Бозенекс®

-

Бозенекс®

Bozentan yoki boshqa komponentlarga yuqori sezuvchanlik; Chayld-Pyu klassifikatsiyasiga ko‘ra o‘rtacha va og‘ir darajadagi jigar faoliyatining buzilishi (B va S klass); jigar transaminazlarining boshlang‘ich yuqori faolligi: AST va/yoki ALT yuqori chegaradan 3 marta ortiq; siklosporin A bilan birga qo‘llash; og‘ir arterial gipotenziya (kattalarda sistolik bosim 85 mm sim. ust. dan past, bolalarda esa yosh va jinsga mos ravishda past); homiladorlik; ishonchli kontratsepsiya usullaridan foydalanmayotgan reproduktiv yoshdagi ayollar; emizish davri; yangi raqamli yaralar sonini kamaytirish uchun 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar uchun qo‘llash (klinika ma’lumotlari yo‘qligi sababli); 3 yoshgacha bo‘lgan bolalar (qattiq dori shakli); glyibenklamid, flukonazol, rifampitsin, kuchli CYP3A4 va CYP2C9 izoferment inhibitori va induktorlari bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Ehtiyotkorlik bilan: arterial gipotenziya; XOBL; Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha A sinfga mansub yengil jigar yetishmovchiligi; LAG I FK holatlari (etarlilik va xavfsizlik bo‘yicha klinik ma’lumotlar yetarli emas); chap qorinchadan yetishmovchilik bilan birga yurak kasalliklari mavjud.

Qarshi ko‘rsatmalar: yangi raqamli yara sonini kamaytirish uchun 18 yoshgacha bo‘lgan bolalarda (klinik ma'lumotlarning yo‘qligi tufayli); qattiq dori shakli uchun 3 yoshgacha bo‘lgan bolalar.

Og‘ir PH bilan kasallangan bemorlar Bosentan preparatlarining og‘ir o‘pka gipertenziyasi (PH) bilan kasallangan bemorlarda samaradorligi hali aniqlanmagan. Agar bemorning klinik holati yomonlashsa, og‘ir kasallik bosqichida tavsiya etilgan boshqa vositalarni, masalan, epoprostenolni qo‘llash imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak (qarang: "Dozalash rejimi" bo‘limi). Jahon sog‘liqni saqlash tashkiloti (JSST) tasnifiga ko‘ra, bosentan qo‘llashning foyda va xavf nisbati I funktsional sinf (FK) bo‘lgan PH bemorlarida aniqlanmagan. Bozeneks® preparatini faqat sistolik arterial bosim 85 mm sim. ust. dan oshmagan taqdirda buyurish mumkin. Bosentan preparatlarining avvalgi digital yaralarning bitishiga ta’sir qilish qobiliyati aniqlanmagan. Jigar funksiyasi Bosentanni qabul qilish bilan bog‘liq bo‘lgan ACT va ALT faolligining oshishi dozaga bog‘liq. Jigar transaminazalari faolligining o‘zgarishi odatda terapiyaning dastlabki 26 haftasi davomida yuz beradi, ammo keyinchalik ham paydo bo‘lishi mumkin. Bosentan bilan bir vaqtda BSEP (bilier ekskretorni inhibe qiluvchi) preparatlarni, masalan, rifampitsin, glibenklamid va siklosporin qabul qilish jigar funksiyasi buzilish xavfini oshirishi mumkin, garchi bu bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan bo‘lsa-da. ALT/AST faolligining oshishi bo‘yicha tavsiyalar • ACT/ALT faolligi me’yordan 3-5 marta yuqori bo‘lsa: AST/ALT faolligini qayta aniqlash kerak. Agar ACT va ALT faolligining oshishi tasdiqlansa, Bozeneks® preparati dozasini kamaytirish yoki bekor qilish kerak; jigar transaminazalari faolligini har 2 haftada bir nazorat qilish kerak. Agar jigar transaminazalari faolligi terapiya boshlanishidan oldingi darajaga qaytsa, Bozeneks® preparatini davomini yoki qayta qabul qilish imkoniyati baholanadi. • ACT/ALT faolligi me’yordan 5-8 marta yuqori bo‘lsa: AST/ALT faolligini qayta aniqlash kerak, agar ACT va ALT faolligining oshishi tasdiqlansa, preparatni bekor qilish kerak; transaminazalar faolligini har 2 haftada bir nazorat qilish kerak. Agar faollik terapiya boshlanishidan oldingi darajaga qaytsa, Bozeneks® preparatini qayta qabul qilish imkoniyati baholanadi. • ACT/ALT faolligi me’yordan 8 marta yuqori bo‘lsa: terapiya to‘xtatilishi kerak, Bozeneks® preparatini qayta qabul qilish mumkin emas. Agar jigar shikastlanishi bilan bog‘liq klinik simptomlar paydo bo‘lsa, masalan, ko‘ngil aynishi, qayt qilish, tana haroratining ko‘tarilishi, qorin og‘rig‘i, sariqlik, charchoq va apatiya, grippga o‘xshash simptomlar (artralgiya, mialgiya, isitma), Bozeneks® preparatini bekor qilish kerak, qayta qabul qilish tavsiya etilmaydi. Terapiyani qayta boshlash Bozeneks® preparati bilan terapiyani faqat kutilyotgan terapevtik ta’sir potentsial xavfdan ustun bo‘lsa va jigar transaminazalari faolligi davolanish boshlanishidan oldingi qiymatlardan oshmasa, qayta boshlash mumkin. Jigar va o‘t yo‘llari kasalliklari bo‘yicha mutaxassis gastroenterolog bilan maslahatlashish tavsiya etiladi. Terapiyani qayta boshlashda "Dozalash rejimi" bo‘limidagi tavsiyalarga rioya qilish lozim. Bozeneks® preparati bilan davolashni qayta boshlagandan 3 kun o‘tib, jigar transaminazalari faolligini nazorat qilish, so‘ngra shifokor tavsiyalariga binoan yana tekshirish va keyin muntazam monitoringga qaytish kerak. Gemoglobin Bosentan terapiyasi gemoglobin darajasining dozaga bog‘liq pasayishi bilan bog‘liq. Plasebo