Атрианс®

-

Атрианс®

Preparat komponentlariga yuqori sezuvchanlik.

16 yoshgacha bo‘lgan bolalar uchun tavsiya etilgan doza 650 mg/m² ni tashkil etadi, vena ichiga, 1 soat davomida, ketma-ket 5 kun (1-5 kun) har 21 kunda qo‘llanadi.

Nelarabin faol sitostatik hisoblanadi. Preparatni faqat sitostatiklar bilan ishlash tajribasiga ega shifokor nazorati ostida qo‘llash mumkin. Neyrotoksik reaksiyalar rivojlanish xavfi tufayli bemorning holatini diqqat bilan kuzatib borish talab etiladi. Neyrotoksiklik dozalashni cheklovchi omil hisoblanadi. Nelarabin qo‘llash Milliy saraton instituti toksiklik mezonlari bo‘yicha 2-darajali yoki undan yuqori darajadagi neyrotoksiklikning dastlabki belgilari paydo bo‘lganda to‘xtatilishi kerak. Neyrotoksik reaksiyalar rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan guruhga intratekal yoki kraniospinal nur terapiyasini olayotgan yoki ilgari olgan bemorlar kirishi mumkin. Keksa yoshdagi bemorlarda (65 yosh va undan katta) nelarabin qo‘llash bo‘yicha yetarli ma’lumot yo‘q. 65 yosh va undan katta bemorlar, shuningdek, preparatning neyrotoksik ta’siri rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan guruhga kirishi mumkin. O‘sma lizi xavfi bo‘lgan bemorlarda giperurikemiyani oldini olish uchun qabul qilingan standartlarga muvofiq tomir ichiga rehidratatsiya o‘tkazish tavsiya etiladi. Allopurinolni bir vaqtda buyurish zarurati ko‘rib chiqilishi kerak. Immunitet holati pasaygan bemorlarda jonli vaksinalar bilan emlash infektsiya rivojlanishi xavfi tufayli tavsiya etilmaydi. Preparatning gematologik toksikligi tufayli qon formulasi, shu jumladan trombotsitlar miqdorini muntazam ravishda kuzatib borish talab etiladi. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’siri haqida: Nelarabin infuziyasidan keyin bir necha kun davom etadigan uyquchanlikni keltirib chiqarishi mumkinligi sababli, bemorning umumiy klinik holatini va avtomobil boshqarish va tezkor reaktsiyalarni talab qiluvchi mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatini baholashda nojo‘ya ta’sirlarni rivojlanishini hisobga olish kerak.

