Бозентан

-

Бозентан

O‘rtacha va og‘ir darajadagi jigar faoliyati buzilishi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7 va undan yuqori ball); jigar transaminazlarining boshlang‘ich yuqori faolligi (AST va/yoki ALT yuqori chegaradan 3 marta ortiq); aniq arterial gipotenziya (sistolik bosim 85 mm sim. ust. dan past); siklosporin A bilan bir vaqtda qabul qilish; kontratseptivlardan foydalanmayotgan reproduktiv yoshdagi ayollar; 3 yoshgacha bo‘lgan bolalar (qattiq dori shakli); bozengtanga yuqori sezuvchanlik.

Bozentan qo‘llashda ehtiyotkorlik Bozentanni og‘ir arterial gipotenziya (sistolik bosim 85 mm.rt.st.dan kam), XOBL, jigar faoliyatining yengil buzilishlari (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7 balldan kam) va o‘pka arterial gipertenziyasi (I FK) bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak, chunki bu holatlarda preparatning samaradorligi va xavfsizligi haqida yetarli klinik ma’lumotlar yo‘q. Bozentanning mavjud barmoq yaralarini davolashga ta’siri aniqlanmagan. Jigar transaminazalari faolligining oshishi Bozentan qabul qilish bilan bog‘liq ACT va ALT faolligining oshishi doza bog‘liq xususiyatga ega. Jigar transaminazalari faolligidagi o‘zgarishlar odatda davolashning dastlabki 26 haftasi davomida kuzatiladi, lekin ular keyingi davrlarda ham yuzaga kelishi mumkin. Jigar faoliyati buzilishi xavfi, shuningdek, bozentan bilan bir vaqtda safro kislotalari transport nasosini bostiradigan dorilar, masalan, rifampitsin, glibenklamid va siklosporin qo‘llanganda oshishi mumkin, garchi bunday holatlar bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan. Jigar transaminazalari faolligini kuzatish Bozentan bilan davolashni boshlashdan oldin ACT va ALT faolligini nazorat qilish, so‘ngra davolash jarayonida har oyda bir marta nazorat qilish kerak. Agar ACT/ALT darajasi normadan 3-5 baravar yuqori bo‘lsa, transaminazalar faolligini qayta tekshirish kerak. Agar ACT va ALT faolligining oshishi tasdiqlansa, bozentan dozasi kamaytirilishi yoki preparat bekor qilinishi kerak, va jigar transaminazalari har 2 haftada bir marta kuzatilib boriladi. Agar jigar transaminazalari faolligi terapiya boshlanishidan oldingi ko‘rsatkichlarga qaytsa, bozentan qabul qilishni qayta tiklash masalasi ko‘rib chiqilishi mumkin. Agar ACT/ALT darajasi normadan 5-8 baravar yuqori bo‘lsa, ACT va ALT faolligini qayta o‘lchash kerak. Agar ko‘rsatkichlar tasdiqlansa, bozentan bekor qilinadi va jigar transaminazalari har 2 haftada bir marta tekshiriladi. Agar ko‘rsatkichlar davolashni boshlashdan oldingi darajaga qaytsa, bozentan qabul qilishni qayta tiklash imkoniyati ko‘rib chiqilishi mumkin. Agar ACT/ALT darajasi normadan 8 baravar yuqori bo‘lsa, davolashni to‘xtatish kerak va bozentan bilan davolashni qayta boshlash mumkin emas. Agar bemorda jigar zararlanishining klinik belgilari (ko‘ngil aynishi, qayt qilish, tana haroratining ko‘tarilishi, qorin og‘rig‘i, sariqlik, charchoq va apatiya, grippga o‘xshash simptomlar: artralgiyalar, mialgiyalar, isitma) kuzatilsa, bozentan bilan davolashni darhol to‘xtatish va preparatni qayta tayinlash tavsiya etilmaydi. Bozentan bilan davolashni faqat jigar transaminazalari faolligi davolashdan oldingi darajadan oshmagan hollardagina qayta boshlash mumkin. Terapiya kutilgan terapevtik ta’siri nojo‘ya ta’sirlar rivojlanishi xavfidan yuqori bo‘lgan hollarda qayta tiklanishi kerak. Davolash qayta tiklangandan keyin 3 kun o‘tgach jigar transaminazalari faolligi yana nazorat qilinishi lozim va nazorat keyingi davrda qayta o‘tkazilib, keyin esa odatiy kuzatuv rejimiga qaytiladi. Gemoglobin darajasini nazorat qilish Plasebo bilan solishtirilgan