bilan nazorat qilingan tadqiqotlarda bosentanni qo‘llash bilan bog‘liq gemoglobin pasayishi progressiv bo‘lmagan, va u terapiyaning dastlabki 4-12 haftasidan keyin barqarorlashadi. Bu ko‘rsatkichni Bozeneks® preparati bilan davolanishdan oldin, terapiyaning 1 va 3 oyligida va keyin har 3 oyda nazorat qilish tavsiya etiladi. Agar gemoglobin miqdori klinik jihatdan ahamiyatli darajada pasaysa, sabablarini aniqlash va tegishli davolanishni belgilash uchun qo‘shimcha tekshiruvlar o‘tkazish kerak. Reproduktiv salohiyat saqlangan ayollarda davolash Bozeneks® preparatini qabul qilish fonida gormonal kontratseptivlar samaradorligi pasayishi mumkin, homiladorlik esa PH kechishini yomonlashtirishi mumkin, shuningdek, hayvonlarda teratogen ta’sir mavjud bo‘lgani sababli: • Bozeneks® preparati reproduktiv salohiyati saqlangan ayollarga faqat ishonchli kontratseptiv usullar qo‘llangan taqdirda va davolashni boshlashdan oldin homiladorlik testi natijasi manfiy bo‘lganda buyurilishi mumkin; • gormonal kontratseptiv usulini Bozeneks® preparati bilan davolanish davrida yagona usul sifatida qo‘llash mumkin emas; • homiladorlikni erta aniqlash uchun homiladorlik testini har oy o‘tkazish tavsiya etiladi. Mumkin bo‘lgan ta’sirlar spermogenezga (kattalarda) Bosentan preparatining spermogenezga ta’sirini o‘rganish maqsadida AС-052-402 tadqiqoti o‘tkazilgan. Tadqiqotda 62,5 mg dozada 2 marta kuniga 4 hafta davomida va keyin 125 mg/sut dozada 5 oy davomida bosentan qabul qilgan 25 nafar PH III va IV FK bilan kasallangan erkak ishtirok etgan; dastlab spemogrammalari normal bo‘lgan 23 bemor ma’lumotlari tahlil qilingan, 2 bemor spermogenezning o‘zgarishlari bilan bog‘liq bo‘lmagan nojo‘ya ta’sirlar sababli tadqiqotdan chiqarilgan. 6 oy davomida davolanishdan keyin aksariyat bemorlarda (n = 22) umumiy sperma miqdori normal darajada qolgan, spermatozoidlarning morfologiyasi va harakatchanligi, gormonal holatida o‘zgarishlar kuzatilmagan. Faqat bitta bemorda davolanishning 3 oyi davomida oligospermiya belgilari kuzatilgan va umumiy sperma miqdori davolanishni keyingi 6 hafta davomida ikki marta o‘tkazilgan tahlillarda kamaygan. Bosentan bekor qilinganidan 2 oy o‘tib, bemorning umumiy sperma miqdori dastlabki ko‘rsatkichlarga qaytgan. Ushbu holatning ahamiyati noma’lum, ayniqsa sperma miqdorining yuqori individual o‘zgaruvchanligini hisobga olganda. Shunga qaramay, olingan ma’lumotlar endotelin retseptorlari antagonistlari, jumladan Bozeneks® preparatining erkaklar spermogeneziya ta’sirini inkor etishga imkon bermaydi, ammo uzoq muddatli qo‘llashda tizimli ta’sir kuzatilmagani bosentanning toksikologik tadqiqotlari natijalariga zid emas. O‘pkaning veno-okklyuzion kasalligi Agar Bozeneks® preparatini qabul qilayotgan PH bemorlarda o‘pka shishi belgilari paydo bo‘lsa, qo‘shma veno-okklyuzion kasallik mavjudligini hisobga olish kerak. PH va chap qorincha yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar PH va chap qorincha disfunktsiyasi bo‘lgan bemorlar bo‘yicha maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Shunga qaramay, 1611 bemor (804 nafari bosentan va 807 nafari plasebo qabul qilgan) o‘rtacha 1,5 yil davomida plasebo bilan nazorat qilingan tadqiqotda og‘ir surunkali yurak yetishmovchiligi (SYS) bilan kuzatilgan. Ushbu tadqiqotda bosentanni qabul qilishning dastlabki 4-8 haftasida SYS tufayli shifoxonaga yotqizish holatlarining ko‘payishi kuzatilgan, bu holat suyuqlikning kechikishi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Tana vaznining tez ortishi, gemoglobin pasayishi va pastki ekstremitalarning shishishi suyuqlikning kechikishi belgilari bo‘lishi mumkin. Tadqiqot yakunida bosentan yoki plasebo qabul qilgan bemorlarda SYS tufayli shifoxonaga yotqizish va o‘lim holatlari sonida farq kuzatilmagan. Shu sababli, bemorlarni suyuqlikning kechikishini (masalan, tana vaznining ortishi) aniqlash uchun tekshirish lozim, ayniqsa, og‘ir sistolik disfunktsiya mavjud bo‘lsa. Suyuqlik kechikishi belgilari paydo bo‘lganda, bemorga diuretiklar buyurish yoki ularning dozasini oshirish kerak. Diuretiklar qabul qilish zarurati to‘g‘risidagi qaror bemorda suyuqlik kechikishidan oldin, Bozeneks® preparati bilan davolash boshlanishidan oldin qabul qilinishi kerak. Suyuqlik kechikishi va PHning yomonlashuvi Periferik shishlar PHning klinik belgilari bo‘lishi mumkin, shu bilan birga, endotelin retseptorlari antagonistlari bilan davolashda PH yomonlashishi tez-tez kuzatiladi. PH va digital yaralarni davolash bo‘yicha o‘tkazilgan 20 ta plasebo bilan nazorat qilingan tadqiqotda periferik shishlar va organizmda suyuqlik kechikishi bosentan qabul qilgan bemorlarning 13,2 foizida va plasebo qabul qilgan bemorlarning 10,9 foizida kuzatilgan. Bundan tashqari, postmarket kuzatish davrida bosentan qabul qilgan bemorlarda davolashning dastlabki haftalarida suyuqlik kechikishi