Биктарви®

-

Биктарви®

Biktegravir, tenofovir alafenamid, emtritsitabin yoki preparatning boshqa har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik; rifampitsin va teshik johori (Hypericum perforatum) bilan birga qo‘llash (qarang "Dori vositalarining o‘zaro ta’siri" bo‘limi); 6 yoshgacha bo‘lgan, tana vazni 25 kg dan kam bo‘lgan bolalar (ushbu populyatsiyada samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan); emizish davri; Chayld-Pyu tasnifiga ko‘ra C sinfi bo‘yicha og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar (samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan); jigar kasalliklari bilan bog‘liq ahamiyatli qo‘shimcha kasalliklari bo‘lgan bemorlar (samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan); KK ≥15 ml/min va <30 ml/min bo‘lgan og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan kattalar (ushbu populyatsiyada xavfsizlik aniqlanmagan); KK <15 ml/min bo‘lgan terminal bosqichdagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan, doimiy gemodializ o‘tkazilmaydigan kattalar (ushbu populyatsiyada xavfsizlik aniqlanmagan); jigar funktsiyasi buzilgan bolalar (ushbu populyatsiyada xavfsizlik aniqlanmagan); buyrak funktsiyasi buzilgan, tana vazni <35 kg bo‘lgan bolalar yoki terminal bosqichdagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan, 18 yoshdan kichik bolalar (ushbu populyatsiyada xavfsizlik aniqlanmagan). Ehtiyotkorlik bilan: OIV va gepatit V virusi bilan birga infektsiyalangan bemorlar; jigar funksiyasining yengil yoki o‘rtacha darajadagi buzilishi bo‘lgan bemorlar (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha A yoki B sinfi), shu jumladan surunkali faol gepatit bilan; KK <15 ml/min bo‘lgan, doimiy gemodializ qilinayotgan terminal bosqichdagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan kattalar. Quyidagi preparatlar bilan birga qo‘llashda ehtiyotkorlik zarur (qarang "Dori vositalarining o‘zaro ta’siri" bo‘limi): P-glikoproteinni (P-gp) va/yoki ko‘krak bezi saratoni rezistentlik oqsilini (BCRP) ingibitsiya qiluvchi preparatlar — verapamil, dronedaron, glekaprevir/pibrentasvir; makrolid antibiotiklari — azitromitsin va klaritromitsin; buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda og‘iz orqali qabul qilinadigan qandli diabetga qarshi preparatlar — metformin. Quyidagi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi (qarang "Dori vositalarining o‘zaro ta’siri" bo‘limi): CYP3A va UGT1A1 izofermentlarini potensial ingibitsiya qiluvchi preparatlar — atazanavir; antimikobakterial preparatlar — rifabutin, rifapentin; tutqanoqqa qarshi preparatlar — karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin; sukralfat; immunosupressantlar — siklosporin (tomir ichiga yuborish yoki og‘iz orqali qabul qilish uchun). Quyidagi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish zarur (qarang "Dori vositalarining o‘zaro ta’siri" bo‘limi): tarkibida magniy yoki alyuminiy saqlovchi antasid dori vositalari, shuningdek, tarkibida temir mavjud oziq-ovqat qo‘shimchalari yoki och qoringa qabul qilinadigan dori vositalari; gepatit V virusini davolash uchun qo‘llaniladigan, tarkibida tenofovir alafenamid, tenofovir dizoproksil, lamivudin yoki adefovir dipivoksil saqlovchi dori vositalari; OIV-1 ni davolash uchun qo‘llaniladigan antivirus preparatlar.

6 yoshgacha bo‘lgan va tana vazni 25 kg dan kam bo‘lgan, hamda jigar va/yoki buyrak funksiyasi buzilgan bolalarda qo‘llash mumkin emas.

Birgalikda bo‘lgan VICH va gepatit B yoki C virusi (VGB yoki VGS) bilan infektsiyalangan bemorlar Antiretrovirus terapiya olayotgan surunkali gepatit B yoki C virusi bilan kasallangan bemorlar jigar tomonidan og‘ir yoki o‘limga olib keluvchi nojo‘ya ta’sirlar xavfi yuqori bo‘ladi. VICH-1 va gepatit C virusi (VGS) bilan birgalikda infektsiyalangan bemorlar uchun Biktarvi® preparatini qo‘llash xavfsizligi va samaradorligi bo‘yicha ma'lumotlar cheklangan. Biktarvi® tarkibida gepatit B virusiga (VGB) qarshi faollikka ega bo‘lgan tenofovir alafenamid mavjud. VICH va VGB bilan birgalikda infektsiyalangan bemorlarda Biktarvi® preparatini qabul qilishni to'xtatish jigar gepatitining og'ir kuchayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Biktarvi® preparatini qabul qilishni to‘xtatgan VICH va VGB bilan birgalikda infektsiyalangan bemorlarni klinik va laboratoriya kuzatuvi bilan kamida bir necha oy davomida diqqat bilan kuzatib borish kerak. Jigar funksiyasining buzilishi Jigar kasalliklari bilan og‘rigan bemorlarda Biktarvi® preparatini qo‘llash xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Jigar disfunktsiyasi, shu jumladan surunkali faol gepatit bilan og‘rigan bemorlarda kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiyasi (kART) davomida jigar faoliyatining buzilishlari tez-tez uchrab turadi va ularni umumiy qabul qilingan amaliyotga muvofiq kuzatib borish kerak. Agar bunday bemorlarda jigar kasalligining kuchayishi belgilari paydo bo'lsa, davolashni to‘xtatish yoki vaqtincha bekor qilish masalasi ko‘rib chiqilishi kerak. Tana vazni va metabolik ko‘rsatkichlar Antiretrovirus terapiyasi davomida tana vaznining oshishi, lipidlar va qon glyukoza darajasining ko'tarilishi mumkin. Bu o'zgarishlar qisman kasallikka qarshi kurashish va hayot tarziga bog‘liq bo‘lishi mumkin. Lipidlar bilan bog‘liq holatda, ularning darajasining ko‘tarilishi ba'zi hollarda davolash samaradorligidan dalolat beradi, lekin tana vaznining oshishini muayyan davolash rejasi bilan bog'laydigan ishonchli dalillar mavjud emas. Qondagi lipidlar va glyukoza miqdorini nazorat qilish uchun VICH davolash bo‘yicha tavsiyalarga murojaat qilish kerak. Lipidlar almashinuvining buzilishini klinik amaliyotda qabul qilingan usullar bilan davolash kerak. Homiladorlik davrida mitoxondrial disfunktsiya Nukleozid/nukleotid analoglari mitoxondrial funksiyaga turli darajada ta’sir ko‘rsatishi mumkin, bu stavudin, didanozin va zidovudin qabul qilinganda yaqqol namoyon bo‘ladi. Nukleozid analoglariga bachadon ichida va/yoki tug‘ilgandan keyingi davrda duch kelgan VICH-negaiv go‘daklarda mitoxondrial disfunktsiya holatlari qayd etilgan; bu, asosan, zidovudinni o‘z ichiga olgan davolash rejalariga taalluqli. Ta'riflangan asosiy nojo‘ya ta’sirlar orasida gematologik kasalliklar (anemiya, neytropeniya) va metabolik buzilishlar (giperlaktatemiya, giperlipazemiya) mavjud bo‘lib, bu asoratlar ko‘pincha vaqtinchalik xarakterga ega bo‘ladi. Kamdan-kam hollarda kechikkan nevrologik buzilishlar (gipertoniya, tutqanoq, g‘ayritabiiy xatti-harakatlar) qayd