klinik tadqiqotlarda bozentan qabul qilish natijasida gemoglobin darajasining pasayishi progressiv emasligi kuzatilgan, gemoglobin darajasi davolashning dastlabki 4-12 haftasidan keyin barqarorlashgan. Gemoglobin miqdorini terapiya boshlanishidan oldin, davolashning 1 va 3-oylarida va keyinchalik har 3 oyda kuzatib borish tavsiya etiladi. Agar gemoglobin darajasining klinik ahamiyatga ega pasayishi kuzatilsa, bemorni qo‘shimcha tekshirish va tegishli davolash zarur. Spermatogenezga ta’siri Bozentanning spermatogenezga ta’siri bo‘yicha olingan ma’lumotlar endotelial retseptor antagonistlari erkaklardagi spermatogenezga ta’sir qilish ehtimolini istisno qilmaydi, va uzoq muddatli qo‘llashda tizimli ta’sirning yo‘qligi toksikologik tadqiqotlar natijalariga zid emas. Agar bozentan qabul qilayotgan o‘pka arterial gipertenziyasi bo‘lgan bemorlarda o‘pka shishi belgilari paydo bo‘lsa, hamroh vena-okklyuzion kasallik ehtimolini hisobga olish kerak. Suyuqlikni ushlab qolish Agar bozentan bilan davolanish davrida suyuqlik ushlanib qolishi (massaning ortishi yoki ortmasligidan qat’i nazar) kuzatilsa, suyuqlikning ushlanib qolish sabablarini (bozentan qabul qilish yoki yurak yetishmovchiligi) aniqlash uchun bemorni tekshirish zarur va bozentan bilan davolashni davom ettirish yoki uni to‘xtatish masalasini ko‘rib chiqish kerak. XOBL bilan bog‘liq o‘pka arterial gipertenziyasi bo‘lgan bemorlarda bozentan qo‘llash o‘pkaning daqiqalik ventilyatsiya tezligini oshiradi va kislorod saturatsiyasini pasaytiradi; eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya ta’sir nafas qisishidir, u bozentanni to‘xtatgandan keyin yengillashadi. Qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda glibenklamid va bozentanni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki bu jigar transaminazalari faolligining oshish xavfini oshiradi. Bozentan qabul qilayotgan qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarni davolashda boshqa og‘iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik vositalar yoki insulin inyeksiyalarini qo‘llash kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri Bozentan bosh aylanishini keltirib chiqarishi mumkin, shuning uchun davolash davrida transport vositalarini boshqarish va xavfli faoliyatlar bilan shug‘ullanishda ehtiyotkorlikni saqlash kerak.

Bosentan CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydi. CYP3A4 izofermentining inhibitorlari (masalan, ketokonazol) bilan bir vaqtda qo'llanganda bosentanning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi oshadi. CYP2C9 izofermentini inhibe qilishning bosentan plazma kontsentratsiyasiga ta'siri o'rganilmagan; shunga o'xshash kombinatsiyalarda ehtiyotkorlik talab etiladi. Flukonazol bilan bir vaqtda qo'llanganda, u asosan CYP2C9 izofermentini va oz miqdorda CYP3A4 izofermentini inhibe qiladi, bu bosentanning qon plazmasidagi kontsentratsiyasining oshishiga olib kelishi mumkin; bu kombinatsiya tavsiya etilmaydi. Shuning uchun, ketokonazol, itrakonazol yoki ritonavir kabi kuchli CYP3A4 izoferment inhibitorlari va vorikonazol kabi CYP2C9 izoferment inhibitori bilan bir vaqtda bosentan qo'llash tavsiya etilmaydi. Bosentan CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlarini induktoridir, va in vitro tadqiqotlar bo'yicha CYP2C19 ni ham induklashi taxmin qilinadi. Shuning uchun, bosentan bilan bir vaqtda qo'llangan va ushbu izofermentlar tomonidan metabolizmga uchraydigan dori vositalarining qon plazmasidagi kontsentratsiyasi pasayadi. Shu izofermentlar ishtirokida metabolizmga uchraydigan dori vositalarining samaradorligining pasayishi mumkinligini hisobga olish kerak. Ehtimol, bosentan