holatlari haqida ko‘plab xabarlar olingan. Shu sababli, bemorlarga diuretiklar buyuriladi, suyuqlik iste’moli va diurez nazorat qilinadi, yurak yetishmovchiligi yomonlashganda shifoxonaga yotqizish zarur bo‘ladi. Agar bemorda tana vaznining ortishi bilan yoki ortmasdan organizmda klinik jihatdan ahamiyatli suyuqlik kechikishi kuzatilsa, suyuqlik kechikishining sababini aniqlash uchun tekshiruv o‘tkazish zarur (bu Bozeneks® preparatini qabul qilish yoki yurak yetishmovchiligi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin). Shuningdek, Bozeneks® preparati bilan davolashni davom ettirish yoki uni bekor qilish zarurati baholanishi lozim. OIV-infeksiyasi bilan bog‘liq PH OIV-infeksiyasi bo‘lgan va antiretrovirus terapiya oluvchi bemorlarda bosentan qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan. Sog‘lom ko‘ngillilar o‘rtasida bosentan va lopinavir+ritonavir kombinatsiyasini qo‘shib qo‘llash bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqot natijalari bosentan konsentratsiyasi 4 kun ichida maksimal darajaga yetishini ko‘rsatgan. Ritonavir va yuqori samarali proteaza ingibitorlarini qabul qilayotgan bemorlarda, ayniqsa, davolashning boshlanishida, Bozeneks® preparatini qabul qilishga bardoshliligini nazorat qilish kerak, chunki arterial bosim pasayishi va jigar transaminazalari faolligida o‘zgarishlar kuzatilishi mumkin. Bozeneks® va antiretrovirus preparatlarni uzoq muddat birgalikda qo‘llash jigar funksiyasiga va qonning klinik ko‘rsatkichlariga salbiy ta’sir qilish xavfini oshirishi mumkin. Bosentanning sitoxrom P450 izofermentlarini induktsiya qilishi bilan bog‘liq mumkin bo‘lgan o‘zaro ta’sirni hisobga olgan holda, antiretrovirus terapiyasining samarasi pasayishi mumkin. Shuning uchun bunday bemorlarda OIV-terapiyasining samaradorligini diqqat bilan nazorat qilish zarur. XOBL bilan bog‘liq PH Bosentan qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi o‘tkazilgan 12 haftalik tadqiqotda o‘rganilgan bo‘lib, tadqiqotda xalqaro GOLD tasnifiga ko‘ra 3-bosqichdagi og‘ir XOBL bilan bog‘liq ikkilamchi PHga ega bo‘lgan 11 bemor ishtirok etgan. Tadqiqot natijalari o‘pkaning daqiqalik ventilyatsiya tezligining oshishi va kislorod bilan to‘yinishning pasayishini ko‘rsatgan; eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya ta’sir nafas qisishi bo‘lgan, bu simptom bosentan bekor qilingandan keyin kamaygan. Boshqa dorilar bilan bir vaqtda qo‘llash • Glibenklamid: Bozeneks® va glibenklamidni bir vaqtda qo‘llash jigar transaminazalari faolligini oshirish xavfi bilan bog‘liq bo‘lganligi sababli tavsiya etilmaydi. Bozeneks® qabul qilayotgan qandli diabet bilan kasallangan bemorlar uchun boshqa og‘iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik vositalar yoki insulin in’ektsiyalari qo‘llanishi kerak. • Flukonazol: flukonazol va Bozeneks® preparatini bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Ushbu kombinatsiyalangan davolash o‘rganilmagan, ammo bir vaqtda qo‘llash plazmada bosentan konsentratsiyasining sezilarli darajada oshishiga olib kelishi mumkin. • Rifampitsin: Bozeneks® va rifampitsin bir vaqtda qo‘llanishi tavsiya etilmaydi. Bozeneks® va CYP3A4 hamda CYP2C9 izofermentlarining ingibitorlari kombinatsiyasidan qochish kerak. Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri Bozeneks® preparatining avtomobil boshqarish va yuqori diqqatni talab qiluvchi yoki psixomotor reaksiyalar tezligini talab qiluvchi boshqa xavfli faoliyat turlari bilan shug‘ullanish qobiliyatiga ta’siri o‘rganilmagan. Biroq Bozeneks® bosh aylanishini keltirib chiqarishi mumkin bo‘lganligi sababli, bunday faoliyat turlarini bajarishda ehtiyotkorlikni saqlash tavsiya etiladi.

Bozentan sitoxrom CYP va uning CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydi. CYP3A4 izofermentining ingibirlanishi bozentanning qon plazmasidagi konsentratsiyasini oshiradi (qarang: ketokonazol). CYP2C9 izofermentining ingibirlanishi bozentanning qon plazmasidagi konsentratsiyasiga ta’siri o‘rganilmagan. Kombinatsiyalangan qo‘llashda ehtiyotkorlik zarur. Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash, bu asosan CYP2C9 izofermentiga ingibirlaydigan ta’sir ko‘rsatib, faqat ozgina CYP3A4 izofermentiga ta’sir qilsa, bozentanning qon plazmasidagi konsentratsiyasining oshishi bilan kechishi mumkin. Ushbu kombinatsiya tavsiya etilmaydi. Shu sababli, bozentanni kuchli CYP3A4 izoferment ingibitorlari (masalan, ketokonazol, itrakonazol yoki ritonavir) va CYP2C9 izoferment ingibitori (masalan, vorikonazol) bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Bozentan CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlarining indüktori hisoblanadi. In vitro tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, u CYP2C19 izofermentining indüktori rolini ham o‘ynaydi. Shuning uchun Bozeneks® preparatini ushbu izofermentlar orqali metabolizmga uchraydigan