etilgan. Bunday nevrologik buzilishlar vaqtinchalikmi yoki doimiymi, hozircha noma'lum. Ushbu ma'lumotlarni nukleozid/nukleotid analoglariga bachadon ichida ta'sirlangan, ayniqsa, nevrologik xarakterdagi noma'lum etiologiyali og‘ir klinik belgilar namoyon bo'lgan har bir go‘dak uchun hisobga olish kerak. Ushbu ma'lumotlar VICH infektsiyasini vertikal yo'l bilan yuqishi oldini olish maqsadida antiretrovirus terapiyasini qo‘llash bo‘yicha milliy tavsiyalarga taalluqli emas. Immunitetni tiklash sindromi Og'ir immunitet tanqisligi bo‘lgan VICH bilan kasallangan bemorlarda kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiyasini (kART) buyurish paytida simptomlarsiz yoki qoldiq o‘rta-patogen mikroorganizmlarga nisbatan yallig‘lanish reaktsiyasi kuzatilishi va klinik holatning og‘irlashishiga yoki simptomlarning kuchayishiga olib kelishi mumkin. Bunday reaktsiyalar, odatda, kARTni boshlaganidan keyingi bir necha hafta yoki oy ichida kuzatiladi. Bunga sitomegalovirusli retinit, generalizatsiyalangan va/yoki o‘choqli mikobakterial infektsiyalar va Pneumocystis jirovecii keltirib chiqargan pnevmoniya misol bo‘la oladi. Har qanday yallig‘lanish simptomlari baholanib, zarurat bo‘lganda davolash kerak. Shuningdek, immunitetni tiklash fonida autoimmun buzilishlar (masalan, Grevs kasalligi va autoimmun gepatitlar) haqida xabarlar berilgan, ammo kasallikning boshlanish vaqti sezilarli darajada farq qilgan, va bu holatlar davolash boshlanganidan bir necha oy o‘tgach paydo bo‘lgan. Opportunistik infektsiyalar Bemorlarni Biktarvi® preparati yoki boshqa antiretrovirus terapiyasi VICH infektsiyasini davolay olmasligi va ular VICH infektsiyasi bilan bog‘liq boshqa asoratlar va opportunistik infektsiyalar rivojlanishini davom ettirishlari mumkinligi haqida ogohlantirish kerak, shuning uchun ular VICH bilan kasallangan bemorlarni davolash bo‘yicha tajribaga ega bo‘lgan shifokorlar tomonidan diqqat bilan kuzatib borilishi kerak. Osteonekroz Kasallik etiologiyasi ko‘p omilli bo‘lishiga qaramay (shu jumladan, kortikosteroidlarni qo‘llash, alkogol iste’moli, kuchli immunosupressiya, tana massasi indeksining oshishi), osteonekroz holatlari, ayniqsa, OIV kasalligining kech bosqichlari va/yoki kART (kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya) uzoq muddat qo‘llanilganda kuzatilgan. Bemorlarga agar ular bo‘g‘imlarida og‘riq va sinish hissi, bo‘g‘imlarda qattiqlik yoki harakatlanishda qiyinchilik sezsalar, darhol shifokorga murojaat qilishlari kerakligi tavsiya etiladi. Nefrotoksiklik Tenofofir alafenamid saqlovchi preparatlarni qo‘llashda postmarket kuzatishlarda buyrak funksiyasining buzilishi, shu jumladan o‘tkir buyrak yetishmovchiligi va proksimal buyrak tubulopatiyasi holatlari haqida xabar berilgan. Tenofofir alafenamidni uzoq muddat qo‘llashda past darajadagi tenofofir ta’sirida nefrotoksiklik xavfi mavjudligini inkor etib bo‘lmaydi. Barcha bemorlarda Biktarvi® preparatini boshlashdan oldin yoki terapiya boshida buyrak funksiyasini baholash va davolanish jarayonida klinik zarurat bo‘yicha muntazam kuzatish tavsiya etiladi. Agar klinik ahamiyatga ega buyrak funksiyasining yomonlashuvi yoki proksimal buyrak tubulopatiyasi belgilarining rivojlanishi kuzatilsa, Biktarvi® preparatini qo‘llashni to‘xtatish imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak. Buyrak yetishmovchiligida gemodializdagi bemorlar Ushbu populyatsiyada Biktarvi® preparatini qo‘llashdan umuman qochish tavsiya etiladi, ammo preparat kattalarda buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichida (KK <15 ml/min) va doimiy gemodializdagi bemorlarda, agar kutilayotgan foyda potentsial xavfdan ustun bo‘lsa, qo‘llanilishi mumkin (qarang: "Dozalash rejimi" bo‘limi). Emtritsitabin va tenofofir alafenamidni elvitegravir va kobitsistat bilan birgalikda (fiksirlangan doza shaklida) qabul qilgan OIV-1 bilan kasallangan, buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichidagi doimiy gemodializdagi kattalarda 96 hafta davomida samaradorlik saqlanib qoldi, shu bilan birga, emtritsitabin ta’siri buyrak funksiyasi normal bo‘lgan bemorlarga qaraganda sezilarli darajada yuqori bo‘ldi. Ushbu tadqiqotni davom ettirishda 10 bemor Biktarvi® preparatiga 48 haftaga o‘tkazilganida samaradorlik saqlanib qoldi. Qo‘shimcha nojo‘ya reaksiyalar aniqlanmagan bo‘lsa-da, emtritsitabin ta’sirining oshishi ahamiyati hozircha noma’lum (qarang: "Farmakokinetika" va "Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limlari). Boshqa dorilar bilan birgalikda qo‘llash Biktarvi® preparatini tarkibida magniy yoki alyuminiy bo‘lgan antatsid preparatlar, temir saqlovchi oziq-ovqat qo‘shimchalari yoki dori vositalari bilan bir vaqtda qabul qilish tavsiya etilmaydi. Biktarvi® preparatini magniy va/yoki alyuminiy saqlovchi antatsid preparatlarni qabul qilishdan kamida 2 soat oldin yoki ularni qabul qilgandan keyin 2 soat o‘tgach, ovqat bilan birga qabul qilish kerak. Biktarvi® preparatini temir saqlovchi oziq-ovqat qo‘shimchalari yoki dori vositalarini qabul qilishdan kamida 2 soat oldin yoki ovqat bilan birga qabul qilish kerak (qarang: "Dorilar o‘zaro ta’siri" bo‘limi). Ba’zi dori vositalarini Biktarvi® preparati bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi: atazanavir, karbamazepin, siklosporin (tomir ichiga yoki og‘iz orqali qo‘llash), okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifapentin, sukralfat. Biktarvi® preparatini boshqa antiretrovirus preparatlar bilan bir vaqtda buyurmaslik kerak. Yordamchi moddalar Biktarvi® preparatida 1 mmol (23 mg) dan kam natriy mavjud, ya’ni preparat tarkibida deyarli natriy yo‘q. Pediatriyada qo‘llanishi Tenofofir alafenamid saqlovchi preparatlarni 48 hafta davomida qabul qilgan 6 yoshdan 12 yoshgacha bo‘lgan bemorlarda orqa miya va tananing suyaklar kirmagan qismidagi MPK (≥4%) pasayishi kuzatilgan (qarang: "Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limi). Ushbu MPK o‘zgarishlarining o‘sayotgan suyaklarga uzoq muddatli ta’siri, shu jumladan sinishlar xavfi noma’lum. Davolash davomida tegishli monitoring bo‘yicha qaror qabul qilish uchun multidisiplinar yondashuv tavsiya etiladi. Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri Biktarvi® preparati transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga unchalik katta ta’sir ko‘rsatmaydi. Bemorlarni Biktarvi® preparati tarkibidagi komponentlarni qabul qilish fonida bosh aylanishi paydo bo‘lishi mumkinligi haqida ogohlantirish kerak (qarang: "Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limi).