Fludarabin 30 mg/m² dozasida 30 daqiqalik infuziya nelarabin kiritilishidan 4 soat oldin berilganda, nelarabin, ara-G va ara-GTF ning farmakokinetikasiga ta'sir qilmagan. Nelarabin va ara-G P-glikoproteinning substratlari yoki ingibitorlari emas va CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 va CYP3A4 izofermentlarining faolligini bostirmaydi. Bundan tashqari, nelarabin va ara-G ning inson qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi zaif (25% dan kam) va konsentratsiyaga bog'liq emas. Shu sababli, ushbu mexanizm dori vositalarining mumkin bo'lgan o'zaro ta'sirini yetarli darajada ta'minlay olmaydi. Pentostatin (dezoksikoformitsin) adenosindezaminaza (ADA) ning kuchli ingibitori hisoblanadi. In vitro sitotoksiklik tadqiqotlarida ADA ingibitorlari konsentratsiyasi oshgani sari, hujayralarning o'sishini bostiruvchi nelarabin konsentratsiyasi (IC50) oshishi aniqlangan. O'rganilgan ADA ingibitorlari ara-G ning IC50 qiymatiga ta'sir qilmagan. Boshqa ADA ingibitorlari bilan in vitro o'tkazilgan tadqiqotlar natijalariga ko'ra, pentostatin mavjudligida nelarabin samaradorligi kamayishi mumkin. Nelarabin va ADA ingibitorlarini bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Qarshi o'simta preparati, antimetabolit. Nelarabin 9-β-D-arabinofuranozilguaninning (ara-G) prolarki bo‘lib, deoksiguanozin analogidir. Adenozindezaminaza ta’sirida nelarabin tezda ara-G ga aylanishi va fosforlanish natijasida uning 5-monofosfati va keyinchalik ara-guanozintrifosfat (ara-GTF) hosil bo‘ladi. Leykozdagi blast hujayralarida ara-GTF yig‘ilishi natijasida u DNK zanjiriga raqobatbardosh ravishda kirib boradi, bu esa DNK sintezining bostirilishiga va shuning natijasida hujayra o‘limiga olib keladi. In vitro tadqiqotlarida T-hujayralar nelarabinning sitotoksik ta’sirlariga B-hujayralarga qaraganda sezgirroq ekanligi ko‘rsatilgan. Klinik samaradorlik va xavfsizlik. Nelarabin ikki mustaqil klinik tadqiqotlarda — CALGB 19801 va COG P9673 — tavsiya etilgan katta yoshli va bolalar dozasida klinik samaradorligini ko‘rsatgan. O‘tkir T-hujayrali limfoblastli leykemiya yoki T-limfoma bilan og‘rigan kattalarda ikki yoki undan ko‘p induksiya kurslaridan keyin nelarabin monoterapiyasi holatlarning 18% da to‘liq remissiyaga olib kelgan (DI 95%: 6-37%) va to‘liq remissiya davomiyligi 15 haftadan 195+ haftagacha bo‘lgan; 1 yil davomida omon qolish darajasi 29% ni tashkil etgan, bu esa avval intensiv davolash o‘tgan ushbu bemorlar guruhida preparatning klinik samaradorligini tasdiqlaydi. Ikki yoki undan ko‘p induksiya kurslaridan keyin retsidiv yoki refrakter o‘tkir T-hujayrali limfoblastli leykemiya yoki T-limfomasi bo‘lgan 21 yoshgacha bo‘lgan bolalar va bemorlarda o‘xshash ko‘rsatkichlar olingan (02-guruh): nelarabin monoterapiyasi holatlarning 13% da to‘liq remissiyaga olib kelgan (DI 95%: 4-27%) va to‘liq remissiya davomiyligi 4.7 haftadan 36.4 haftagacha bo‘lgan; 1 yil davomida omon qolish darajasi 14% ni tashkil etgan. Ikki yoki undan ko‘p muvaffaqiyatsiz induksiya kurslaridan so‘ng, nelarabin monoterapiyasi bilan erishilgan to‘liq remissiya davrida ayrim bemorlarga qon ildiz hujayralari transplantatsiyasi o‘tkazilgan. Transplantatsiya vaqtida to‘liq remissiya davomiyligi bolalarda 1.6-9.3 hafta va kattalarda 6.3-195.4+ hafta bo‘lgan. PGAA2001 tadqiqotida gematologik ko‘rsatkichlarning tiklanishi bo‘yicha ma’lumotlar nelarabin terapiyasidan keyin gemopoetik ildiz hujayralari transplantatsiyasi o‘tkazilgan 27 bemordan 21 tasida olingan. Ulardan 20 nafarida (95%) neytrofillar darajasining tiklanishi tasdiqlangan. PGAA2002 tadqiqotida gematologik ko‘rsatkichlarning tiklanishi bo‘yicha ma’lumotlar nelarabin terapiyasidan keyin gemopoetik ildiz hujayralari transplantatsiyasi o‘tkazilgan 7 bemordan 6 tasida olingan. Ulardan 3 nafarida (50%) neytrofillar darajasining tiklanishi kuzatilgan. Refrakter bemorlarda muvaffaqiyatsiz induksiya kurslaridan keyin nelarabin terapiyasi kattalarda va bolalarda ikki yoki undan ko‘p induksiya kurslaridan so‘ng to‘liq remissiya tezligini 18% va bolalarda bir martalik induksiya kursidan so‘ng 44% ni tashkil etgan. To‘liq remissiyaga erishgan bemorlardan tashqari, refrakter kasallikka chalingan bir nafar katta yoshli bemor va uch nafar bolada gematologik parametrlarning ixtiyoriy normallashuvi bilan to‘liq remissiyaga erishilgan.