dori vositalari bilan birga qo‘llanganda, ularning qon plazmasidagi konsentratsiyasi kamayadi. Ushbu izofermentlar ishtirokida metabolizmga uchraydigan dori vositalarining samaradorligi kamayishi mumkinligini hisobga olish lozim. Bozeneks® preparatini qabul qilishni boshlaganda, uning dozasini o‘zgartirganda yoki bekor qilganda, bir vaqtda qo‘llanayotgan dori vositalari dozasini tuzatish talab qilinishi mumkin. Siklosporin: Bozeneks® va siklosporinni (kalsinörin ingibitori) bir vaqtda qo‘llash mumkin emas. Bunday dori vositalari kombinatsiyasida bozentanning qon plazmasidagi minimal boshlang‘ich konsentratsiyasi monoterapiyada bozentan qo‘llanganda ko‘rsatkichlardan 30 marta oshadi. Qon plazmasidagi bozentanning Css konsentratsiyasi monoterapiyada bozentanning konsentratsiyasidan 3-4 marta oshadi. Ushbu o‘zaro ta’sir mexanizmi siklosporinning bozentanning gepatotsitlarga kirishini ta’minlaydigan transport oqsilini ingibirlayotganligi bilan bog‘liqdir. Shu bilan birga, siklosporinning qon plazmasidagi konsentratsiyasi deyarli 50% ga kamayadi. Takrolimus, sirolimus: klinik tadqiqotlarda bozentan bilan bir vaqtda qo‘llash o‘rganilmagan, ammo siklosporin bilan o‘xshash ta’sir qilish ehtimoli mavjud bo‘lib, bozentanning qon plazmasidagi konsentratsiyasi oshishi mumkin. Takrolimus va sirolimusning qon plazmasidagi konsentratsiyasi bozentan bilan bir vaqtda qo‘llanganda kamayishi mumkin. Shu sababli, Bozeneks® preparatini takrolimus yoki sirolimus bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Ushbu kombinatsiyani qo‘llash zarur bo‘lsa, bemor holatini va qon plazmasidagi takrolimus va sirolimus konsentratsiyasini nazorat qilish shart. Glibenklamid: bozentan 125 mg kuniga 2 marta 5 kun davomida bir vaqtda qo‘llanganda, qon plazmasida glibenklamidning (CYP3A4 izofermenti substrati) konsentratsiyasi 40% ga kamayadi, bu glibenklamidning gipoglikemik ta’sirining sezilarli darajada kamayishi bilan kechishi mumkin. Bozentanning qon plazmasidagi konsentratsiyasi ham 29% ga kamayadi. Bundan tashqari, qo‘shimcha davolanish olayotgan bemorlarda jigar transaminazlari faolligining oshishi xavfi ortadi. Glibenklamid va bozentan ikkalasi ham safro kislotasi tuzlari transport nasosiga ingibirlaydigan ta’sir ko‘rsatadi, bu esa jigar transaminazlarining faolligini oshirishini tushuntirishi mumkin. Shu sababli, Bozeneks® ni glibenklamid bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Boshqa sulfonilmochevina hosilalari bilan o‘zaro ta’siri haqida ma’lumot mavjud emas. Gormonal kontratseptivlar: bozentan 125 mg kuniga 2 marta va bir martalik qabul uchun kombinatsiyalangan kontratseptiv (1 mg norethisteron va 35 mkg etinilestradiolni o‘z ichiga olgan) bir vaqtda 7 kun davomida qo‘llanganda, uning komponentlari uchun AUC mos ravishda 14% va 31% ga kamaygan. Ayrim bemorlarda norethisteron va etinilestradiol ekspozitsiyasining kamayishi mos ravishda 56% va 66% ga yetgan. Shunday qilib, Bozeneks® qabul qilinayotgan davrda, gormonal kontratseptsiya qo‘llash usulidan qat’i nazar (ichga qabul qilish, in'ektsiya, transdermal yoki implantat shaklida) etarlicha samarali hisoblanmaydi. Varfarin: sog‘lom ko‘ngillilarda bozentan 500 mg kuniga 2 marta 6 kun davomida qo‘llanganda S-varfarinning (CYP2C9 izofermenti substrati) va R-varfarinning (CYP3A4 izofermenti substrati) qon plazmasidagi konsentratsiyasi mos ravishda 29% va 38% ga kamayadi. O‘pka arterial gipertenziyasi (LAG) bo‘lgan bemorlarda bozentan va varfarinni bir vaqtda qo‘llash MNO va varfarin dozasida klinik ahamiyatga ega bo‘lgan o‘zgarishlar bilan kechmagan (tadqiqot tugagandagi ko‘rsatkichlar boshlang‘ich qiymatlar bilan solishtirilganda). Shuningdek, tadqiqot davomida MNO o‘zgarishlari yoki nojo‘ya ta’sir tufayli varfarin dozasini o‘zgartirish tez-tezligi bozentan yoki plasebo qabul qilgan bemorlarda bir xil edi. Bozeneks® bilan davolashni boshlashda yoki uning dozasini oshirish bosqichlarida MNOni diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi. Simvastatin: bozentan 125 mg kuniga 2 marta 5 kun davomida qo‘llanganda qon plazmasida simvastatin (CYP3A4 izofermenti substrati) va uning faol shakli p-gidroksikislotasining konsentratsiyasi mos ravishda 34% va 46% ga kamayadi. Simvastatinni bir vaqtda qo‘llash bozentanning qon plazmasidagi konsentratsiyasiga ta’sir qilmaydi. Simvastatin va Bozeneks® bir vaqtda qo‘llanganda qon plazmasidagi xolesterin konsentratsiyasini kuzatish va simvastatin dozasini moslashtirish tavsiya etiladi. Ketokonazol: bozentan 62,5 mg kuniga 2 marta va kuchli CYP3A4 izoferment ingibitori bo‘lgan ketokonazolni 6 kun davomida bir vaqtda qo‘llanganda bozentanning qon plazmasidagi konsentratsiyasi ikki marta oshadi. Bozeneks® dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Bozentanning qon plazmasidagi konsentratsiyasining oshishi itrakonazol va ritonavir bilan bir vaqtda qo‘llanganda