qo'llashni boshlagandan keyin, uning dozasini o'zgartirgandan keyin yoki bekor qilgandan keyin bir vaqtda qo'llaniladigan dori vositalarining dozasini tuzatish kerak bo'ladi. Bosentan va siklosporin (kaltsinevrin inhibitori) bir vaqtda qo'llash qarshi ko'rsatilgan. Bunday kombinatsiyada bosentanning qon plazmasidagi minimal boshlang'ich kontsentratsiyasi monoterapiya qo'llanganda qiyoslaganda 30 baravar oshadi. Bosentanning Css qon plazmasidagi kontsentratsiyasi monoterapiya qo'llanganda qiyoslaganda 3-4 baravar oshadi. Ushbu o'zaro ta'sirning mumkin bo'lgan mexanizmi siklosporin bosentanning gepatositlarga kirib borishiga javobgar bo'lgan transport oqsilini inhibe qilishi bilan bog'liq. Shu bilan birga, siklosporinning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi deyarli 50% ga pasayadi. Klinik tadqiqotlarda takrolimus va sirolimus bilan bosentanning bir vaqtda qo'llanilishi o'rganilmagan, ammo bosentanning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi siklosporin bilan bo'lgani kabi oshishi mumkin deb taxmin qilinadi. Takrolimus va sirolimusning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi bosentan bilan bir vaqtda qo'llanganda pasayishi mumkin. Shuning uchun, bosentan takrolimus yoki sirolimus bilan bir vaqtda qo'llanmasligi kerak. Agar ushbu kombinatsiya zarur bo'lsa, bemorning ahvolini va takrolimus hamda sirolimusning qon plazmasidagi kontsentratsiyalarini nazorat qilish majburiydir. Bosentan 125 mg dozasida kuniga 2 marta 5 kun davomida qo'llanganda glibenklamidning (CYP3A4 izofermentining substrati) qon plazmasidagi kontsentratsiyasi 40% ga pasayadi, bu glibenklamidning gipoglikemik ta'sirining sezilarli darajada pasayishiga olib kelishi mumkin. Bosentanning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi ham 29% ga kamayadi. Bundan tashqari, bir vaqtda davolanayotgan bemorlarda jigar transaminazlarning faolligining oshish xavfi ortadi. Har ikkala faol modda, glibenklamid va bosentan, safro kislotalarining tuzlarini tashish pompasiga inhibe ta'sir ko'rsatadi, bu esa jigar transaminazlarining faolligining oshishini tushuntirishga yordam beradi. Ko'rsatilgan sabablarga ko'ra, bosentan glibenklamid bilan bir vaqtda qo'llanmasligi kerak. Sulfonilsiydik kislotasining boshqa hosilalari bilan mumkin bo'lgan dorivor o'zaro ta'siri haqida ma'lumotlar yo'q. Bosentan 125 mg dozada kuniga 2 marta 7 kun davomida qo'llanganda, bitta qabul qilinadigan og'zaki kontratseptiv - 1 mg noretisteron va 35 mikrogram etinilestradiol saqlagan birikma preparati uchun AUC uning komponentlari uchun mos ravishda 14% va 31% ga kamayadi. Ayrim bemorlarda noretisteron va etinilestradiolning ekspozitsiyasi mos ravishda 56% va 66% ga kamayadi. Shunday qilib, gormonal kontratseptsiya qo'llash yo'li bo'yicha (ichkariga, in'ektsiya, transdermal yoki implant shaklida) qat'i nazar, yetarli darajada samarali deb hisoblanmaydi. Sog'lom ko'ngillilar bilan bir vaqtda bosentan 500 mg dozada kuniga 2 marta 6 kun davomida qo'llanganda, S-varfarin (CYP2C9 izofermentining substrati) va R-varfarin (CYP3A4 izofermentining substrati) ning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi mos ravishda 29% va 38% ga kamayadi. Bosentan va varfarinning bir vaqtda qo'llanilishi bemorlarda klinik jihatdan ahamiyatli o'zgarishlarsiz kechgan (tadqiqot yakuniga ko'ra boshlang'ich qiymatlarga qaraganda) va varfarin dozasini o'zgartirish tezligi tadqiqot davomida MHO o'zgarishlari yoki yon ta'siri sababli bosentan yoki plasebo qabul qilgan bemorlar orasida farq qilmagan. Varfarin yoki boshqa og'zaki antikoagulyantlarning dozasini bosentan davolashini boshlashda tuzatish talab etilmaydi, ammo MHO ni