Biktarvi® preparatining boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’sirini o‘rganish faqat kattalar ishtirokida o‘tkazilgan. Biktarvi® preparatini VGV infeksiyasini davolash uchun tenofovir alafenamid, tenofovir dizoproksil, lamivudin yoki adefovir dipivoksil saqlovchi dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash kerak emas. Biktegavir. Biktegavir CYP3A va UGT1A1 izofermentlari substrati hisoblanadi. Biktegavir va CYP3A hamda UGT1A1 izofermentlarini induksiya qiluvchi dori vositalarini, masalan, rifampitsin yoki Jonsaroy (Hypericum perforatum) kabi vositalarni bir vaqtda qo‘llash, plazmadagi biktegavir konsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirishi, bu esa Biktarvi® preparatining terapevtik samaradorligini pasaytirishi va unga qarshilikning rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Shu sababli, bu dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash mumkin emas (qarang "Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar" bo‘limi). Biktegavirni CYP3A va UGT1A1 izofermentlarini ingibitsiya qiluvchi dori vositalari, masalan, atazanavir bilan bir vaqtda qo‘llash, plazmadagi biktegavir konsentratsiyasini sezilarli darajada oshirishi mumkin. Shu sababli, bunday dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Biktegavir P-gp va BCRP substrati hisoblanadi. Ushbu xususiyatning klinik ahamiyati noma’lum. Shu sababli, biktegavirni P-gp va/yoki BCRP ni ingibitsiya qiluvchi dori vositalari (masalan, makrolidlar guruhi antibiotiklari, siklosporin, verapamil, dronedaron, glekaprevir/pibrentasvir) bilan ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak (shuningdek, quyidagi 3-jadvalga qarang). Biktegavir organik kationlar transportyori 2 (OCT2) va toksinlarni ko‘p qarshilik va chiqarish transportyori 1 (MATE1) ni in vitro ingibitsiya qiladi. Biktarvi® preparatini OCT2 va MATE1 substrati metformin bilan birga qo‘llash metformin ekspozitsiyasining klinik jihatdan sezilarli darajada oshishiga olib kelmaydi. Biktarvi® preparatini OCT2 va MATE1 substratlari bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin. Biktegavir sitoxrom CYP izofermentlarining ingibitori ham, induktori ham emas. Emtritsitabin. In vitro tadqiqotlari va klinik farmakokinetik o‘zaro ta’sir tadqiqotlari emtritsitabin va boshqa dori vositalari o‘rtasidagi sitoxrom CYP orqali vositachilik qiluvchi o‘zaro ta’sirlar ehtimoli pastligini ko‘rsatdi. Emtritsitabinni faol kanalchali sekretsiya orqali chiqariladigan dori vositalari bilan birga qo‘llash, emtritsitabin va/yoki bir vaqtda qo‘llanilayotgan dori vositasi konsentratsiyalarini oshirishi mumkin. Buyrak funktsiyasini pasaytiruvchi dori vositalari emtritsitabin konsentratsiyalarini oshirishi mumkin. Tenofovir alafenamid. Tenofovir alafenamid P-gp va BCRP orqali tashiladi. Biktarvi® preparatini P-gp va BCRP faolligiga kuchli ta’sir ko‘rsatuvchi dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash tenofovir alafenamidning so‘rilishini o‘zgartirishi mumkin. P-gp faolligini rag‘batlantiruvchi dori vositalari (masalan, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) tenofovir alafenamidning so‘rilishini kamaytirishi va bu esa Biktarvi® preparatining terapevtik samarasini yo‘qotish va unga qarshilik rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Biktarvi® preparatini P-gp va BCRP faolligini bostiruvchi boshqa dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash tenofovir alafenamidning so‘rilishi va plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Tenofovir alafenamid in vivo sharoitda CYP3A izofermentining ingibitori yoki induktori emas. Boshqa o‘zaro ta’sirlar. Quyida 3-jadvalda Biktarvi® preparati yoki uning alohida komponentlari va bir vaqtda qo‘llaniladigan boshqa dori vositalari o‘rtasidagi o‘zaro ta’sirlar keltirilgan (oshish “↑”, kamayish “↓” va o‘zgarish yo‘qligi “↔” bilan belgilangan; ta’sir yo‘qligi chegaralari 70-143% diapazonida). Jadval 3. Biktarvi® preparati yoki uning alohida komponentlari va boshqa dori vositalari o‘rtasidagi o‘zaro ta’sirlar Dori vositasi (terapevtik guruh) / Ehtimoliy o‘zaro ta’sir mexanizmi / Preparat konsentratsiyasiga ta’siri / O‘rtacha AUC, Cmax, Cmin foizli o‘zgarishi / Biktarvi® bilan bir vaqtda qo‘llash bo‘yicha tavsiyalar O‘simlik kelib chiqishi dori vositalari Jonsaroy (Hypericum perforatum) (CYP3A va UGT1A1 izofermentlari va P-gp induksiyasi) Biktarvi® preparatining hech bir komponenti bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan. Birga qo‘llash biktegavir va tenofovir alafenamidning plazmadagi konsentratsiyalarini kamaytirishi mumkin. Biktarvi® tarkibidagi biktegavirga ta’siri tufayli, jonsaroy bilan birga qo‘llash mumkin emas. Infektsiyaga qarshi dori vositalari Antimikobakterial dori vositalari Rifampitsin (600 mg bir marta/sutkada), biktegavir (CYP3A va UGT1A1 izofermentlari va P-gp induksiyasi). Biktegavir: AUC: ↓ 75%, Cmax: ↓ 28%. Tenofovir alafenamid bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan. Tenofovir alafenamid. Rifampitsin bilan birga qo‘llash tenofovir alafenamidning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin. Biktarvi® tarkibidagi biktegavirga ta’siri sababli birga qo‘llash mumkin emas. Rifabutin (300 mg kuniga bir marta), biktegavir1 (CYP3A va P-gp izofermentlarini induktsiya qilish). Biktegavir: AUC: ↓ 38%, Cmin: ↓ 56%, Cmax: ↓ 20%. Tenofovir alafenamid bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan. Rifabutin bilan birga qo‘llash tenofovir alafenamidning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin. Tenofovir alafenamid konsentratsiyasining pasayishi kutilganligi sababli birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Rifapentin (CYP3A va P-gp izofermentlarini induktsiya qilish). Biktarvi® tarkibidagi biror komponent bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan. Rifapentin bilan birga qo‘llash biktegavir va tenofovir alafenamidning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin. Birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. VICH-1 ni davolash uchun antivirus preparatlar. Atazanavir (300 mg kuniga bir marta), kobitsistat (150 mg kuniga bir marta), biktegavir1 (CYP3A va UGT1A1 izofermentlari va P-gp/BCRP ingibitsiyasi). Biktegavir: AUC: ↑ 306%, Cmax: ↔. Birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Atazanavir (400 mg kuniga bir marta), biktegavir1 (CYP3A va UGT1A1 izofermentlarini ingibitsiya qilish). Biktegavir: AUC: ↑ 315%, Cmax: ↔. VGV davolash uchun dori vositalari. Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg kuniga bir marta), biktegavir/tenofovir alafenamid/emtritsitabin2. Biktegavir: AUC: ↔, Cmin: ↔, Cmax: ↔; Emtritsitabin: AUC: ↔, Cmin: ↔, Cmax: ↔; Tenofovir alafenamid: AUC: ↔, Cmax: ↔; Ledipasvir: AUC: ↔, Cmin: ↔, Cmax: ↔; Sofosbuvir: AUC: ↔, Cmax: ↔; Sofosbuvir metaboliti GS-331007: AUC: ↔, Cmin: ↔, Cmax: ↔. Birga qo‘llashda doza tuzatish talab qilinmaydi. Velpatasvir/voksilaprevir/sofosbuvir (100/100/400 + 100 mg3 kuniga bir marta), biktegavir/tenofovir alafenamid/emtritsitabin (P-gp/BCRP ingibitsiyasi). Biktegavir: AUC: ↔, Cmin: ↔, Cmax: ↔; Emtritsitabin: AUC: ↔, Cmin: ↔, Cmax: ↔; Tenofovir alafenamid: AUC: ↑ 57%, Cmax: ↑ 28%; Sofosbuvir: AUC: ↔, Cmax: ↔; Sofosbuvir metaboliti GS-331007: AUC: ↔, Cmin: ↔, Cmax: ↔; Velpatasvir: AUC: ↔, Cmin: ↔, Cmax: ↔; Voksilaprevir: AUC: ↔, Cmin: ↔, Cmax: ↔. Birga qo‘llashda doza tuzatish talab qilinmaydi. Zamburug‘larga qarshi vositalar. Vorikonazol (300 mg kuniga ikki marta), biktegavir1 (CYP3A izofermentini ingibitsiya qilish). Biktegavir: AUC: ↑ 61%, Cmax: ↔. Birga qo‘llashda doza tuzatish talab qilinmaydi. Itrakonazol va pozakonazol (P-gp/BCRP ingibitsiyasi). Biktarvi® tarkibidagi biror komponent bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan. Itrakonazol yoki pozakonazol bilan birga qo‘llash plazmadagi biktegavir konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Makrolidlar guruhi antibiotiklari. Azitromitsin va klaritromitsin (P-gp ingibitsiyasi). O‘zaro ta’siri o‘rganilmagan. Azitromitsin yoki klaritromitsin bilan birga qo‘llash plazmadagi biktegavir konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Ushbu dori vositalarining Biktarvi® tarkibidagi biktegavirga ta’siri tufayli ehtiyotkorlik talab qilinadi. Antikonvulsantlar. Karbamazepin (kuniga ikki marta 100 mg dan 300 mg gacha), tenofovir alafenamid/emtritsitabin4 (CYP3A va UGT1A1 izofermentlari va P-gp induktsiyasi). Tenofovir alafenamid: AUC: ↓ 54%, Cmax: ↓ 57%. Biktegavir bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan. Karbamazepin bilan birga qo‘llash biktegavirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin. Birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (CYP3A va UGT1A1 izofermentlari va P-gp induktsiyasi). Biktarvi® tarkibidagi biror komponent bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan. Okskarbazepin, fenobarbital yoki fenitoin bilan birga qo‘llash biktegavir va tenofovir alafenamidning plazmadagi konsentratsiyalarini kamaytirishi mumkin. Birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Antatsidlar, BAD va bufer komponentlarni saqlovchi preparatlar. Magniy/aluminiy saqlovchi antatsid suspenziyalar (20 ml bir martalik doza), biktegavir (polivalent kationlar bilan xelat hosil qilish). Biktegavir (antatsid suspenziyasini 2 soat oldin, och qoringa qabul qilishda): AUC: ↓ 52%, Cmax: ↓ 58%; (antatsid suspenziyasini 2 soatdan keyin qabul qilishda): AUC: ↔, Cmax: ↔; (bir vaqtda qabul qilishda, och qoringa): AUC: ↓ 79%, Cmax: ↓ 80%; (bir vaqtda ovqat paytida qabul qilishda): AUC: ↓ 47%, Cmax: ↓ 49%. Biktarvi® magniy va/yoki aluminiy saqlovchi oziq-ovqat qo‘shimchalari yoki dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llanmasligi kerak, chunki biktegavirning ekspozitsiyasi sezilarli darajada kamayishi kutiladi (qarang “Maxsus ko‘rsatmalar”). Biktarvi® preparatini antatsidlarni qabul qilishdan kamida 2 soat oldin yoki ularni qabul qilganingizdan 2 soat keyin ovqat bilan qabul qilish tavsiya etiladi. Temir fumarat (324 mg bir martalik doza), biktegavir (polivalent kationlar bilan xelat hosil qilish). Biktegavir (bir vaqtda qabul qilish, och qoringa): AUC: ↓ 63%, Cmax: ↓ 71%; (ovqat bilan qabul qilishda): AUC: ↔, Cmax: ↓ 25%. Biktarvi® preparatini temir saqlovchi oziq-ovqat qo‘shimchalari yoki dori vositalari bilan bir vaqtda qabul qilishdan kamida 2 soat oldin yoki ovqat bilan qabul qilish kerak. Kalsiy karbonat (1200 mg bir martalik doza), biktegavir (polivalent kationlar bilan xelat hosil qilish). Biktegavir (bir vaqtda qabul qilish, och qoringa): AUC: ↓ 33%, Cmax: ↓ 42%; (ovqat bilan qabul qilishda): AUC: ↔, Cmax: ↔. Biktarvi® preparati va kalsiy saqlovchi oziq-ovqat qo‘shimchalari yoki dori vositalarini qabul qilish, ovqatga bog‘liq holda, bir vaqtda amalga oshirilishi mumkin. Sukralfat (polivalent kationlar bilan xelat hosil qilish). Biktarvi® tarkibidagi biror komponent bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan. Sukralfat bilan birga qo‘llash biktegavirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin. Birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Antidepressantlar. Sertralin (50 mg bir martalik doza), tenofovir alafenamid6. Tenofovir alafenamid: AUC: ↔, Cmax: ↔; Sertralin: AUC: ↔, Cmax: ↔. Biktegavir va emtritsitabin bilan o‘zaro ta’sir kutilmaydi. Birga qo‘llashda doza tuzatish talab qilinmaydi. Immunosupressantlar. Siklosporin (v/i yoki og‘iz orqali) (P-gp ni ingibitsiya qilish). Biktarvi® tarkibidagi biror komponent bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan. Siklosporin bilan bir vaqtda qo‘llash biktegavir va tenofovir alafenamidning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi kutiladi. Siklosporin bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Zarurat tug‘ilganda dori vositalarini kombinatsiyalab buyurishda klinik va biologik monitoring, ayniqsa buyrak va siydik chiqarish yo‘llari funktsiyasini kuzatish tavsiya etiladi. Og‘iz orqali diabetga qarshi preparatlar. Metformin (500 mg kuniga ikki marta), biktegavir/tenofovir alafenamid/emtritsitabin (OCT2/MATE1 ingibitsiyasi). Metformin: AUC: ↑ 39%, Cmin: ↑ 36%, Cmax: ↔. Buyrak funktsiyasi normal bo‘lgan bemorlarda birga qo‘llashda doza tuzatish talab qilinmaydi. O‘rtacha darajadagi buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlarda biktegavir va metformin bir vaqtda qo‘llanganda laktatatsidoz rivojlanishi xavfi oshgani sababli diqqat bilan kuzatish zarur. Zarurat tug‘ilganda metformin dozasi tuzatilishi kerak. Og‘iz orqali kontratseptivlar. Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg kuniga bir marta) / etinilestradiol (0,025 mg kuniga bir marta), biktegavir1. Norelgesteromin: AUC: ↔, Cmin: ↔, Cmax: ↔; Norgestrel: AUC: ↔, Cmin: ↔, Cmax: ↔; Etinilestradiol: AUC: ↔, Cmin: ↔, Cmax: ↔. Birga qo‘llashda doza tuzatish talab qilinmaydi. Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg kuniga bir marta), etinilestradiol (0,025 mg kuniga bir marta), tenofovir alafenamid/emtritsitabin4. Sedativlar/uqlatish vositalari. Midazolam (2 mg, og‘iz orqali sirop, bir martalik doza), biktegavir/tenofovir alafenamid/emtritsitabin. Midazolam: AUC: ↔, Cmax: ↔. Birga qo‘llashda doza tuzatish talab qilinmaydi. 1 Bu tadqiqot bir martalik 75 mg biktegavir qo‘llanilgan holda o‘tkazilgan. 2 Bu tadqiqot biktegavir/tenofovir alafenamid/emtritsitabin 75/25/200 mg kuniga bir marta qo‘llanilgan holda o‘tkazilgan. 3 Qo‘shimcha ravishda 100 mg voksilaprevir qo‘llanilib, VICH infeksiyali bemorlarda kutiladigan voksilaprevir ekspozitsiyasiga erishish uchun o‘tkazilgan tadqiqot. 4 Bu tadqiqot emtritsitabin/tenofovir alafenamid 200/25 mg kuniga bir marta qo‘llanilgan holda o‘tkazilgan. 5 Maksimal faollikdagi antatsid preparat 1 ml da 80 mg alyuminiy gidroksidi, 80 mg magniy gidroksidi va 8 mg simetikon saqlagan. 6 Bu tadqiqot kobistati/tenofovir alafenamid/elvitegavir/emtritsitabin 150/10/150/200 mg kuniga bir marta qo‘llanilgan holda o‘tkazilgan. Biktarvi® yoki uning komponentlari bilan o‘tkazilgan o‘zaro ta’sir tadqiqotlari natijalariga ko‘ra, quyidagi dori vositalari bilan klinik jihatdan sezilarli o‘zaro ta’sirlar kutilmaydi: amlodipin, atorvastatin, buprenorfin, drospirenon, famtsiklovir, famotidin, flutikazon, metadon, nalokson, norbuprenorfin, omeprazol yoki rozuvastatin.