ham kutiladi, garchi bu in vivo tadqiqotlarda tasdiqlanmagan bo‘lsa-da. Shu bilan birga, CYP3A4 ingibitori bilan kombinatsiyalashda CYP2C9 izofermentining metabolizmi pasaygan bemorlarda bozentan konsentratsiyasining sezilarli darajada oshishi xavfi mavjud bo‘lib, bu preparatning nojo‘ya ta’sirlarining tez-tezligi va kuchayishini oshirishi mumkin. Rifampitsin: bozentan 125 mg kuniga 2 marta va CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlarining indüktori bo‘lgan rifampitsinni 7 kun davomida sog‘lom ko‘ngillilarga bir vaqtda qo‘llanganda, bozentanning qon plazmasidagi konsentratsiyasi 58% ga, ayrim bemorlarda esa 90% ga kamaygan. Shu sababli, Bozeneks® preparatining rifampitsin bilan bir vaqtda qo‘llanganda samaradorligi sezilarli darajada kamayishi mumkin. Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin va tarkibida zveroboy o‘simligi bo‘lgan preparatlar kabi boshqa CYP3A4 izoferment indüktorlari bilan bir vaqtda qo‘llash bo‘yicha yetarlicha ma’lumotlar mavjud emas, ammo bu preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanganda Bozeneks® bilan davolash samaradorligining sezilarli darajada pasayishi ehtimoli yuqori. Epoprostenol: cheklangan tadqiqot natijalari (АС-052-356 [BREATH-3]), bunda 10 nafar bola epoprostenol bilan kombinatsiyada bozentan qabul qilgan, ko‘rsatadi: ushbu preparatlar bir martalik va ko‘p martalik qabul qilinganda, epoprostenol infuziyasi bilan davolangan va davolanmagan bemorlarda bozentanning plazmadagi Cmax va AUC ko‘rsatkichlari deyarli bir xil bo‘lgan. Sildenafil: sog‘lom ko‘ngillilarda bozentan 125 mg kuniga 2 marta (muvozanat holatida) va sildenafil 80 mg kuniga 3 marta 6 kun davomida bir vaqtda qo‘llanganda sildenafilning AUC 63% ga kamaygan va bozentanning AUC 50% ga oshgan. Ushbu plazmadagi moddalarning konsentratsiya o‘zgarishlari klinik ahamiyatga ega emas, shuning uchun doza tuzatish talab qilinmaydi. Digoksin, nimodipin, lozartan: bozentan 500 mg kuniga 2 marta 7 kun davomida bir vaqtda qo‘llanganda digoksinning qon plazmasidagi AUC, Cmax va minimal boshlang‘ich konsentratsiyasi (Cmin) mos ravishda 12%, 9% va 23% ga kamayadi. Ushbu o‘zaro ta’sir mexanizmi, ehtimol, glikoprotein R ga ta’sir bilan bog‘liq. Ushbu o‘zaro ta’sirning klinik ahamiyati ahamiyatsiz. Nimodipin yoki lozartan bilan bir vaqtda qo‘llash bozentanning ekspozitsiyasiga ta’sir qilmaydi. Lopinavir/ritonavir (va boshqa yuqori faollikdagi proteaza ingibitorlari): bozentan 125 mg kuniga 2 marta va lopinavir+ritonavir 400+100 mg kuniga 2 marta 9,5 kun davomida bir vaqtda qo‘llanganda sog‘lom ko‘ngillilarda bozentanning qon plazmasidagi Cmin taxminan 48 marta oshgan va 9-kuni bozentanning plazmadagi Css konsentratsiyasi faqat bozentan qabul qilingan holatga nisbatan 5 marta yuqori bo‘lgan. Ritonavir CYP3A4 izofermenti va bozentanni gepatotsitlarga tashish uchun javobgar transport oqsilini ingibirlaydi, bu esa bozentanning klirensini kamaytiradi va ushbu o‘zaro ta’sir mexanizmini tushuntiradi. Bozeneks® va lopinavir+ritonavir yoki boshqa yuqori faollikdagi proteaza ingibitorlari bilan davolashni bir vaqtda olayotgan bemorlarda Bozeneks® ning qabul qilishga nisbatan bardoshliligini kuzatish zarur. Bozentan bilan bir vaqtda qo‘llashda (9,5 kun) lopinavir va ritonavir konsentratsiyalari klinik ahamiyatsiz darajaga tushadi (taxminan mos ravishda 14% va 17% ga kamayadi). OIV infektsiyasiga qarshi olib borilayotgan davolash samaradorligini kuzatish tavsiya etiladi. Boshqa yuqori faollikdagi proteaza ingibitorlari ritonavir bilan kombinatsiyada qo‘llanganda shunga o‘xshash ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Boshqa yuqori faollikdagi proteaza ingibitorlari: ma’lumotlarning yetarli emasligi sababli, bozentanni ushbu guruhning boshqa dorilari bilan bir vaqtda qo‘llash bo‘yicha aniq tavsiyalar mavjud emas. Jigar uchun sezilarli toksik ta’sir ko‘rsatadigan nevirapin bozentanning jigar uchun nojo‘ya ta’sirini kuchaytirishi mumkinligi sababli, ushbu kombinatsiyani bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Bozentan endotelin reseptorlari turidagi ETA va ETB uchun noselektiv antagonist hisoblanadi. Bozentan o‘pka va tizimli qon tomirlari qarshiligini kamaytiradi, bu yurak chiqindisini orttirishga olib keladi, ammo yurak qisqarishlar chastotasini oshirmaydi. Neyrogormon endotelin-1 (ET-1) hozirgi vaqtda ma'lum bo‘lgan eng kuchli vazokonstriktorlardan biri bo‘lib, shuningdek, fibroz, hujayra proliferatsiyasi, gipertrofiya va qayta shakllanishni rag‘batlantiradi, shuningdek, yallig‘lanishga qarshi faollik ko‘rsatadi. Ushbu ta'sirlar endotelin-1 (ET-1) endotelin reseptorlarining ETA va ETB turlari bilan bog‘lanishi orqali sodir bo‘ladi, ular qon tomirlarining endotelial hujayralarida va silliq mushak hujayralarida joylashgan. ET-1 kontsentratsiyalari ayrim yurak-qon tomir kasalliklari va biriktiruvchi to‘qima kasalliklari, jumladan, o‘pka