Shimilish Nelarabin ichak orqali qabul qilinganda yaxshi so‘riladi, Cmax esa infuziya yakunida plazmada kuzatiladi va odatda nelarabinning o‘ziga qaraganda yuqori bo‘ladi, bu esa prolekarstvo sifatida nelarabinning faol dorivor shaklga tez va intensiv o‘zgarishini ko‘rsatadi. Kattalarga 1500 mg/m² dozada ikki soatlik infuziyadan keyin nelarabin va ara-G uchun o‘rtacha Cmax mos ravishda 13.9 mkmol va 115 mkmol ni tashkil etdi. Shu dozada infuziyadan keyin nelarabin va ara-G ning o‘rtacha AUC ko‘rsatkichlari mos ravishda 13.5 mkmol/soat va 571 mkmol/soatni tashkil qiladi. Ara-GTF ning hujayra ichidagi Cmax 3-25 soat ichida kurs davolashining birinchi kunida erishiladi. Ushbu dozada o‘rtacha hujayra ichidagi Cmax va AUC ara-GTF uchun mos ravishda 95.6 mkmol va 2214 mkmol/soat ga teng. Taqsimlanish Nelarabin va ara-G katta Vd ga ega. Kattalarda va bolalarda muvozanat holatdagi Vd mos ravishda 115 l/m² va 89.4 l/m² ni tashkil qiladi. Ara-G uchun o‘rtacha Vd kattalarda 44.8 l/m², bolalarda esa 32.1 l/m² ni tashkil etadi. Nelarabin va ara-G ning plazma oqsillari bilan bog‘lanishi kam bo‘lib, 25% dan oshmaydi va konsentratsiyaga bog‘liq emas (600 mkmol gacha diapazonda). “1, 3, 5 kun” sxemasi bo‘yicha qo‘llanilganda ham nelarabin yoki ara-G ning kümülyatsiyasi kuzatilmagan. Limfoblastlar ichida ara-GTF ning hujayra ichidagi kontsentratsiyasi nelarabin infuziyasidan so‘ng uzoq vaqt davomida kuzatilgan. “1, 3, 5 kun” sxemasi bo‘yicha takroriy infuziyalar davomida hujayra ichidagi ara-GTF ning Cmax va AUC(0-t) ko‘rsatkichlari uchinchi kun birinchi kun ko‘rsatkichlariga nisbatan mos ravishda 50% va 30% ga oshgan. Metabolizm Nelarabinning asosiy biotransformatsiyasi O-demetillanish orqali adenozindezaminaza fermenti yordamida amalga oshadi va ara-G hosil bo‘ladi, keyin esa guaningacha metabolizmga uchraydi. Shuningdek, nelarabin qisman metilguaningacha gidrolizlanadi, so‘ngra O-demetillanish orqali guaningacha aylanadi. Keyingi bosqichda guanin N-daminlanib ksantin hosil qiladi va u oksidlanish orqali siydik kislotasiga aylanadi. Chiqarilishi Nelarabin va ara-G qon plazmasidan tez chiqariladi, T1/2 mos ravishda 30 daqiqa va 3 soatni tashkil qiladi (1500 mg/m² dozada infuziyadan keyin). 1-kuni nelarabinning o‘rtacha klirensi kattalar va bolalarda mos ravishda 138 l/soat/m² va 125 l/soat/m² ni tashkil etadi. Ara-G ning klirensi har ikkala yosh guruhida ham deyarli bir xil bo‘lib, kattalarda 9.5 l/soat/m², bolalarda esa 10.8 l/soat/m². Nelarabin va ara-G qisman buyrak orqali chiqariladi; infuziyadan keyin 24 soat ichida nelarabin va ara-G ning o‘rtacha 5.3% va 23.2% qismi siydik bilan chiqariladi. Nelarabinning o‘rtacha buyrak klirensi 16.4 l/soatni, ara-G ning esa 4.9 l/soatni tashkil qiladi. Maxsus klinik holatlarda farmakokinetika Bolalardagi asosiy farmakokinetik parametrlar kattalardagiga o‘xshash. Keksalarda asosiy farmakokinetik parametrlar o‘zgarmaydi. Klinik tadqiqotlarga KK 80 ml/min dan yuqori bo‘lgan bemorlar, shuningdek, yengil (KK 50-80 ml/min) va o‘rtacha darajadagi (KK 50 ml/min dan past) buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar kiritilgan. Buyrak funksiyasi o‘rtacha buzilgan bemorlarda ara-G ning o‘rtacha klirensi 7% ga past bo‘lishiga qaramay, preparatning samaradorligi va xavfsizligida farq kuzatilmagan. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar uchun ma’lumotlar mavjud emas.