Ta'sir mexanizmi va farmakodinamik ta'sirlar Biktegravir integraza zanjiri uzatilishini inhibe qiluvchi (integraza ingibitori) vosita bo‘lib, integrazaning faol joyiga bog‘lanadi va inson immunitet tanqisligi virusi (IIV) retovirusli dezoksiribonuklein kislotasi (DNK) integratsiyasi jarayonida zanjir uzatilishi bosqichini bloklaydi, bu esa virus replikatsiya siklida asosiy ahamiyatga ega. Biktegravir IIV-1 va IIV-2 ga qarshi faollikka ega. Emtritsitabin nukleozidli orqaga transkriptaza ingibitori (NRTI) va 2'-dezoksisitidin analogidir. Emtritsitabin hujayra fermentlari yordamida emtritsitabin trifosfatiga fosforillanadi. Emtritsitabin trifosfati IIVning orqaga transkriptaza (OT) yordamida virus DNKsiga qo'shilish orqali IIV replikatsiyasini bostiradi, bu esa DNK zanjirining to‘xtashiga olib keladi. Emtritsitabin IIV-1, IIV-2 va B gepatiti virusiga (VGB) qarshi faollikka ega. Tenofovir alafenamid nukleotidli orqaga transkriptaza ingibitori (NtRTI) bo‘lib, fosfonamidat shaklidagi tenofovirning prol-ekar moddasidir (2'-dezoksiadenozinmonofosfat analozi). Tenofovir alafenamid hujayralarga kirishga qodir va qonda barqarorroq hamda hujayra ichida katepsin A orqali gidroliz yordamida faollashuvi sababli, tenofovir disoproksilga nisbatan periferik qon mononuklear hujayralarini (PQMHK) (shu jumladan, limfotsitlar va IIVning boshqa nishon hujayralari) hamda makrofaglarni tenofovir bilan to‘yintirishda samaraliroqdir. Hujayra ichidagi tenofovir keyinchalik farmakologik faol metabolit – tenofovir difosfatiga fosforillanadi. Tenofovir difosfati IIVning orqaga transkriptaza (OT) yordamida virus DNKsiga qo‘shilish orqali IIV replikatsiyasini bostiradi, bu esa DNK zanjirining uzilishiga olib keladi. Tenofovir IIV-1, IIV-2 va VGB ga qarshi virusga qarshi faollikka ega. In vitro antiviral faollik Biktegravirning IIV-1 laboratoriya va klinik shtammlariga qarshi antiviral faolligi limfoblastli hujayra chiziqlarida, PQMHK, birlamchi makrofag/monotsitlarda va CD4+ T-limfotsitlarda baholangan. Biktegravirning 50% samarali kontsentratsiya (EC50) qiymatlari 0.05 dan 6.6 nmol gacha bo‘lgan diapazonda bo‘lgan. Oqsilga nisbatan tuzatilgan biktegravirning 95% samarali kontsentratsiyasi (EC95) IIV-1ning yovvoyi turi uchun 361 nmol (0.162 mkg/ml) ni tashkil etgan. Biktegravir IIV-1 guruhlariga (M, N, O), shu jumladan, A, B, C, D, E, F va G subtiplariga (EC50 0.05 dan 1.71 nmol gacha) va IIV-2 ga (EC50 = 1.1 nmol) qarshi antiviral faollik ko'rsatgan. Emtritsitabinning IIV-1 laboratoriya va klinik shtammlariga qarshi antiviral faolligi limfoblastli hujayra chiziqlarida, MAGI CCR5 hujayra chizig‘i va PQMHK da baholangan. Emtritsitabin uchun EC50 qiymatlari 0.0013 dan 0.64 mkmol gacha bo‘lgan. Emtritsitabin A, B, C, D, E, F va G IIV-1 subtiplariga (EC50 0.007 dan 0.075 mkmol gacha) va IIV-2 ga (EC50 0.007 dan 1.5 mkmol gacha) hujayra madaniyatida antiviral faollik ko'rsatgan. Tenofovir alafenamid IIV-1 B subtipi laboratoriya va klinik shtammlariga qarshi antiviral faolligi limfoblastli hujayra chiziqlarida, PQMHK, birlamchi makrofag/monotsitlar va CD4+ T-limfotsitlarda baholangan. Tenofovir alafenamid uchun EC50 qiymatlari 2.0 dan 14.7 nmol diapazonida bo'lgan. Tenofovir alafenamid hujayra madaniyatida barcha IIV-1 guruhlariga (M, N, O), shu jumladan, A, B, C, D, E, F va G subtiplariga (EC50 0.10 dan 12.0 nmol gacha) va IIV-2 ga (EC50 0.91 dan 2.63 nmol gacha) qarshi faollik ko‘rsatgan. Rezistentlik In vitro Biktegravirga nisbatan sezgirligi pasaygan IIV-1 shtammlari hujayra madaniyatlarida ajratib olingan. Ajratilgan shtammlardan birida M50I va R263K o‘rnini bosishlar topilgan bo‘lib, bu biktegravirga nisbatan sezgirlikni mos ravishda 1.3, 2.2 va 2.9 marta pasayishiga olib kelgan (M50I, R263K va M50I+R263K o‘rin almashishlari uchun). Ikkinchi ajratilgan shtammdan T66I va S153F almashinishlari aniqlangan bo‘lib, ular biktegravirga nisbatan fenotipik sezgirlikni 0.4, 1.9 va 0.5 marta kamaytirgan (T66I, S153F va T66I+S153F almashinishlari uchun). Emtritsitabing sezgirligining pasayishi IIV-1ning orqaga transkriptaza (OT) da M184V/I o‘rin almashishlari bilan bog‘liq. IIV-1ning OTdagi K65R almashishi tenofovir alafenamidga sezgirlikning pasayishiga olib kelgan; shuningdek, vaqtincha K70E almashishi kuzatilgan. K65R almashishi IIV-1 izolyatlarining abakavir, emtritsitabin, tenofovir va lamivuding sezgirligini biroz kamaytirgan. In vitro tahlillarida tenofovir alafenamidga qarshi yuqori darajadagi rezistentlik rivojlanishi uzoq muddatli madaniylash jarayonida kuzatilmagan. In vivo Avval davolanmagan bemorlarda, 144 haftalik ikki tomonlama ko‘r faza yoki 96 haftalik ochiq kengaytirilgan faza davomida Biktarvi® preparatini qabul qilgan, tasdiqlangan virusologik muvaffaqiyatsizlik paytida yoki tadqiqot preparatini erta to‘xtatgan bemorlar orasida (IIV-1 RNK ≥200 nusxa/ml) genotipik yoki fenotipik rezistentlik rivojlanishi aniqlanmagan (rezistentlik bo‘yicha yakuniy tahlilda n=11). Tadqiqotga kiritilgan paytda avval davolanmagan bemorlardan birida integraza ingibitoriga Q148H+G140S rezistentlik mutatsiyalari bo‘lgan va 4-haftadan 144-haftagacha IIV-1 RNK darajasi <50 nusxa/ml bo‘lgan. Qo‘shimcha ravishda, 6 bemorda integraza ingibitoriga T97A rezistentlik mutatsiyasi aniqlangan; barcha bemorlarda 144-haftada yoki oxirgi tashrif paytida IIV-1 RNK darajasi <50 nusxa/ml bo‘lgan. Virusologik supressiyaga ega bemorlarda Biktarvi® qabul qilgan birorta bemorda (IIV-1 RNK ≥200 nusxa/ml) tasdiqlangan virusologik muvaffaqiyatsizlik, 48-haftada yoki tadqiqot preparatini erta to‘xtatish paytida, genotipik yoki fenotipik rezistentlik rivojlanmagan (n=2). O‘tkir rezistentlik Biktegravirga sezgirlik 64 integraza ingibitorlariga rezistent bo‘lgan klinik izolyatlardan baholangan (20 ta bitta mutatsiyaga ega va 44 ta 2 yoki