arterial gipertenziyasi (OAG), sklerodermiya, o‘tkir va surunkali yurak yetishmovchiligi, miokard ishemiyasi, tizimli gipertenziya va aterosklerozda to‘planadi, bu esa ET-1ning ushbu kasalliklarning patogenezida ishtirok etishini ko‘rsatadi. OAG va yurak yetishmovchiligida, ET reseptorlari antagonizmi bo‘lmagan holda, ET-1ning yuqori kontsentratsiyalari kasalliklarning og‘irligi va prognozi bilan kuchli bog‘liq. Bozentan ET-1 va boshqa ET peptidlari bilan ETA va ETB reseptorlari bilan bog‘lanish uchun raqobatlashadi va ETA reseptorlariga (Ki=4.1-43 nmol) ETB reseptorlariga qaraganda biroz yuqoriroq afinitetga ega (Ki=38-730 nmol). Bozentan ET reseptorlarini maxsus bloklaydi va boshqa reseptorlar bilan bog‘lanmaydi. Hayvonlarda o‘tkazilgan OAG modellarini o‘rganishda bozentanni uzoq muddatli ichki kiritilishi o‘pka tomirlari qarshiligini kamaytirgani va o‘pka tomirlari hamda o‘ng qorinchadagi gipertrofiyaning qayta rivojlanishini ta’minlagani ko‘rsatilgan. O‘pka fibrozida bozentan o‘pkalarda kollagen to‘planishini kamaytirishi aniqlangan. Invaaziv gemodinamika tadqiqotlari natijalari bozentan bilan davolash yurak indeksini sezilarli oshirishi va o‘pka arteriyasi bosimi, o‘pka tomirlari qarshiligi va o‘ng bo‘lmacha o‘rtacha bosimini sezilarli pasaytirishini ko‘rsatgan. OAG (birlamchi va ikkilamchi, asosan sklerodermiya bilan bog‘liq) III-IV funksional sinf (FS) bo‘yicha Jahon sog‘liqni saqlash tashkiloti (JSST) tasnifiga ko‘ra bo‘lgan kattalar bemorlarini 12 va 16 haftalik uzoq muddatli davolash bozentan, antikoagulyantlar, vazodilatatorlar (kalsiy kanallari blokatorlari), diuretiklar, kislorod va digoksin bilan kombinatsiyalangan holda, ammo epoprostenol bilan emas, OAG simptomlarining kamayishi va jismoniy yuklamalarga bardoshlilikning sezilarli oshishi bilan birga kechgan (6 daqiqalik yurish testi natijalariga ko‘ra). Ushbu ta'sirlar 4 hafta ichida qayd etilgan, 8 hafta davomida yaqqol namoyon bo‘lgan va faol davolash guruhidagi bemorlar subgruppasida 28 haftagacha saqlanib qolgan. II funksional sinfdagi o‘pka arterial gipertenziyasi (OAG) bo‘lgan bemorlarni o‘rganishda klinik yomonlashuv boshlanishigacha bo‘lgan vaqtning sezilarli darajada uzayishi ko‘rsatilgan (kombinatsiyalangan nuqta: kasallik simptomlarining kuchayishi, OAG tufayli gospitalizatsiya va o‘lim holatlarini o‘z ichiga oladi). III funksional sinfdagi OAG va Eyzenmenger sindromi bilan birga kechgan yurak nuqsonlari bo‘lgan bemorlarda qonning kislorod bilan to‘yinishi o‘rtacha darajasining oshishi bozentan gipoksemiyani og‘irlashtirmasligini ko‘rsatgan va bozentan guruhi o‘rtacha o‘pka qon tomir qarshiligining sezilarli pasayishini namoyon qilgan. OIV-infeksiyasi bilan birga bo‘lgan III funksional sinfdagi OAG bemorlarida bozentanni o‘rganish davomida jismoniy yuklamalarga bardoshlilikning boshlang‘ich ko‘rsatkichlarga nisbatan oshishi qayd etilgan. Ikki asosiy plasebo nazoratidagi tadqiqot va ularning ochiq kengaytirilgan bosqichlarida bozentan qabul qilgan barcha bemorlarda uzoq muddat davomida hayotiy ko‘rsatkichlar baholangan. Bozentanni qabul qilishning o‘rtacha davomiyligi 1.9±0.7 yilni (0.1 yildan 3.3 yilgacha) tashkil qilgan, bemorlarning klinik holati o‘rtacha 0.2±0.6 yil davomida nazorat qilingan. Bemorlarning katta qismida birlamchi OAG tashxisi (72%) va JSST tasnifi bo‘yicha III funksional sinf (84%) tasdiqlangan. Bozentan bilan davolanishning 1 yili davomida omon qolish ko‘rsatkichi Kaplan-Mayer usuli bo‘yicha 93%, 2 yildan keyin esa 84% ni tashkil qilgan. Sistematik sklerodermiya bilan kasallangan bemorlarda Kaplan-Mayer usuli bo‘yicha omon qolish ko‘rsatkichlari pastroq bo‘lgan. Bolalarda OAG samaradorligini o‘rganish. Bozentanning farmakokinetika ko‘rsatkichlari II-III funksional sinfdagi OAG bo‘lgan, 3 yoshdan 15 yoshgacha bo‘lgan bolalarda 12 haftalik terapiya davomida o‘rganilgan. Gemodinamika ko‘rsatkichlarining tahlili yurak indeksining (YI) 0.5 l/min/m² ga oshishini, o‘pka arteriyasidagi o‘rtacha bosimning (OAB) 8 mm sim. ust. ga tushishini va o‘pka qon tomir qarshiligining (OQQ) 389 din×s/sm⁵ gacha pasayishini ko‘rsatgan. Qo‘llarning yarali lezyonlari bilan kechgan tizimli sklerodermiya. Qo‘llarning yarali lezyonlari (o‘tkir holatda yoki so‘nggi yil davomida qayd etilgan yaralar) bilan tizimli sklerodermiyaga ega kattalar bemorlarida o‘tkazilgan ikkita klinik tadqiqot natijalari bozentan qo‘llash davrida qo‘llarning yangi yarali lezyonlari sonining plasebo bilan solishtirganda ishonchli kamayishini ko‘rsatgan. Bozentan yoki plasebo 16 hafta davomida qabul qilingan bemorlarda yangi yarali lezyonlar soni o‘rtacha mos ravishda 1.4 va 2.7 tani tashkil etgan (p=0.0042). 24 haftalik tadqiqotda bemorlar o‘rtacha mos ravishda 1.9 va 2.7 ta yangi yarali lezyonlarga ega bo‘lgan (p=0.0351). Bozentanning yarali lezyonlarning bitish tezligiga ta’siri aniqlanmagan.