majburiy nazorati tavsiya etiladi, ayniqsa bosentan qo'llashni boshlaganda va dozani oshirish bosqichlarida. Bosentan 125 mg dozada kuniga 2 marta 5 kun davomida qo'llanganda simvastatinning (CYP3A4 izofermentining substrati) va uning faol shakli bo'lgan beta-gidroksikislota kontsentratsiyasi qon plazmasida mos ravishda 34% va 46% ga kamayadi. Simvastatinning bir vaqtda qo'llanilishi bosentanning qon plazmasidagi kontsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi. Simvastatin va bosentan bir vaqtda qo'llanganda qon plazmasidagi xolesterin kontsentratsiyasini nazorat qilish va keyinchalik simvastatin dozasini tuzatish tavsiya etiladi. Bosentan 62.5 mg dozada kuniga 2 marta 6 kun davomida qo'llanganda ketokonazol, CYP3A4 izofermentining kuchli inhibitori bilan bir vaqtda qo'llanilganda bosentanning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi 2 baravar oshadi. Bosentan dozasini tuzatish talab etilmaydi. Bosentan kontsentratsiyasining qon plazmasidagi oshishi itrakonazol va ritonavir bilan bir vaqtda qo'llanilganda ham taxmin qilinadi, garchi in vivo tadqiqotlarda bu tasdiqlanmagan bo'lsa ham. Shunga qaramay, CYP3A4 inhibitori bilan birga bosentan kombinatsiyasida, CYP2C9 izofermentining metabolizmi pasaygan bemorlarda bosentan kontsentratsiyasining sezilarli darajada oshish xavfi mavjud bo'lib, bu uning yon ta'sirining tez-tezligi va ifodalanish darajasini oshirishi mumkin. Sog'lom ko'ngillilar bilan bir vaqtda bosentan 125 mg dozada kuniga 2 marta 7 kun davomida qo'llanilganda, CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlarining induktori bo'lgan rifampitsin bilan, bosentan kontsentratsiyasi qon plazmasida 58% ga, ayrim bemorlarda esa 90% ga kamayadi. Shu sababli, rifampitsin bilan bir vaqtda qo'llanilganda bosentanning samaradorligini sezilarli darajada kamayishi mumkin; bu kombinatsiya tavsiya etilmaydi. Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin va perforatsiyalangan zveroyni o'z ichiga olgan boshqa CYP3A4 izofermentining induktorlari bilan bir vaqtda qo'llanishi haqida etarli ma'lumotlar yo'q, ammo ularning bir vaqtda qo'llanilganda bosentan davolashining samaradorligini sezilarli darajada kamayishi ehtimoli inkor etib bo'lmaydi. Bosentan 125 mg dozada kuniga 2 marta va lopinavir+ritonavir kombinatsiyasi 400+100 mg dozada kuniga 2 marta 9.5 kun davomida sog'lom ko'ngillilar bilan bir vaqtda qo'llanganda, bosentanning qon plazmasidagi minimal boshlang'ich kontsentratsiyasi faqat bosentan qo'llanganda qiyoslaganda taxminan 48 baravar yuqori bo'lgan. 9-kun uchun bosentanning Css qon plazmasidagi kontsentratsiyasi faqat bosentan qabul qilganda qiyoslaganda 5 baravar yuqori bo'lgan. O'zaro ta'sir mexanizmi, ehtimol, ritonavir tomonidan CYP3A4 izofermenti va bosentanni gepatositlarga tashishga javobgar transport oqsilining inhibe qilinishi bilan bog'liq bo'lib, bu bosentanning klirensini pasaytiradi. Bosentan va lopinavir+ritonavir yoki boshqa yuqori faollikdagi proteaz inhibitorlarini bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda bosentanning toqat qilinishini nazorat qilish zarur. Bosentan bilan bir vaqtda 9.5 kun davomida qo'llanilganda, lopinavir va ritonavirning kontsentratsiyalari klinik jihatdan ahamiyatsiz darajada (taxminan 14% va 17% ga) pasayadi. HIV terapiyasi samaradorligini nazorat qilish zarur. Boshqa yuqori faollikdagi proteaz inhibitorlari ritonavir bilan kombinatsiyada shunday ta'sir ko'rsatishi mumkin deb taxmin qilinadi. Neviropin kuchli toksik ta'siri tufayli, bu modda ham bosentanning jigar ustiga salbiy ta'sirini kuchaytirishi mumkin, shuning uchun bu kombinatsiyaning bir vaqtda qo'llanilishi tavsiya etilmaydi.