undan ko‘p mutatsiyaga ega). Ularning barchasi Q148H/K/R bo‘lmagan yagona yoki ikkita mutatsiyaga ega izolyatlar biktegravirga sezgirlikning ≤2.5 marta pasayishini ko‘rsatgan; G140A/C/S va Q148H/R/K almashinishlari bilan biktegravirga sezgirlikning 2.5 martadan ko‘proq pasayishi 24 izolyatdan 14 tasida aniqlangan. Ulardan 9 tasi L74M, T97A va E138A/K mintaqalarida qo‘shimcha mutatsiyalarga ega bo‘lgan. Boshqa bir tadqiqotda G118R va T97A+G118R mutatsiyalarga ega sayt-spesifik mutantlarda biktegravirga sezgirlik mos ravishda 3.4 va 2.8 marta pasaygan. Ushbu ma'lumotlarning klinik amaliyotdagi o‘tkir rezistentlik ahamiyati hali to‘liq aniqlanmagan. Biktegravir 5 ta NNRTI-rezistent, 3 ta NRTI-rezistent va 4 ta proteaza ingibitoriga rezistent IIV-1 mutant klonlari bilan taqqoslaganda yovvoyi shtammga nisbatan ekvivalent antiviral faollik ko‘rsatgan. M184V/I o‘rnini almashish bilan emtritsitabinga rezistent viruslar lamivuding sezgirligiga o‘tkir rezistentlikni ko‘rsatgan, ammo didanosin, stavudin, tenofovir va zidovuding sezgirligini saqlab qolgan. K65R va K70E almashishlari abakavir, didanosin, lamivudin, emtritsitabin va tenofovirdan sezgirlikni pasayishiga olib kelgan, ammo zidovudinga sezgirlik saqlanib qolgan. Bir nechta nukleozidlarga qarshi rezistentlik va T69S ikkilamchi mutatsiyasi va K65R ni o‘z ichiga olgan Q151M kompleks mutatsiyasiga ega IIV-1 turlari tenofovir alafenamidga nisbatan sezgirlikning pasayishini ko‘rsatgan.

So'rilishi B/F/TAF (biktеgravir/emtritsitabin/tеnofovir alafеnamid fumarat, Biktarvi®) preparati ichga qabul qilinganda plazmadagi biktеgravirning Сmax 2-4 soatda erishiladi. Och qoringa qabul qilishga nisbatan o'rtacha (~600 kkal, 27% yog’) yoki yuqori (~800 kkal, 50% yog’) yog’ miqdoridagi ovqat bilan birga qabul qilinganida biktеgravirning AUC ko'rsatkichi 24% ga oshadi. Ushbu o'rtacha o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi, shuning uchun B/F/TAF preparati och qoringa yoki ovqat bilan birga qabul qilinishi mumkin. B/F/TAF preparatini ichga bir necha bor och qoringa yoki ovqat bilan birga qabul qilganda OITS-1 bilan kasallangan kattalardagi biktеgravirning o'rtacha (variasiya koeffitsiyenti, VK%) farmakokinetikasi parametrlarining qiymatlari quyidagicha edi: Сmax = 6.15 mkg/ml (22.9%), AUCtau = 102 mkg×soat/ml (26.9%) va Ctrough = 2.61 mkg/ml (35.2%). B/F/TAF preparati ichga qabul qilinganda emtritsitabin tez so'rilib, 1.5-2 soat ichida Сmax ga erishiladi. Emtritsitabin moddasining 200 mg qattiq kapsulalaridagi o'rtacha mutlaq biokiraolishligi 93% ni tashkil etadi. Ovqat qabul qilish emtritsitabin sistemaviy ekspozitsiyasiga ta’sir qilmagan, shuning uchun B/F/TAF preparatini och qoringa yoki ovqat bilan birga qabul qilish mumkin. B/F/TAF preparatini ichga bir necha bor och qoringa yoki ovqat bilan birga qabul qilganda OITS-1 bilan kasallangan kattalardagi emtritsitabin o'rtacha (VK%) farmakokinetikasi parametrlarining qiymatlari quyidagicha edi: Сmax = 2.13 mkg/ml (34.7%), AUCtau = 12.3 mkg×soat/ml (29.2%) va Ctrough = 0.096 mkg/ml (37.4%). B/F/TAF preparati ichga qabul qilinganda tеnofovir alafеnamid tez so'rilib, Сmax 0.5-2 soatda erishiladi. Och qoringa qabul qilishga nisbatan o'rtacha (~600 kkal, 27% yog’) yoki yuqori (~800 kkal, 50% yog’) yog’ miqdoridagi ovqat bilan birga qabul qilinganda AUClast 48% va 63% ga oshadi. Ushbu o'rtacha o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi, shuning uchun B/F/TAF preparati och qoringa yoki ovqat bilan birga qabul qilinishi mumkin. B/F/TAF preparatini ichga bir necha bor och qoringa yoki ovqat bilan birga qabul qilganda OITS-1 bilan kasallangan kattalardagi tеnofovir alafеnamidning o'rtacha (VK%) farmakokinetikasi parametrlarining qiymatlari quyidagicha edi: Сmax = 0.121 mkg/ml (15.4%) va AUCtau = 0.142 mkg×soat/ml (17.3%). Taqsimlanishi In vitro tadqiqotlariga ko'ra, biktеgravirning inson plazmasidagi oqsillar bilan bog'lanishi >99% ni tashkil etadi (erkin fraksiya ~0.25%). In vitro qon va plazma konsentratsiyasi nisbati 0.64 ga teng bo'lgan. In vitro tadqiqotlarga ko'ra, emtritsitabin inson plazmasi oqsillari bilan <4% bog'lanadi va 0.02 dan 200 mkg/ml gacha bo'lgan konsentratsiya diapazoniga bog'liq emas. Plazmadagi maksimal konsentratsiya darajasiga erishilganda, o'rtacha plazma va qon konsentratsiyalari nisbati ~1.0 ni, plazma va urug’ nisbati esa ~4.0 ni tashkil etgan. In vitro tadqiqotlarga ko'ra, tеnofovirning inson plazmasidagi oqsillar bilan bog'lanishi <0.7% ni tashkil etadi va bu 0.01 dan 25 mkg/ml gacha bo'lgan konsentratsiya diapazoniga bog'liq emas. Klinika tadqiqotlari davomida olingan namunalar asosida inson plazmasidagi tеnofovir alafеnamidning oqsillar bilan bog'lanishi taxminan 80% ni tashkil etgan. Mеtabolizm Inson organizmida biktеgravir asosan mеtabolizmga uchraydi. In vitro fenotip o'rganish tadqiqotlarida biktеgravir asosan CYP3A va UGT1A1 izofermentlari orqali mеtabolizmga uchrashi aniqlangan. Bir martalik ichga qabul qilingandan keyin [14C]-biktеgravirning taxminan 60% doza najas orqali chiqarilgan bo'lib, unda o'zgarmagan boshlang'ich modda, dеsflorgidrokisi-BIC-sistеin-kon'yugati va boshqa ikkilamchi oksidlanish mеtabolitlari mavjud edi. Qabul qilingan dozadan 35% si siydik orqali chiqarilib, bu biktеgravir glukuronidi hamda boshqa ikkilamchi oksidlanish mеtabolitlari va ularning II bosqich kon'yugatlarini tashkil etdi. O'zgarmagan boshlang'ich moddaning buyrak klirensi minimal darajada edi. [14C]-emtritsitabin qabul qilingandan keyin, preparat butunlay siydik (~86%) va najas (~14%) orqali chiqarildi. Dozaning 13% i siydikda uchta taxminiy mеtabolit shaklida aniqlandi. Emtritsitabin mеtabolizmi uning tiol qismidagi oksidlanishni o'z ichiga olib, 3'-sul'foksidli diastеrеomеrlar (~9% dozadan) va glukuron kislotasi bilan kon'yugatsiyalanib 