Bosentanning farmakokinetikasi sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokidagi tadqiqotlarda batafsil o‘rganilgan. O‘rtacha miqdordagi LAG bo‘lgan bemorlar ishtirokida o‘tkazilgan farmakokinetik tadqiqotlar natijalari shuni ko‘rsatadiki, bosentan ta'sirining tizimli darajasi bemorlarda sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan 2 baravar yuqori. Sog‘lom ko‘ngillilarda farmakokinetik parametrlari doza va preparat qabul qilingan vaqtga bog‘liq. V/v yo‘li bilan bosentan yuborilganda, Vd va klirens doza oshishi bilan kamayadi va vaqt o‘tishi bilan ortadi. Ichga qabul qilinganda, bosentanning tizimli ekspozitsiyasi 500 mg gacha bo‘lgan dozalar bilan proporsional. Ammo, ichga qabul qilinganda yuqori dozalarda bosentanning qon plazmasidagi Cmax va AUC o‘sishi doza bilan proporsional emas va pastroq tezlik bilan erishiladi. Singdirilishi Sog‘lom ko‘ngillilarda ichga qabul qilingandan so‘ng bosentanning mutlaq biokiraolishi taxminan 50% ni tashkil etadi, oziq-ovqat qabul qilish biokiraolishga ta'sir qilmaydi. Qon plazmasida Cmax ichga qabul qilinganidan keyin 3-5 soat o‘tgach erishiladi. Taqsimlanishi Bosentan juda yuqori darajada (98% dan ko‘proq) qon plazmasi oqsillari, asosan albumin bilan bog‘lanadi. Bosentan eritrotsitlarga kirmaydi. V/v yo‘li bilan 250 mg dozasida yagona qabul qilinganda Vd 18 l ni tashkil etadi. Metabolizm va chiqarilishi V/v yo‘li bilan 250 mg yagona doza qabul qilinganda klirens 8,2 l/soatni tashkil etadi. T1/2 – 5,4 soat. Ko‘p marotaba qabul qilinganda bosentanning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi asta-sekin kamayib, yagona qabul qilishdagiga nisbatan 50-65% ni tashkil etadi. Bosentanning kontsentratsiyasi pasayishi ehtimol bilan jigar fermentlarining o‘z-o‘zini induktsiyalashga bog‘liq. Muvozanat holatiga 3-5 kun ichida erishiladi. Bosentan jigar fermentlari ishtirokida metabolizm tugaganidan so‘ng o‘t bilan ichak orqali chiqariladi, bunda CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlari ishtirok etadi. Ichga qabul qilingan dozadan kamroq 3% qismi buyraklar orqali chiqariladi. Bosentanning metabolizmi jarayonida 3 ta metabolit hosil bo‘ladi, ammo ulardan faqat biri farmakologik faol hisoblanadi. Farmakologik faol metabolit asosan o‘t bilan chiqariladi. Kattalarda faol metabolitning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan yuqoriroq. Xolestaz belgilari mavjud bemorlarda ushbu metabolitning tizimli ta'siri ortishi mumkin. Bosentan CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlari, shuningdek, ehtimol, CYP2C19 va R-glikoprotein izofermentlari induktori hisoblanadi. In vitro sharoitda bosentan gepatotsit madaniyatlarida BSEP (Bile Salt Export Pump, o‘t tuzlarini chiqarish nasosi) faolligini bostiradi. In vitro tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, bosentan bir qator CYP izofermentlariga (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) sezilarli darajada ingibirlaydigan ta'sir ko‘rsatmaydi. Demak, bosentan metabolizmi ushbu izofermentlar orqali amalga oshiriladigan dori vositalarining qon plazmasidagi kontsentratsiyasini oshirmaydi. Farmakokinetika maxsus klinik holatlardaYetkazilgan tadqiqotlar asosida bosentanning farmakokinetikasi katta yoshdagi bemorlarda jins, tana vazni, irq yoki yosh kabi omillar ta'siriga deyarli ega emas deb taxmin qilish mumkin. 2 yoshdan katta bolalar. Bosentanning bir martalik va ko‘p martalik qabul qilinishidagi farmakokinetik parametrlarini, plyonka qoplama bilan qoplangan tabletkalar shaklida, LА bo‘lgan bolalarda o‘rganilgan; preparat dozasini bemorlarning tana vazniga qarab tanlangan (AS-052-356 [BREATHE-3]). Bosentanning ta'siri vaqti o‘tishi bilan, bosentanning o‘z-o‘zini induktsiyalash qobiliyati tufayli xos bo‘lgan egri chiziq bo‘ylab kamaygan. Bosentan qabul qilayotgan bolalardagi AUC o‘rtacha qiymatlari (CV%) 31,25 mg, 62,5 mg va 125 mg dozalar uchun mos ravishda 3,496 ng×soat/ml (49%), 5,428 ng×soat/ml (79%) va 6,124 (27%) ng×soat/ml ni tashkil qilgan va bu kattalarda LА bilan 125 mg bosentan qabul qilgan bemorlardagi qiymat bo‘lgan 8,149 ng×soat/ml (47%) dan pastroq bo‘lgan. Muvozanat holatida, tana vazni 10-20 kg, 20-40 kg va 40 kg dan yuqori bo‘lgan bolalarda tizimli ekspozitsiya kattalardagi tegishli ko‘rsatkichlarning 43%, 67% va 75% ini tashkil etgan. Jigar funksiyasining buzilishi. Jigar funksiyasining yengil darajada buzilishi bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha A klass) bosentanning farmakokinetik ko‘rsatkichlarida sezilarli o‘zgarishlar kuzatilmagan. Sog‘lom ko‘ngillilar bilan taqqoslaganda, jigar funksiyasining yengil darajada buzilishi bo‘lgan bemorlarda bosentanning muvozanat holatidagi AUC ko‘rsatkichi 9% ga, faol metabolit Ro 48-5033 esa 33% ga yuqori bo‘lgan. O‘rta darajadagi jigar funksiyasining buzilishi bo‘lgan (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha B klass) va portal gipertenziya bilan bog‘liq LА bo‘lgan bemorlarda bosentanning muvozanat holatidagi AUC qiymati jigar funktsiyasi saqlangan LА bo‘lgan bemorlarga nisbatan 4,7 barobar, faol metabolit Ro 48-5033 esa 12,4 barobar yuqori bo‘lgan. Bosentanning farmakokinetikasi jigar funksiyasining og‘ir darajada buzilishi bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha S klass) o‘rganilmagan. Bosenex® preparatini o‘rta va og‘ir jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha B va S klass) qo‘llashdan saqlanish tavsiya etiladi. Buyrak funksiyasining buzilishi. Buyrak funksiyasining og‘ir darajada buzilishi bo‘lgan bemorlarda (KK 15-30 ml/min) bosentanning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi taxminan 10% ga kamayadi. Bosentanning metabolitlari kontsentratsiyasi esa buyrak funksiyasi saqlangan bemorlarga nisbatan taxminan 2 barobar oshadi. Buyrak funksiyasining buzilishi bo‘lgan bemorlarda doza moslashuvi talab etilmaydi. Gemodializ o‘tkazilayotgan bemorlarda bosentanning qo‘llanishi o‘rganilmagan. Bosentanning fizik-kimyoviy xossalarini va qon plazmasi oqsillari bilan yuqori bog‘lanish darajasini hisobga olib, gemodializ paytida bosentanning qon tomir tizimidan sezilarli chiqarilishi kutilmaydi.

