilan izohlanadi. Taqsimlanish Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 98%, o‘rtacha Vd - 381 l. Metabolizm Asosan jigarda CYP3A4, CYP3A5 va CYP3A7 izofermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydi, natijada faol farmakologik metabolitlar (orto- va para-gidroksillangan hosilalar, beta-oksidlanish mahsulotlari) hosil bo‘ladi. In vitro tadqiqotlar orto- va para-gidroksillangan metabolitlarning HMG-KoA-reduktazani inhibe qiluvchi ta’siri atorvastatin bilan bir xil ekanligini ko‘rsatadi. HMG-KoA-reduktazaga nisbatan inhibe qiluvchi ta’sirning taxminan 70% aylanib yuruvchi metabolitlar bilan bog‘liq. Chiqarilishi T1/2 - 14 soat. Faol metabolitlar mavjudligi tufayli HMG-KoA-reduktazaga nisbatan inhibe qiluvchi ta’sir taxminan 20-30 soat davom etadi. Jigardagi va/yoki jigardan tashqari metabolizmdan keyin asosan o't orqali chiqariladi (ichak-jigar retsirkulyatsiyaga uchramaydi). Qabul qilingan dozaning 2% dan kam qismi siydikda aniqlanadi. Maxsus klinik holatlarda farmakokinetika Ayollarda atorvastatinning plazmadagi Cmax 20% yuqori, AUC esa 10% past. Spirtli jigar sirrozi (Child-Pugh B) bo‘lgan bemorlarda Cmax 16 marta, AUC esa 11 marta yuqori. 65 yoshdan oshgan bemorlarda Cmax 40%, AUC esa 30% ga yuqori. Buyrak funksiyasi buzilishi atorvastatin konsentratsiyasiga yoki lipid profiliga ta’sir qilmaydi, shuning uchun buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda doza o‘zgartirish talab qilinmaydi. Gemodializ orqali chiqarilmaydi.

Atorvastatin buyurilishidan oldin bemorga standart gipolipidemik parhez tavsiya qilinishi kerak, va bu parhez butun davolash davrida davom ettirilishi lozim. Preparat kunning istalgan vaqtida, ovqat bilan yoki ovqatdan qat’i nazar qabul qilinadi. Doza bemorning boshlang‘ich past zichlikdagi lipoprotein xolesterini (Xc-LPZP) darajasi, davolash maqsadi va individual ta’sirga qarab belgilanadi. Davolashning boshlanishida va/yoki Atorvastatinning dozasi oshirilganda har 2-4 haftada plazmadagi lipidlar darajasini nazorat qilish va doza mos ravishda tuzatilishi kerak. Boshlang‘ich doza odatda kuniga 1 marta 10 mg ni tashkil etadi va keyinchalik 10 mg dan 80 mg gacha o‘zgarishi mumkin. Siklosporin bilan birgalikda qo‘llash: kunlik doza 10 mg dan oshmasligi kerak. Birlamchi gipoxolesterinemiya va aralash giperlipidemiya, shuningdek Frederikson tasnifiga ko‘ra IV turdagi gipertrigliseridemiya va III turdagi disbetalipoproteinemiya: ko‘pgina hollarda kuniga 1 marta 10 mg doza buyurilishi yetarli. Muhim terapevtik ta’sir odatda 2 hafta ichida kuzatiladi, maksimal terapevtik ta’sir esa odatda 4 haftada namoyon bo‘ladi. Uzoq muddatli davolashda bu ta’sir saqlanib qoladi. Gomozigot oilaviy gipoxolesterinemiya: kuniga 1 marta 80 mg (20 mg tabletkadan 4 dona) qabul qilinadi. Buyrak yetishmovchiligi va buyrak kasalliklari bo‘lgan bemorlarda preparatning plazmadagi atorvastatin darajasi o‘zgarmaydi va Xc-LPZP darajasining pasayishi saqlanib qoladi, shuning uchun dozani o‘zgartirish talab etilmaydi. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda esa dozani kamaytirish zarur. Yoshi katta bemorlarda gipolipidemik terapiyaning xavfsizligi, samaradorligi yoki maqsadlariga erishishda umumiy populyatsiyaga nisbatan farqlar kuzatilmagan.

Atomax homiladorlik va laktatsiya (emizish) davrida qo‘llashga qarshi ko‘rsatilgan. Atervastatinning ona sutiga o‘tishi noma'lum. Emizilayotgan chaqaloqlarda nojo‘ya ta'sir ehtimolini hisobga olib, laktatsiya davrida qo‘llash zarur bo‘lganda emizishni to‘xtatish kerak. Reproduktiv yoshdagi ayollar davolash vaqtida ishonchli kontratseptsiya usullarini qo‘llashlari kerak. Atervastatinni reproduktiv yoshdagi ayollarga faqat homiladorlik ehtimoli juda past bo‘lganda va bemor davolashning homila uchun mumkin bo‘lgan xavfi haqida ogohlantirilgan hollardagina buyurish mumkin.

Preparat faol jigar kasalliklari, noma’lum kelib chiqishli jigar fermentlari faolligining VGN dan 3 martadan ortiq oshishi va jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha A va B daraja) holatida kontrendikatsiya qilinadi. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dozani kamaytirish kerak.

Buyrak yetishmovchiligi va buyrak kasalliklari bo‘lgan bemorlarda atorvastatinning plazmadagi konsentratsiyasi va LPNP xolesterin darajasini pasaytirish ta’siri o‘zgarmaydi, shuning uchun doza o‘zgartirish talab etilmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Davolash: maxsus antidot mavjud emas, simptomatik terapiya qo‘llaniladi. Gemodializ samarasiz.

Preparatni bolalar ololmaydigan, quruq, yorug‘likdan himoyalangan joyda 15-25°C haroratda saqlash kerak.

Xolesterol, LDL xolesterol, apolipoprotein B va triglitseridlar miqdorini kamaytirish va HDL xolesterol miqdorini oshirish uchun dieta bilan birgalikda; birlamchi giperkolesterinemiya, geterozigota oilaviy va noshirlik giperkolesterinemiya va kombinasiyalangan (aralash) giperlipidemiya (Fredrikson tasnifi bo'yicha IIa va IIb tiplari); triglitseridlar miqdori yuqori bo'lgan bemorlarni (Fredrikson bo'yicha IV tip) va disbetalipoproteinemiya (Fredrikson bo'yicha III tip) bilan bo'lgan bemorlarni davolashda dieta bilan kombinatsiyada; gemozigot oilaviy giperkolesterinemiya bo'lgan bemorlarda umumiy xolesterol va LDL xolesterolni kamaytirish uchun, dieta va boshqa nofarmakologik usullar samarasi yetarli bo'lmaganda.

Yaroqlik muddati - 4 yil.