Бетмига

-

Бетмига

Terminal bosqichdagi buyrak yetishmovchiligi (rSKF <15 ml/min/1,73 m² yoki gemodializ qo‘llanilishi tavsiya qilingan bemorlar); og‘ir buyrak yetishmovchiligi (rSKF 15-29 ml/min/1,73 m²) va kuchli CYP3A izoferment ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash; Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha C sinfi bo‘yicha og‘ir jigar yetishmovchiligi; sistolik AD ≥180 mm simob ustuni va/yoki diastolik AD ≥110 mm simob ustuni deb belgilangan nazorat qilinmaydigan og‘ir arterial gipertenziya; Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha B sinfi bo‘yicha o‘rtacha jigar yetishmovchiligi va kuchli CYP3A izoferment ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash; 18 yoshgacha (samaradorlik va xavfsizlik bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q); homiladorlik va emizish davri; faol modda yuqori sezuvchanlik.

Ma'lumot yo‘qligi sababli, bolalarda preparatni qo‘llash mumkin emas.

Mirabegron terapevtik dozalarda klinik tadqiqotlarda QT intervalining ahamiyatli uzayishini ko‘rsatmagan. Biroq, QT intervalini uzaytirishi mumkin bo‘lgan preparatlarni qabul qilgan bemorlar mirabegronni qo‘llash bo‘yicha tadqiqotlarda ishtirok etmaganligi sababli, ushbu toifadagi bemorlarga ta’siri noma'lum. Ushbu bemorlar mirabegronni ehtiyotkorlik bilan qabul qilishlari kerak. Mirabegronni tor terapevtik indeksi bo‘lgan preparatlar va CYP2D6 izofermenti tomonidan sezilarli darajada metabolizmga uchraydigan preparatlar bilan (masalan, tioridazin, 1C sinf aritmiya preparatlari - flekainid, propafenon va tritsiklik antidepressantlar - imipramin, dezipramin) birga qo‘llashda ehtiyot bo‘lish kerak. CYP2D6 tomonidan metabolizmga uchraydigan va dozalari individual ravishda belgilanadigan preparatlar bilan birga qo‘llanganda ham ehtiyotkorlik talab etiladi. Postmarketing kuzatuvlar davomida mirabegron qo‘llanganda quyi siydik yo‘llari obstruktsiyasi (QSO) bo‘lgan bemorlarda va GSP davolash uchun xolinoblokatorlarni qabul qilayotgan bemorlarda siydikni ushlab qolish holatlari qayd etilgan. QSO bo‘lgan bemorlarda xavfsizlikni baholash bo‘yicha nazorat ostidagi klinik tadqiqotlar mirabegron qabul qilgan bemorlarda siydikni ushlab qolishning ko‘payishini aniqlamagan, ammo klinik jihatdan muhim QSO bo‘lgan bemorlarga mirabegronni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak. Mirabegronni GSP davolash uchun xolinoblokatorlarni qabul qilayotgan bemorlarda ham ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Mirabegron arterial bosimni oshirishi mumkin. Ayniqsa, arterial gipertenziya bilan og‘rigan bemorlarda, davolashni boshlashdan oldin va davolanish davomida muntazam ravishda arterial bosimni o‘lchash tavsiya etiladi.