Homiladorlik. Doklinik tadqiqotlarda bozentanning reproduktiv toksikligi (teratogen va fetotoksik ta’sir) aniqlangan. Homilador ayollarda preparatning klinik tadqiqotlari o‘tkazilmagan va homiladorlik davrida bozentanni qo‘llashning potentsial xavfi o‘rganilmagan. Bozeneks® preparatini homiladorlikda qo‘llash mumkin emas. Tug‘ish qobiliyatiga ega ayollarda qo‘llanishi. Bozeneks® bilan davolash boshlanishidan oldin tug‘ish qobiliyatiga ega ayollarda homiladorlikning yo‘qligi tasdiqlanishi lozim. Shifokorlar homiladorlikni oldini olish bo‘yicha maslahat berishlari kerak, bemorlarga esa ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanishni boshlash tavsiya etiladi. Davolash uchun Bozeneks® buyuruvchi shifokorlar preparatning farmakokinetik ta’siri natijasida gormonal kontratseptivlarning samaradorligi pasayishi mumkinligini hisobga olishlari kerak. Shu sababli, tug‘ish qobiliyatiga ega ayollarga gormonal kontratseptsiya (ichki qabul qilish, in’eksiya, transdermal tizimlar yoki implantatlar) yagona usul sifatida tavsiya etilmaydi; ular qo‘shimcha yoki muqobil ishonchli kontratseptsiya usulidan foydalanishlari kerak. Agar kontratseptsiya usuli bo‘yicha shubhalar mavjud bo‘lsa, individual mos kontratseptsiya usulini tanlash uchun ginekologga murojaat qilish lozim. Gormonal kontratseptsiya samaradorligining pasayishi va homiladorlikning o‘pkadagi arterial gipertenziya oqimiga salbiy ta’sirini hisobga olib, Bozeneks® bilan davolash davrida har oyda homiladorlik testi o‘tkazilishi tavsiya etiladi. Ko‘krak suti bilan emizish. Bozentanning ko‘krak sutiga ajralishi noma’lum. Bozeneks® preparati bilan davolanish davrida emizishni to‘xtatish kerak. Fertillik. Doklinik tadqiqotlarda moyaklarga ta’sir qayd etilgan. Klinik tadqiqot natijalari shuni ko‘rsatdiki, o‘pka arterial gipertenziyasi bo‘lgan 24 erkak bemordan 8 tasida 3 yoki 6 oydan keyin sperma konsentratsiyasi dastlabki ko‘rsatkichlardan 42% va undan ko‘proq pasaygan. Klinik va doklinik ma’lumotlarga asoslanib, bozentanning erkaklarda spermatogenezga salbiy ta’sirini istisno qilib bo‘lmaydi. Bozentanning uzoq muddatli davolashdagi ta’siri bolalar va o‘smirlar spermatogenezi uchun salbiy bo‘lishi mumkin.

Kontrendikatsiyalar: o‘rtacha va og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha B va C sinflari); jigar transaminazlari darajasining boshlang‘ich oshishi (AST va/yoki ALT darajasi VGN dan 3 martadan ortiq).

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda preparat dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi. Gemodializdagi bemorlarda ham preparat dozasini o‘zgartirish kerak emas.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Bozentan: Sog‘lom ko‘ngillilarda bir martalik 2400 mg doza va boshqa kasalliklarga chalingan bemorlarda sutkada 2000 mg (LAG bo‘lmagan) 2 oy davomida qo‘llangan. Eng keng tarqalgan simptom — yengil yoki o‘rtacha darajadagi bosh og‘rig‘i. Doza oshishi arterial bosimning keskin pasayishiga olib kelishi mumkin, bu dori bilan davolanishni talab etishi mumkin. Bir o‘smir bolaning 10 000 mg doza qabul qilganidan so‘ng ko‘ngil aynishi, qayt qilish, arterial bosimning keskin pasayishi, bosh aylanishi, ko‘p terlash, ko‘rishning noaniqlashuvi kuzatilgan. Holati 24 soat ichida to‘liq tiklangan. Bozentan gemodializ orqali chiqarilmaydi.

Preparatni bolalar ololmaydigan, quruq, yorug‘likdan himoyalangan joyda 15-25°C haroratda saqlash kerak.

O‘pka arteriyasi gipertenziyasini (OAG) davolash, jismoniy yuklamalarga chidamlilik va klinik simptomlarni yaxshilash maqsadida, Jahon sog‘liqni saqlash tashkiloti (JSST) tasnifiga ko‘ra II-IV FK o‘pka gipertenziyasi bo‘lgan kattalar va 3 yoshdan oshgan bolalarda qo‘llaniladi, shu jumladan: birlamchi (idiopatik va irsiy) o‘pka arteriyasi gipertenziyasi; o‘pka to‘qimalarining interstitsial zararlanishi bo‘lmagan skleroderma fonida ikkilamchi o‘pka arteriyasi gipertenziyasi; Eisenmenger sindromi kabi yurak tug‘ma nuqsonlari bilan bog‘liq o‘pka arteriyasi gipertenziyasi. Shuningdek, tizimli sklerodermiyada va oyoq-qo‘llarning yarali zararlanishi rivojlanishida kattalarda yangi raqamli yaralar sonini kamaytirish uchun qo‘llanadi.

65 yoshdan oshgan keksa bemorlarda dozani to‘g‘rilash zaruriyati yo‘q.

Yaroqlik muddati - 4 yil.