2'-O-glukuronid (~4% dozadan) hosil bo'lishiga olib keladi. Yangi mеtabolitlar aniqlanmadi. Tеnofovir alafеnamidning asosiy chiqarilish yo'li organizmdagi mеtabolizm hisoblanadi va bu ichga qabul qilingan dozadan taxminan 80% ni tashkil etadi. In vitro tadqiqotlarida tеnofovir alafеnamid MKBK (shu jumladan limfotsitlar va OITS nishon hujayralaridagi boshqa hujayralar) va makrofaglarda katеpsin A yordamida, hamda gеpatotsitlarda karboksilеstеraza-1 orqali tеnofovirga (asosiy mеtabolit) aylanib mеtabolizmga uchrashi ko'rsatilgan. In vivo sharoitida tеnofovir alafеnamid hujayralarda tеnofovirga gidrolizlanib, so'ng faol mеtabolit tеnofovir difosfatga fosforlanadi. Klinik tadqiqotlarda ichga 25 mg tеnofovir alafеnamid qabul qilish MKBKda tеnofovir difosfat konsentratsiyasini >4 marta yuqori va plazmada esa >90% past darajada bo'lishiga olib keldi, bu esa ichga 245 mg tеnofovir dizoprokfil qabul qilishga nisbatan past edi. Chiqarilishi Biktеgravir asosan jigardagi mеtabolizm orqali chiqariladi. O'zgarmagan biktеgravirning buyrak orqali chiqarilishi juda kam (~1% qabul qilingan dozadan). Plazmadagi yarim parchalanish davri (T1/2) 17.3 soatni tashkil etadi. Emtritsitabin asosan buyraklar orqali, glomеrulyar filtrlash va faol kanalchalar sеkrеtsiyasi yo'li bilan chiqariladi. Emtritsitabinning plazmadan yarim parchalanish davri taxminan 10 soat edi. Tеnofovir alafеnamid tеnofovirga aylangandan so'ng organizmdan chiqariladi. Plazmadagi tеnofovir alafеnamid va tеnofovir uchun yarim parchalanish davrining o'rtacha qiymati mos ravishda 0.51 soat va 32.37 soatni tashkil etdi. Tеnofovir glomеrulyar filtrlash va faol kanalchalar sеkrеtsiyasi yo'li bilan buyraklar orqali chiqariladi. O'zgarmagan tеnofovir alafеnamidning buyrak orqali chiqarilishi ahamiyatsiz bo'lib, siydik bilan chiqarilgan dozadan 1% dan kamni tashkil etadi. Liniyarlik Biktеgravirning ko'p marta qabul qilingan farmakokinetik parametrlari 25 dan 100 mg gacha bo'lgan doza diapazonida proporsionaldir. Emtritsitabinning ko'p marta qabul qilingan farmakokinetik parametrlari 25 dan 200 mg gacha bo'lgan doza diapazonida proporsionaldir. Tеnofovir alafеnamidning ekspozitsiyasi esa 8 dan 125 mg gacha bo'lgan doza diapazonida dozaga proporsionaldir. Maxsus guruhlardagi bemorlar farmakokinetikasi Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar Og'ir darajadagi buyrak еtishmovchiligi (hisoblangan KK ≥15 va <30 ml/min) 1-bosqich tadqiqotlarda sog'lom ishtirokchilar va og'ir buyrak еtishmovchiligi bo'lgan bemorlar (hisoblangan KK ≥15 ml/min va <30 ml/min) o'rtasida biktеgravir, tеnofovir alafеnamid va tеnofovirning farmakokinetik parametrlari orasida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar kuzatilmadi. Alohida o‘tkazilgan 1-faza tadqiqotida emtritsitabin bilan og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (KK <30 ml/min) emtritsitabinning o‘rtacha tizimli ekspozitsiyasi yuqori bo‘lgan (33.7 mkg×soat/ml), bu normal buyrak faoliyatiga ega bemorlardagidan (11.8 mkg×soat/ml) yuqori edi. Biktarvi® preparatining xavfsizligi og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (hisoblangan KK ≥15 ml/min va <30 ml/min) tasdiqlanmagan. Buyrak yetishmovchiligini terminal bosqichi (hisoblangan KK <15 ml/min) Faza 3b tadqiqotida terminal buyrak yetishmovchiligi bosqichida (hisoblangan KK <15 ml/min) bo‘lgan va doimiy gemodializ oluvchi 12 nafar bemorda emtritsitabin va tenofovir ekspozitsiyasi, emtritsitabin + tenofovir alafenamid va elvitegravir + kobitsistat (dozalari birikkan tabletka shaklida) qabul qilinganda, normal buyrak faoliyatiga ega bemorlarga nisbatan ancha yuqori bo‘lgan. Doimiy gemodializda bo‘lgan terminal buyrak yetishmovchiligi bosqichidagi bemorlarda tenofovir alafenamidning farmakokinetikasida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar kuzatilmagan. 3b-faza tadqiqotining davomida, Biktarvi® qabul qilgan terminal buyrak yetishmovchiligi bosqichidagi bemorlarda biktеgravirning past konsentratsiyasi (Cthrough) kuzatilgan, ammo bu farq klinik jihatdan ahamiyatli deb baholanmagan. Ushbu tadqiqotda doimiy gemodializda bo‘lgan terminal buyrak yetishmovchiligi bosqichidagi bemorlarda qo‘shimcha noxush reaksiya kuzatilmagan (qarang “Nojo‘ya ta’sirlar” bo‘limi). Doimiy gemodializda bo‘lmagan terminal buyrak yetishmovchiligi bosqichidagi (hisoblangan KK <15 ml/min) bemorlar uchun biktеgravir, emtritsitabin yoki tenofovir alafenamidning farmakokinetik ma’lumotlari mavjud emas. Bunday bemorlarda Biktarvi® preparatining xavfsizligi tasdiqlanmagan. Jigar faoliyati buzilgan bemorlar O‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda biktеgravir farmakokinetikasida klinik jihatdan ahamiyatli o‘zgarishlar kuzatilmagan. Emtritsitabin farmakokinetikasi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda o‘rganilmagan, biroq emtritsitabin jigarda sezilarli mеtabolizmga uchramaydi, shuning uchun jigar yetishmovchiligining uning mеtabolizmiga ta’siri cheklangan. Yengil, o‘rtacha va og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda tenofovir alafenamid yoki uning mеtaboliti tenofovir farmakokinetikasida klinik jihatdan ahamiyatli o‘zgarishlar kuzatilmagan. Yosh, jins va irqiy mansublik Biktеgravir, emtritsitabin va tenofovirning farmakokinetikasi keksa yoshdagi bemorlarda (≥65 yosh) deyarli baholanmagan. Populyatsion tahlil natijalariga ko‘ra, kattalar o‘rtasidagi tadqiqotlardan olingan ma’lumotlarni birlashtirib baholanganda, biktеgravir, emtritsitabin yoki tenofovir alafenamid ekspozitsiyasida yosh, jins yoki irqiy mansublik bilan bog‘liq klinik jihatdan ahamiyatli farqlar aniqlanmagan. Bolalar 6 yoshdan 12 yoshgacha va tana vazni >25 kg bo‘lgan 50 nafar bolaning 2/3-faza klinik tadqiqotida Biktarvi® qabul qilganda, biktеgravirning o‘rtacha Cmax va emtritsitabin va tenofovir