Nelarabin bilan davolash faqat o‘sma kasalliklariga qarshi dorilar qo‘llashda tajribaga ega mutaxassis tomonidan amalga oshirilishi kerak. Preparat faqat tomir ichiga (v/v) infuziya uchun mo‘ljallangan va suyultirilmagan holda yuboriladi. Kattalar (16 yosh va undan katta) uchun tavsiya etilgan doza 1500 mg/m² ni tashkil qiladi, v/v 2 soat davomida yuboriladi, 1-, 3- va 5-kunlarda har 21 kunda bir marta takrorlanadi. Bolalar (16 yoshgacha) uchun tavsiya etilgan doza 650 mg/m² ni tashkil qiladi, v/v 1 soat davomida yuboriladi, 1-kundan 5-kungacha (ketma-ket 5 kun) har 21 kunda bir marta takrorlanadi. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar (kreatinin klirensi 50 ml/min dan kam) uchun dozani o‘zgartirish bo‘yicha yetarli ma’lumot yo‘q. Preparatning bir qismi buyraklar orqali chiqarilishini hisobga olgan holda, bemorning klinik holatini diqqat bilan kuzatish kerak. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar uchun dozani o‘zgartirish bo‘yicha yetarli ma’lumot mavjud emas. Nelarabin qo‘llanishi, Milliy Saraton Instituti tomonidan belgilangan toksiklik mezonlariga ko‘ra, 2-darajali yoki undan yuqori darajadagi neyrotoksiklikning birinchi belgilari paydo bo‘lishi bilan to‘xtatilishi kerak. Boshqa toksik ta’sirlar, shu jumladan gematologik toksiklik rivojlanganda, dozalar orasidagi intervallarni oshirish muqobil usul sifatida ko‘rib chiqilishi mumkin.

Homiladorlik va laktatsiya (emizish) davrida preparatni qo‘llash bo‘yicha ma'lumot yo‘q. Nelarabin sutemizuvchilar hujayralariga genotoksik ta'sir ko‘rsatadi. Nelarabin bilan davolanish vaqtida va davolash tugaganidan keyin kamida 3 oy davomida ayollar va erkaklar ishonchli kontratseptsiya usullarini qo‘llashlari kerak.

Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda dozalash rejimini o‘zgartirish bo‘yicha aniq tavsiyalarni berish uchun yetarli ma’lumot mavjud emas.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dozani tuzatish bo‘yicha aniq tavsiyalar berish uchun yetarli ma’lumot yo‘q (KK <50 ml/min). Preparatning qisman buyrak orqali chiqarilishi sababli bemorning klinik holatini sinchkovlik bilan kuzatish zarur.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Simptomlari: taxminan, preparatning oshirib yuborilishi kuchli neyrotoksiklik, miyelosupressiya va o'limga olib keluvchi oqibatlar bilan birga bo'lishi mumkin. Davolash: simptomatik terapiya qo‘llaniladi. Gemodializ samarasiz. Maxsus antidot mavjud emas.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

Kimyoterapiyaga refrakter yoki qaytarilgan kasallikda: T-hujayrali o'tkir limfoblastik leykoz; T-hujayrali limfoblastik limfoma.

65 yosh va undan katta keksa bemorlar uchun nelarabin qo‘llash bo‘yicha yetarli ma'lumot yo‘q. Ehtimol, 65 yosh va undan katta bemorlar preparatning neyrotoksik ta'siri rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan guruhga kiradi.

Yaroqlik muddati - 4 yil.