Блинцито

-

Блинцито

Blitatumomabga yuqori sezuvchanlik, og‘ir buyrak yetishmovchiligi, og‘ir jigar yetishmovchiligi, homiladorlik, emizish davri.

1 yoshgacha bo‘lgan bolalarda blinatumomabni qo‘llash xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. 7 oylikkacha bo‘lgan bolalarda qo‘llash bo‘yicha ma'lumot yo‘q.

Nevrologik buzilishlari bo‘lgan bemorlarda (shu jumladan bosh aylanishi, paresteziya, giporefleksiya, tremor, xotira buzilishlari) terapiya davomida nerv tizimi tomonidan nojo‘ya ta’sirlar (ayniqsa, tremor, bosh aylanishi, ongning chalkashishi, ensefalopatiya va ataksiya) ko‘proq kuzatilgan. Ushbu bemorlarda blinatumomabni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash va terapiyaning potentsial foydasini nevrologik buzilishlar xavfi bilan diqqat bilan taqqoslash zarur. Keksa yoshdagi bemorlar jiddiy nevrologik buzilishlarga ko‘proq moyil bo‘lishi mumkin. Blinatumomab terapiyasini boshlashdan oldin nevrologik tekshiruv o‘tkazish va nevrologik buzilishlar belgilari va simptomlari bor-yo‘qligini klinik kuzatib borish tavsiya etiladi. Ushbu belgilar va simptomlarni tuzatish uchun terapiyani vaqtincha yoki to‘liq to‘xtatish talab qilinishi mumkin. Tutqanoq rivojlanishi bilan mos keladigan tutqanoqqa qarshi preparat bilan ikkilamchi profilaktika tavsiya etiladi. Faol nazorat ostiga olinmagan infeksiyalari bo‘lgan bemorlarda foydalanish tajribasi cheklangan. Blinatumomab qabul qilayotgan bemorlar infeksiya simptomlarini klinik kuzatish va tegishli davolanishga muhtoj. Infeksiyalarni tuzatish blinatumomab bilan terapiyani vaqtincha yoki to‘liq to‘xtatishni talab qilishi mumkin. Infuziya reaktsiyalari sitokinlarni ajratib chiqarish sindromi namoyon bo‘lishlaridan klinik jihatdan farq qilmasligi mumkin. Bemorlarni, ayniqsa birinchi va ikkinchi davolash sikllarining boshida, infuziya reaktsiyalarining rivojlanishini klinik jihatdan diqqat bilan kuzatish va tegishli davolash olishlari talab qilinadi. Blinatumomab terapiyasi davomida tegishli profilaktik chora-tadbirlar, shu jumladan agressiv gidratatsiya va o‘smalarni lizis sindromini oldini olish va tuzatish uchun antigiperurikemik terapiya (masalan, allopurinol) zarur, ayniqsa, ifodalangan leykotsitoz yoki katta o‘sma massasi bo‘lgan bemorlarda. Bemorlarni o‘smalarni lizis sindromining belgilarini va simptomlarini kuzatish uchun, shu jumladan birinchi infuziyadan keyingi dastlabki 48 soat davomida buyrak faoliyati va suv balansi nazorati bilan diqqat bilan kuzatib borish kerak. Buyrak faoliyatining o‘rtacha darajadagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarda klinik tadqiqotlarda o‘smalarni lizis sindromi chastotasining ko‘tarilishi kuzatilgan. Ushbu reaktsiyalarni tuzatish blinatumomab terapiyasini vaqtincha yoki to‘liq to‘xtatishni talab qilishi mumkin. Laborator ko‘rsatkichlarni, shu jumladan leykotsitlar soni va absolyut neytrofillar sonini blinatumomab infuziyasi davomida, ayniqsa birinchi davolash siklining dastlabki 9 kuni davomida kuzatish va ushbu reaktsiyalarni to‘g‘ri tuzatish zarur. Davolash davrida jigar faoliyati ko‘rsatkichlarini nazorat qilish talab qilinadi. Bemorlar pankreatitning simptomlari va belgilarini ob’ektiv tekshiruv, qon zardobining laborator tahlillari (amilaza va lipaza) va qorin bo‘shlig‘i tadqiqotlari (masalan, ultratovush tekshiruvi) va boshqa tegishli diagnostik tadqiqotlar yordamida diqqat bilan kuzatib borilishi kerak. Pankreatitni tuzatish blinatumomab terapiyasini vaqtincha yoki to‘liq to‘xtatishni talab qilishi mumkin. Progressiv multifokal leukoensefalopatiya rivojlanish xavfi tufayli bemorlarni tegishli belgilar va simptomlar bor-yo‘qligi bo‘yicha kuzatish kerak. Agar bu rivojlanishdan shubhalansa, nevropatolog bilan maslahatlashish, miya MRT va orqa miya suyuqligi tekshiruvi o‘tkazishni ko‘rib chiqish lozim. Suyak iligi tadqiqotini o‘tkazishda CD19 ekspressiyasini baholashga alohida e’tibor berish zarur. Takroriy kasallik bo‘lgan bemorlarda, shu jumladan dastlabki tashxisda immunofenotipik va/yoki sitogenetik anomaliyalar bo‘lmagan bemorlarda blinatumomab qabul qilganlarida OLL dan OML ga o‘tish kamdan-kam hollarda kuzatilgan. OML mavjudligini aniqlash uchun barcha qayta kasallangan bemorlarni nazorat qilish talab etiladi. Blinatumomab terapiyasini boshlashdan kamida 2 hafta oldin, terapiya davomida va oxirgi sikl tugaganidan so‘ng B-limfotsitlar soni normallashguncha jonli virusli vaktsinalar bilan emlash tavsiya etilmaydi. Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri Blinatumomab transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga sezilarli ta’sir ko‘rsatgan. Ongning chalkashligi va disorientatsiya, harakatlar muvofiqlashtirilishi va muvozanatining buzilishi, shuningdek, tutqanoq xurujlari va ongning buzilishi xavfi ortishi mumkin. Nevrologik buzilishlar xavfi tufayli blinatumomab qabul qilayotgan bemorlar avtomobil boshqarishdan, xavfli ish yoki boshqa faoliyatda ishtirok etishdan, xususan, transport vositalarini boshqarish yoki og‘ir yoki potentsial xavfli mexanizmlar bilan ishlashdan saqlanishlari kerak.