alafenamidning ekspozitsiyalari (AUC va Cmax) kattalardagiga nisbatan umumiy tarzda yuqori bo‘lgan. Bolalar va kattalardagi biktеgravir, emtritsitabin, tenofovir alafenamid va tenofovir ekspozitsiyalari 1-jadvalda keltirilgan. Jadval 1. Bolalar va kattalardagi biktеgravir, emtritsitabin, tenofovir alafenamid va tenofovir ekspozitsiyalari Yosh guruhi Preparat (doza) AUCtau (ng×soat/ml) Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml) Bolalar (6 yoshdan <12 yoshgacha, ≥25 kg) Biktеgravir (50 mg/25 mg/200 mg) 121 034.2 (36.4) 10 988.8 (28.3) 2 366.6 (78.8)c Bolalar (12 yoshdan <18 yoshgacha, >35 kg) Biktеgravir (50 mg/25 mg/200 mg) 109 668.1 (30.6) 8 087.1 (29.9) 2 327.4 (48.6) Kattalar Biktеgravir (50 mg/25 mg/200 mg) 94 227.1 (34.7) 6 801.6 (30.1) 2 256.7 (47.3) FTC (emtritsitabin) • AUCtau (ng×soat/ml): Bolalar 17 565.1 (36.9), kattalar 12 293.6 (29.2). • Cmax (ng/ml): Bolalar 3 888.4 (31.0), kattalar 2 127.0 (34.7). TAF (tenofovir alafenamid fumarat) • AUCtau (ng×soat/ml): Bolalar 434.5 (94.9)d, kattalar 229.3 (63.0). • Cmax (ng/ml): Bolalar 581.8 (99.9)c, kattalar 276.5 (62.4). TFV (tenofovir) • AUCtau (ng×soat/ml): Bolalar 427.7 (28.5), kattalar 292.6 (27.4). • Cmax (ng/ml): Bolalar 35.5 (89.0), kattalar 15.2 (26.1). BIC – biktеgravir; FTC – emtritsitabin; TAF – tenofovir alafenamid fumarat; TFV – tenofovir; N/P – tatbiq etilmagan; %KV – variasiya koeffitsienti, %. Ma’lumotlar o‘rtacha qiymat (%KV) shaklida keltirilgan.

HomiladorlikBugungi kunda homilador ayollarda biktegravir yoki tenofovir alafenamidni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yetarli emas yoki cheklangan (homiladorlik natijalari bo‘yicha 300 tadan kam xabar mavjud). Homilador ayollar bo‘yicha katta miqdordagi ma’lumotlar (1000 tadan ortiq natijalar) emtritsitabin qo‘llanilishi bilan bog‘liq holda homila/yangi tug‘ilgan chaqaloqda tug‘ma nuqsonlar yoki toksik ta’sirlarning yo‘qligini ko‘rsatadi. Hayvonlar ustida o‘tkazilgan tadqiqotlarda emtritsitabin fertilitet, homiladorlik, homilaning rivojlanishi, tug‘ilish va postnatal rivojlanishga bevosita yoki bilvosita zararli ta’sir ko‘rsatmagani aniqlangan. Biktegravir va tenofovir alafenamidni alohida qo‘llash bo‘yicha hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda bu preparatlarning fertilitet, homiladorlik yoki homila rivojlanishiga zararli ta’sir ko‘rsatmaganligi qayd etilgan. Biktarvi® preparatini homiladorlik davrida faqat kutilayotgan foyda homila uchun potentsial xavfdan ustun bo‘lsa, qo‘llash kerak. Ko‘krak suti bilan emizish davriBiktegravir yoki tenofovir alafenamid ko‘krak suti bilan chiqarilishi haqidagi ma’lumotlar mavjud emas. Emtritsitabin ko‘krak suti bilan chiqariladi. Hayvonlar ustida o‘tkazilgan tadqiqotlarda biktegravir sutda mavjudligi tufayli yangi tug‘ilgan sichqonchalarning qon plazmasida aniqlangan, lekin sichqonchalarning holatiga ta’sir qilmagan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar tenofovirning ko‘krak suti orqali chiqarilishini ko‘rsatdi. Hozirda Biktarvi® preparatining barcha komponentlarining yangi tug‘ilgan chaqaloq/yosh bolalarga ta’siri bo‘yicha yetarli ma’lumot yo‘q, shuning uchun Biktarvi® preparatini emizish davrida qo‘llash mumkin emas. Vich-infeksiyali ayollarga chaqaloqqa VICH yuqishini oldini olish uchun ko‘krak suti bilan emizish man etiladi. Reproduktiv funktsiyaga ta’siriBiktarvi® preparatining inson reproduktiv funktsiyasiga ta’siri haqida ma’lumotlar mavjud emas. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda biktegravir, emtritsitabin yoki tenofovir alafenamid juftlashish yoki fertilitet ko‘rsatkichlariga ta’sir ko‘rsatmagani qayd etilgan.

Og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha C sinf) va jigar kasalliklari bilan birga bo‘lgan bemorlarda preparatni qo‘llash mumkin emas. Jigar faoliyatining yengil yoki o‘rtacha darajadagi buzilishlari (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha A yoki B sinf), shu jumladan surunkali faol gepatit bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Kattalar uchun og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan holatlarda preparatni qo‘llash mumkin emas (hisobiy KK ≥15 ml/min va <30 ml/min); buyrak yetishmovchiligini terminal bosqichidagi kattalar uchun hisobiy KK <15 ml/min, doimiy gemodializ qilinmaydiganlar uchun qo‘llash mumkin emas. Doimiy gemodializ qilinadigan terminal bosqichdagi kattalar uchun ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Doza oshirib yuborilganida, bemor toksiklik belgilari borasida kuzatuv ostida bo‘lishi kerak (qarang "Nojo‘ya ta’sir"). Biktarvi® preparatining doza oshirib yuborilishi holatida umumiy qo‘llab-quvvatlovchi choralar, jumladan hayotiy muhim funksiyalar ko‘rsatkichlarini monitoring qilish va bemorning klinik holatini kuzatish tavsiya etiladi. Maxsus antidot mavjud emas. Biktegavir qondagi plazma oqsillari bilan yuqori darajada bog‘langanligi sababli, uni gemodializ yoki peritoneal dializ orqali sezilarli darajada chiqarish ehtimoli kam. Emtritsitabin esa gemodializ orqali chiqarilishi mumkin; gemodializ davomida taxminan 30% emtritsitabin dozasini chiqaradi, agar u emtritsitabin qabul qilingandan 1,5 soat ichida boshlansa. Tenofovir gemodializ orqali taxminan 54% ekstraktsiya koeffitsienti bilan samarali chiqariladi. Emtritsitabin yoki tenofovirni peritoneal dializ orqali chiqarish mumkinligi noma'lum.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

6 yosh va undan katta bo‘lgan, tana vazni kamida 25 kg bo‘lgan kattalar va bolalarda integraza ingibitorlari, emtritsitabin yoki tenofovirga chidamlilik bilan bog‘liq mutatsiyalar mavjud bo‘lmaganda OIV-1 infektsiyasini davolash.

65 yosh va undan katta bemorlarda dozani to‘g‘rilash zaruriyati yo‘q.

Yaroqlik muddati - 3 yil. Yaroqlik muddati tugagandan keyin qo'llash mumkin emas.