Neselektiv endotelin reseptorlarining ETA va ETB turlarining antagonisti. Vazodilatator. Bozentan o‘pka va tizimli tomir qarshiligini pasaytiradi, yurak chiqarilishining ko‘payishiga olib keladi, lekin yurak urish tezligini oshirmaydi. Neyrogormon endotelin-1 (ET-1) eng kuchli vazokonstriktorlardan biri bo‘lib, fibrozni, hujayra proliferatsiyasini, gipertrofiyani va miokardning qayta shakllanishini induktsiya qilish qobiliyatiga ega, shuningdek, yallig‘lanishga qarshi faollik ko‘rsatadi. Ushbu ta'sirlar ET-1 ning endoteliya va tomir silliq mushak hujayralaridagi ETA va ETB retseptorlari bilan bog‘lanishi natijasida yuzaga keladi. ET-1 ning to‘qimalarda va qon plazmasidagi kontsentratsiyasi ba'zi yurak-qon tomir kasalliklari va biriktiruvchi to‘qima patologiyalarida, shu jumladan o‘pka arterial gipertenziyasida, sklerodermiyada, o‘tkir va surunkali yurak yetishmovchiligida, miokard ishemiyasida, arterial gipertenziyada va aterosklerozda oshadi, bu ET-1 ning ushbu kasalliklarning patogenezida va rivojlanishida ishtirok etishini ko‘rsatadi. O‘pka arterial gipertenziyasi va yurak yetishmovchiligida ET retseptorlari antagonizmi bo‘lmaganda, ET-1 ning ko‘tarilgan kontsentratsiyasi ushbu kasalliklarning og‘irligi va prognozi bilan qat'iy bog‘liq. Bozentan ETA va ETB retseptorlari bilan bog‘lanish uchun ET-1 va boshqa ET peptidlari bilan raqobat qiladi, ETA retseptorlariga biroz yuqoriroq afinitetga ega (Ki=4.1-43 nmol), ETB retseptorlari bilan solishtirganda (Ki=38-730 nmol). Bozentan ET retseptorlarini maxsus bloklaydi va boshqa retseptorlar bilan bog‘lanmaydi. Klinik tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, o‘pka arterial gipertenziyasi bilan kasallangan bemorlarda bozentan qo‘llanishi yurak indeksining oshishi bilan birga o‘pka arteriyasidagi bosimni, o‘pka tomir qarshiligini va o‘ng bo‘lmachadagi o‘rtacha bosimni sezilarli darajada kamaytiradi. LAG III funktsional sinfi va tug‘ma yurak nuqsonlari bilan bog‘liq Eysenmenger sindromi bo‘lgan bemorlarda bozentan 62.5 mg 2 marta kuniga va 125 mg 2 marta kuniga dozalarda 16 hafta davomida davolanganida gipoksemiya yomonlashishi kuzatilmadi (qon plazmasida kislorod to‘yinganligi 1% ga oshdi). O‘pka arteriyasidagi o‘rtacha tomir qarshiligi sezilarli darajada kamaydi va jismoniy yuklamaga chidamlilik yaxshilandi (6 daqiqalik yurish testi bo‘yicha masofa o‘rtacha 53 m ga oshdi). OIV infektsiyasi bilan bog‘liq LAG III funktsional sinfi bo‘lgan bemorlarda bozentan o‘tkazilgan tadqiqotda jismoniy yuklamaga bardoshlilikning ishonchli o‘sishi ko‘rsatildi. Sistematik sklerodermiya va qo‘l-oyoqda yarali lezyonlar (kuchayish fazasida yoki oxirgi yil davomida kuzatilgan yarali lezyonlar) bo‘lgan kattalar bemorlarida o‘tkazilgan ikkita klinik tadqiqot natijalari shuni ko‘rsatdiki, bozentan qo‘llanishi davolash davrida qo‘l-oyoqdagi yangi yarali lezyonlar sonining ishonchli pasayishi bilan bog‘liq edi.