CYP450 va transport substratlarining faolligiga ta'sir qiluvchi dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarni nojo'ya ta'sirlar rivojlanishi (masalan, varfarin) yoki qon plazmasidagi kontsentratsiyasini (masalan, siklosporin) kuzatish kerak. Bliantumomab bilan bir vaqtda qo'llanilayotgan dorining dozasi moslashtirilishi lozim.

O‘smaga qarshi vosita, bispetifik T-hujayra aktivatori. CD19 antigeni bilan selektiv bog‘lanadigan molekula bo‘lib, bu antigen B-hujayralar yuzasida, CD3 esa T-hujayralar yuzasida ekspressiyalanadi. Blinatumomab endogen T-hujayralarni aktivlashtiradi, bu T-hujayra reseptori (TKR) kompleksidagi CD3 ni benign va malign B-hujayralardagi CD19 bilan bog‘laydi. Blinatumomabning o‘smaga qarshi faolligi T-limfotsitlarda o‘ziga xos TKR va o‘smaga qarshi hujayralar yuzasidagi peptid antigenlari mavjudligiga bog‘liq emas, balki poliklonal tabiatga ega va hujayra nishonlaridagi inson leykozit antigenlari (HLA) turiga bog‘liq emas. Blinatumomab tomonidan vositachilik qilinadigan T-hujayra va o‘smaga qarshi hujayra o‘rtasida sitolitik sinaps shakllanishi T-hujayra proteolitik fermentlari tomonidan hujayra nishonlarini yo‘q qilishiga olib keladi, bu proliferatsiya va dam olish fazasida amalga oshiriladi. Blinatumomab hujayra adgeziya molekulalarining ekspressiyasini vaqtinchalik kuchaytiradi, sitologik oqsillarni ishlab chiqaradi, yallig‘lanish sitokinlarini ajratib chiqaradi va T-hujayralar proliferatsiyasini qo‘zg‘atadi, bu esa CD19+ hujayralarni yo‘q qiladi. Tadqiqotlardagi bemorlarda barqaror immun farmakodinamik javoblar kuzatildi. To‘xtovsiz intravenoz infuziya 4 hafta davomida o‘tkazilganida, farmakodinamik javob T-hujayralarning aktivatsiyasi va boshlang‘ich qayta taqsimlanishi, periferik B-hujayralarning tez elimatsiyasi va sitokinlarning vaqtinchalik oshishi bilan tavsiflandi.