Mirabegron CYP2D6 izofermentining vaqtga bog'liq o'rtacha inhibitory va CYP3A izofermentining kuchsiz inhibitory hisoblanadi. Yuqori konsentratsiyalarda mirabegron P-glikoprotein orqali amalga oshiriladigan dori vositalarining transportini inhibe qiladi. Mirabegron va CYP izofermentlari yoki tashuvchilarni inhibe qiluvchi, faollashtiruvchi yoki substrati bo'lgan dori vositalari o'rtasida klinik jihatdan muhim o'zaro ta'sir kutilmaydi, CYP2D6 substratlarining metabolizmini inhibe qiluvchi ta'siri bundan mustasno. Kuchli CYP3A/P-gp inhibitory ketokonazol ta'sirida mirabegronning (AUC) kontsentratsiyasi sog'lom ko'ngillilarda 1.8 barobar oshgan. Mirabegron dozasini tuzatish CYP3A yoki P-gp inhibitorylari bilan birga qabul qilinganda zarur emas. Biroq, yengil yoki o'rtacha buyrak yetishmovchiligi (rSКF 30-89 ml/min/1.73 m2) yoki yengil jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh klass A) bo'lgan bemorlar, kuchli CYP3A inhibitorylari (itrakonazol, ketokonazol, ritonavir va klaritromitsin) qabul qilayotganda tavsiya etiladigan kunlik mirabegron dozasi 25 mg bo'ladi, ovqat bilan yoki ovqatsiz. CYP3A yoki P-gp izofermentlarini induksiya qiluvchi moddalar mirabegronning plazmadagi kontsentratsiyasini kamaytiradi. Sog'lom ko'ngillilarda mirabegron CYP2D6 izofermentini o'rtacha darajada inhibe qiladi, uning faolligi mirabegronni qabul qilish to'xtatilgandan keyin 15 kun ichida tiklanadi. Kunlik mirabegron qabul qilish metoprololning bir martalik dozasi uchun Cmax ni 90% va AUC ni 229% ga oshirgan. Kunlik mirabegron qabul qilish desipramin bir martalik dozasi uchun Cmax ni 79% va AUC ni 241% ga oshirgan. Tor terapevtik indeksli va asosan CYP2D6 izofermenti orqali metabolizatsiya qilinadigan dori vositalari bilan (masalan, tioridazin, IС sinfi aritmiya davolash preparatlari, masalan, flekainid, propafenon va tritsiklik antidepressantlar, masalan, imipramin, desipramin) birga qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak. Mirabegron shuningdek, P-gp oqsilining kuchsiz inhibitory hisoblanadi. Sog'lom ko'ngillilarda digoksin bilan birga qo'llanganda mirabegron digoksinni Cmax va AUC ni mos ravishda 29% va 27% ga oshiradi. Mirabegron va digoksin bir vaqtda boshlanganda, digoksin eng kichik dozada qabul qilinishi kerak. Shuningdek, digoksinning plazmadagi kontsentratsiyasini monitoring qilish va natijalarga ko'ra digoksinning samarali dozasini belgilash zarur. Mirabegronning P-gp oqsilini inhibe qilish potentsiali P-gp tomonidan tashiladigan preparatlar, masalan dabigatran bilan birga buyurilganda hisobga olinishi kerak. Mirabegronning boshqa preparatlar bilan birga qo'llanilganda yurak urish chastotasini oshirishi mumkin.

β3-adrenoreseptorlarning selektiv agonisti. Mirabegronning ta'siri ostida tadqiqotlar o'tkazilgan bo'lib, sichqonlarda va inson to'qimalarining ajratilgan preparatlarida siydik pufagi silliq mushaklarining bo'shashishini, shuningdek, sichqonlarning siydik pufagi to'qimalarida cAMP darajasining oshishini ko'rsatgan. Shunday qilib, mirabegron siydik pufagining rezervuar funktsiyasini β3-adrenoreseptorlarni qo'zg'atish orqali yaxshilaydi. Tadqiqotlar mirabegronning hiperaktiv siydik pufagi (HSP) bilan davolanish uchun avval m-xolinoblokatorlar qabul qilgan bemorlarda ham, avvalgi m-xolinoblokator terapiyasiz bemorlarda ham samarali ekanligini ko'rsatgan. Mirabegron HSPga chalingan bemorlarda ham samarali bo'lgan, bu bemorlar m-xolinoblokatorlar bilan davolanishni samarasizligi sababli to'xtatishgan. 12 haftalik tadqiqot davomida pastki siydik yo'llari simptomlari (PSYS) va infravezikal obstruksiya (IVO) bo'lgan erkaklarda mirabegronning 50 va 100 mg dozalari bir marta/sutka qabul qilinishi xavfsiz va yaxshi ko'tarilganligi, shuningdek, cistometrik ko'rsatkichlarga ta'siri yo'qligi ko'rsatilgan. Davolanish fonida yurak urish tezligi va arterial bosimning o'zgarishlari qaytarilishi mumkin va davolanish to'xtatilgandan keyin yo'qoladi.