Bozentanning farmakokinetikasi Sog‘lom ko‘ngillilarda bozentanning farmakokinetikasi doza va vaqtga bog‘liq. Ichga qabul qilingandan keyin tizimli ta’siri 500 mg gacha bo‘lgan dozalar uchun proporsionaldir. Yuqori dozalarda esa bozentanning Cmax va AUC qiymatlari qabul qilingan doza bilan mutanosib emas va ular kamroq tezlikda oshadi. Bozentanning ichga qabul qilingandan keyingi mutlaq biokiraolishligi taxminan 50% ni tashkil etadi, ovqat iste’moli uning biokiraolishligiga ta’sir qilmaydi. Qon plazmasidagi Cmax 3-5 soat ichida erishiladi. Bozentanning qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 98%, lekin eritrotsitlarga kirmaydi. 250 mg bozentan bir martalik v/i kiritilganda Vd 18 l, klirensi esa 8,2 l/soat, T1/2 esa 5,4 soatni tashkil etadi. Bozentan jigarda CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydi va 3 xil metabolit hosil qiladi, ulardan faqat bittasi farmakologik faollikka ega. Xolestaz belgilari bo‘lgan bemorlarda ushbu metabolitning tizimli ta’siri ortishi mumkin. Bozentan CYP2C9 va CYP3A4, shuningdek, ehtimol CYP2C19 va P-glikoprotein induktori hisoblanadi. In vitro sharoitida bozentan jigar hujayralarining madaniy bo‘yicha o‘t tuzlarini chiqaruvchi BSEP transport tizimini bostiradi. Preparat asosan o‘t orqali ichakdan chiqariladi va dozaning 3% dan kamrog‘i siydikda aniqlanadi. 2 yoshdan katta bo‘lgan o‘pka arteriyasi gipertenziyasi bo‘lgan bolalarda bozentan tana og‘irligiga qarab dozalangan holda o‘rganildi. Bozentanning tizimli ekspozitsiyasi vaqt o‘tishi bilan kamayadi, chunki bu moddada jigar ferment tizimlarining o‘z-o‘zini induksiya qilish xususiyati mavjud. Bolalarda o‘rtacha AUC ko‘rsatkichlari o‘pka arteriyasi gipertenziyasi bo‘lgan kattalarnikidan pastroq edi. Muvozanat holatida 10-20 kg, 20-40 kg va 40 kg dan ortiq tana og‘irligiga ega bo‘lgan bolalarda tizimli ekspozitsiya kattalarnikining mos ravishda 43%, 67% va 75% ni tashkil etdi. Ushbu farqlarning sabablari aniqlanmagan, ammo ular bozentanning jigardagi faol metabolizmi va ichak orqali o‘t bilan chiqarilishi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Farmakokinetik ko‘rsatkichlar o‘pka arteriyasi gipertenziyasi bo‘lgan kattalar bilan solishtirganda tizimli ekspozitsiyaning pasayishini ko‘rsatadi, bu esa samaradorlikning pasayishiga sabab bo‘lishi mumkin. Bozentanning yuqori dozalarda (kuniga 2 marta 125 mg dan ortiq) bolalarda xavfsizligi o‘rnatilmagan. Bu holatning jigar faoliyatiga salbiy ta’sir bilan bog‘liqligi aniqlanmagan. Jinsiy holat va epoprostenolning bir vaqtda v/i kiritilishi bozentanning farmakokinetikasiga sezilarli ta’sir qilmaydi. Qattiq buyrak yetishmovchiligi (KK 15-30 ml/min) bo‘lgan bemorlarda qon plazmasidagi bozentan konsentratsiyasi taxminan 10% ga kamayadi. Bozentanning plazmadagi metabolitlari konsentratsiyasi esa buyrak faoliyati saqlangan bemorlarga nisbatan taxminan 2 baravar oshadi. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda doza tuzatish talab etilmaydi. Bozentan gemodializ qilinayotgan bemorlarda qo‘llanmagan. Bozentanning fizik-kimyoviy xususiyatlari va uning qon plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada bog‘lanishini inobatga olib, gemodializ davomida tizimli qon oqimidan sezilarli darajada chiqarilishi kutilmaydi.

II-IV funksional sinf (FS) bo‘yicha YUNESKO tasnifiga muvofiq o‘pka arterial gipertenziyasini davolash (jismoniy yuklamalarga chidamlilik va klinik simptomlarni yaxshilash uchun), 3 yoshdan katta bolalar va kattalar uchun, shu jumladan: birlamchi (idiopatik va irsiy) o‘pka arterial gipertenziyasi; o‘pka interstitsial shikastlanishlarisiz skleroderma fonidagi ikkilamchi o‘pka arterial gipertenziyasi; tug‘ma yurak nuqsonlari va gemodinamika ko‘rsatkichlari buzilishi bilan bog‘liq, xususan, Eyzenmenger sindromi bilan bog‘liq o‘pka arterial gipertenziyasi. Tizimli skleroderma va qo‘llarning progressiv yarali shikastlanishlari bo‘lgan kattalarda yangi digital yaralar sonini kamaytirish.

Homiladorlikda bozentanni qo‘llash mumkin emas. Bozentanning ko‘krak suti bilan ajralishi noma’lum. Bozentan bilan davolanish davrida emizish tavsiya etilmaydi.