Blitnumomabning farmakokinetikasi Kattalardagi blinatumomabning farmakokinetikasi sutkalik 5 dan 90 mkg/m²/gacha (taxminan 9 dan 162 mkg/gacha ekvivalent) doza oralig‘ida chiziqli xarakterga ega. Doimiy v/i infuziyadan so‘ng qon zardobida Css bir sutka ichida erishiladi va vaqt o‘tishi bilan barqaror bo‘lib qoladi. O‘rganilgan doza diapazonida Css qiymatlarining o‘rtacha oshishi doza bilan taxminan mutanosib. Retsidiv/refrakter o‘tkir limfoblastik leykemiya uchun 9 mkg/sut va 28 mkg/sut klinik dozalarda Css o‘rtacha (SD) miqdori mos ravishda 228 (356) pg/ml va 616 (537) pg/ml ni tashkil qilgan. Blinatumomabning terminal fazadagi (Vz) hisoblangan o‘rtacha (SD) taqsimlanish hajmi doimiy v/i infuziya sharoitida 4,52 (2,89) l ni tashkil qiladi. Klinik tadqiqotlarda blinatumomabni doimiy v/i infuziya orqali olgan bemorlarda hisoblangan o‘rtacha (SD) umumiy tizimli klirens 2,92 (2,83) l/soatni tashkil etgan. T1/2 o‘rtacha (SD) qiymati 2,11 (1,42) soatga teng. O‘rganilgan klinik dozalarda blinatumomabning juda kam qismi siydik orqali chiqariladi.

Kattalarda qaytalanuvchi yoki refrakter CD19-musbat B-limfotsitlarning oldindan kelib chiqadigan o‘tkir limfoblastli leykozini (OL) monoterapiya ko‘rinishida davolash uchun. Filadelfiya xromosomasi musbat OL bilan B-limfotsitlardan kelib chiqqan bemorlarda kamida ikki tirozin kinaza ingibitorlariga qarshi chidamlilik va davolashning boshqa variantlari bo‘lmasligi kerak. Kattalardagi Filadelfiya xromosomasi manfiy, CD19-musbat B-limfotsitlarning oldindan kelib chiqadigan OLni birinchi yoki ikkinchi to‘liq remissiya fazasida, minimal qoldiq kasallik (MQK) >0.1% bo‘lgan holatlarda monoterapiya uchun. Kamida ikkita oldingi davolash liniyasidan yoki allogen gemopoetik ildiz hujayralari transplantatsiyasidan keyin Filadelfiya xromosomasi manfiy, CD19-musbat B-limfotsitlardan oldindan kelib chiqqan qaytalanuvchi yoki refrakter OLni davolash uchun 1 yosh va undan katta bolalar uchun monoterapiya sifatida. Birinchi qaytalanuvchi yuqori xavfli Filadelfiya xromosomasi manfiy, CD19-musbat B-limfotsitlardan oldindan kelib chiqqan OLni konsolidatsion terapiya tarkibida 1 yosh va undan katta bolalarda davolash uchun.

Homiladorlik va laktatsiya (ko‘krak suti bilan emizish) davrida qo‘llash mumkin emas. Tug‘ish yoshidagi ayollar blinatumomab bilan davolanish davrida, shuningdek, davolash tugagandan keyin kamida 48 soat davomida samarali kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak.

Farmakokinetika tahlil natijalariga ko‘ra, jigar funksiyasining boshlang‘ich holati blinatumomab ekspozitsiyasiga ta’sir qilmagan, shuning uchun ushbu holatda boshlang‘ich dozani o‘zgartirish zarurati yo‘q. Og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda xavfsizlik va samaradorlik o‘rganilmagan.

Farmakokinetika tahlili natijalariga ko‘ra, yengil yoki o‘rtacha darajada buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi. Blintcyto preparatining og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda xavfsizlik va samaradorligi o‘rganilmagan.

65 yoshdan oshgan bemorlarda dozani to‘g‘rilash zaruriyati yo‘q. 75 yoshdan oshgan bemorlar bo‘yicha qo‘llash tajribasi cheklangan.