Mirabegron Og‘iz orqali qabul qilingandan keyin mirabegron qon oqimiga so‘riladi va plazmadagi Cmax ga qabuldan keyin 3-4 soat ichida erishiladi. Tadqiqotlarda doza 25 mg dan 50 mg ga oshirilganda mutlaq biokiraolishlik 29% dan 35% gacha oshishi aniqlangan. Shu bilan birga, o‘rtacha Cmax va AUC ko‘rsatkichlari dozaga nisbatan ortiqcha darajada oshadi. Mirabegronni kuniga bir marta qabul qilganda Css ga 7 kun ichida erishiladi. Ko‘p marta kuniga bir marta qabul qilinganda, plazmadagi Css mirabegron konsentratsiyasi bir martalik qabuldan keyingi konsentratsiyadan taxminan 2 marta yuqori bo‘ladi. Taqsimlanishi Mirabegron organizm bo‘ylab intensiv taqsimlanadi. Barqaror holatdagi Vd (Vss) taxminan 1670 l ni tashkil etadi. Mirabegron qon plazmasi oqsillari, asosan, albumin va alfa-1 kislotali glikoprotein bilan taxminan 71% bog‘lanadi. Mirabegron eritrotsitlarga ham taqsimlanadi. In vitro tadqiqotlarda eritrotsitlarda 14C-mirabegron konsentratsiyasi plazmaga nisbatan 2 marta yuqori bo‘lgani aniqlangan. Metabolizm Mirabegron organizmda turli yo‘llar orqali, jumladan, dealkillanish, oksidlanish, (to‘g‘ridan-to‘g‘ri) glyukuronidlanish va amidlarga gidroliz yo‘li bilan metabolizmga uchraydi. Bir martalik 14C-mirabegron yuborilganda plazmada asosiy aylanuvchi komponent mirabegronning o‘zi bo‘lgan. Odam qon plazmasida mirabegronning 2 asosiy metaboliti aniqlangan: ikkalasi ham glyukuronidlar (II-faza metabolitlari) bo‘lib, umumiy preparat kontsentratsiyasining mos ravishda 16% va 11% ni tashkil etadi. Ushbu metabolitlar farmakologik faollikka ega emas. In vitro sharoitida mirabegronning oksidlanish yo‘lidagi metabolizmida CYP2D6 va CYP3A4 izofermentlari ishtirok etgan bo‘lsa-da, in vivo sharoitida bu izofermentlarning umumiy eliminatsiyadagi roli katta emas. Umumiy plazma klirensi taxminan 57 l/soatni tashkil etadi. Yakuniy T1/2 taxminan 50 soat. Buyrak klirensi — taxminan 13 l/soat bo‘lib, bu umumiy klirensning 25% ga tengdir. Buyrak orqali chiqarilishning asosiy mexanizmlari faol naychali sekretsiya va klubochkali filtratsiyadir. Dozaga bog‘liq holda o‘zgarmagan mirabegronning siydikda chiqarilish miqdori 25 mg kunlik dozada 6.0% dan 100 mg kunlik dozada 12.2% gacha o‘zgaradi. Sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan 160 mg 14C-mirabegron qabul qilinganda, radioaktiv belgining taxminan 55% siydikda va 34% axlatda aniqlangan. Izotop bilan belgilangan preparatning siydikdagi umumiy miqdorining taxminan 45% o‘zgarmagan mirabegronni tashkil etgan, bu esa metabolitlarning mavjudligini ko‘rsatadi. Axlatdagi belgilangan preparatning asosiy qismi o‘zgarmagan mirabegron bo‘lgan.

Simptomlari o‘z ichiga siydik tuta olmaslik, siydik ajratishning tezlashishi va shoshilinch siydik chiqarish talablarini olgan giperaktiv siydik qopi (GMP).

Homiladorlik. Mirobegonning homilador ayollarda qo‘llanishi bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda reproduktiv toksiklik aniqlangan. Mirobegon homiladorlik davrida va homiladorlikdan himoyalanmagan reproduktiv yoshdagi ayollarda qo‘llanishi tavsiya etilmaydi. Emizish davri. Mirobegon kemiruvchilarda ko‘krak sutiga ajraladi, shuning uchun insonda ham ko‘krak sutiga tushish xavfi mavjud. Mirobegonning ko‘krak sutiga ta’siri, uning ajralishi va bolaga ta’siri o‘rganilmagan. Mirobegon emizikli ayollarga qo‘llanmasligi kerak. Fertilitet. Hayvonlarda mirobegonning fertilitetga nojo‘ya ta’siri aniqlanmagan. Insonda fertilitetga ta’siri noma’lum.

Keksa yoshdagi bemorlarga dori qo'llanilishi mumkin.