Бозулиф

-

Бозулиф

Bosutinibga yuqori sezuvchanlik; CYP3A izofermentining kuchli yoki o‘rtacha darajadagi inhibitör va induktörlari bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak; homiladorlik, emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar. Ehtiyotkorlik bilan: CYP3A ning zaif inhibitör va induktörlari bilan bir vaqtda qo‘llash, P-glikoprotein substratlari, proton pompasining inhibitörlari; QT intervalining uzayishiga moyil bemorlar yoki ritm buzilishlari tarixiga ega bemorlar, yurak-qon tomir kasalliklarining og‘ir shakllari (shu jumladan yaqinda o‘tkazilgan miokard infarkti, zo‘riqqan yurak yetishmovchiligi, nostabil stenokardiya yoki klinik bradikardiya) va QT intervalini uzaytirishi mumkin bo‘lgan dorilarni qabul qilayotgan bemorlar; ovqat hazm qilish tizimi funktsiyalarining buzilishi bo‘lgan holatlar.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Bositinib qabul qilayotgan bemorlar uchun dastlabki 3 oy davomida, shuningdek, klinik ko‘rsatmalar mavjud bo‘lganda, jigar funksiyasini har oy muntazam ravishda kuzatish kerak. AST va ALT darajalari oshganida bositinib terapiyasini vaqtincha to‘xtatish, dozani kamaytirish yoki terapiyani to‘liq bekor qilish mumkin. Bositinib bilan davolash fonida diareya, ko‘ngil aynishi, qayt qilish va qorin sohasida og‘riq paydo bo‘lishi mumkin. Ushbu nojo‘ya reaksiyalar paytida standart davolash, shu jumladan diareyaga qarshi, qayt qilishga qarshi dorilar va/yoki infuzion terapiya qo‘llanadi. Shuningdek, bositinib terapiyasini vaqtincha to‘xtatish, dozani kamaytirish yoki preparatni to‘liq bekor qilish mumkin. Domperidon kabi qaytishga qarshi dorilar QT intervalini uzaytirishi va “piruet” turidagi qorinchalar aritmiyasini keltirib chiqarishi mumkin. Shu sababli bositinib va domperidonni bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak. Domperidon boshqa preparatlar samarali bo‘lmagan taqdirda qo‘llanilishi mumkin. Bunday hollarda, foyda-xavf nisbatini baholash va QT intervalining uzayishi ehtimolini nazorat qilish uchun EKG kuzatuvi o‘tkazilishi lozim. Xronik mieloid leykemiya (XML) Ph+ bilan og‘rigan va ilgari o‘sma qarshi terapiya olgan bemorlar bositinibni qabul qilish fonida birinchi oylik terapiya davomida har hafta kengaytirilgan qon tahlili o‘tkazishi, keyingi davrda esa oyiga bir marta yoki klinik ko‘rsatmalarga ko‘ra tez-tez tahlil topshirishi kerak. Mielosupressiya rivojlanganda bositinibni vaqtincha to‘xtatish, dozani kamaytirish yoki terapiyani to‘liq bekor qilish mumkin. Bositinib bilan davolash suyuqlik yig‘ilishiga, shu jumladan perikardial yoki plevral efuziya, o‘pka shishi va/yoki periferik shishlarga olib kelishi mumkin. Bunday holatlarda bemorlarni kuzatish va zarurat tug‘ilganda standart davolashni o‘tkazish kerak. Shuningdek, bositinib terapiyasini vaqtincha to‘xtatish, dozani kamaytirish yoki preparatni to‘liq bekor qilish mumkin. Qon plazmasida lipaza darajasining klinik simptomlar bilan oshishi kuzatilganda bositinib qabul qilishni to‘xtatish va pankreatitni istisno qilish uchun diagnostik tekshiruv o‘tkazish kerak. Bositinibni qo‘llash bakterial, zamburug‘li, virusli yoki protozoyli infeksiyalarning rivojlanishiga moyillikni oshirishi mumkin. EKG natijalarida QTc intervali uzayishi qayd etilgan, ammo aritmiya belgilari kuzatilmagan. Bositinibni boshlashdan oldin, shuningdek, terapiya davomida vaqti-vaqti bilan EKG kuzatuvi o‘tkazish tavsiya etiladi. Gipokaliemiya va gipomagniemiyani terapiya boshlanishidan oldin tuzatish va terapiya davomida qon plazmasida kaliyning va magniyning konsentratsiyasini kuzatish kerak. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar bositinib ekspozitsiyasi oshishi mumkin. Engil va og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar uchun boshlang‘ich doza kamaytirilishi tavsiya etiladi. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda ham bositinib ekspozitsiyasi oshishi kuzatilgan. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar uchun ham boshlang‘ich doza kamaytirilishi kerak. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’siri Bositinib qabul qilayotgan bemorlarda bosh aylanishi, charchoq, ko‘rish qobiliyatining buzilishi yoki transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’sir qiluvchi boshqa nojo‘ya ta’sirlar paydo bo‘lsa, ushbu faoliyatlarni to‘xtatish tavsiya etiladi.

Bosutinibni quvvatli CYP3A izofermenti inhibitorlari bilan (masalan, ritonavir, indinavir, nelfinavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, troleandomisin, klaritromisin, telitromisin, mibefradil, nefazodon, konivaptan) yoki o'rtacha inhibitorlar bilan (masalan, flukonazol, darunavir, eritromisin, diltiazem, dronedaron, atazanavir, aprepitant, amprenavir, imatinib, verapamil, greypfrut mahsulotlari, tofizopam, tsiprofloksatsin, tsimetidin) bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak, chunki bu bosutinibning qon plazmasidagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Bosutinibni CYP3A izofermentining zaif inhibitorlari bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak. Agar bosutinibni quvvatli yoki o'rtacha CYP3A izofermenti inhibitorlari bilan bir vaqtda qo'llash zarur bo'lsa, bosutinib dozasini kamaytirishni ko'rib chiqish kerak. Ketokonazolning 400 mg/sut dozada besh karra qo'llanilishi va bosutinibning 100 mg bir martalik dozada qo'llanilishi natijasida, bosutinibning Cmax qiymati 5.2 barobar, va AUC qiymati 8.6 barobar oshganligi kuzatilgan, bu bosutinibning monoterapiya sifatida (och qoringa) qo'llanilganda kuzatilgan mos keluvchi ko'rsatkichlarga qaraganda. Bosutinibni quvvatli (masalan, rifampitsin, fenitoin, karbamazepin, zveroboy o'tining dori shakllari, rifabutin, fenobarbital) yoki o'rtacha (masalan, bozentan, nafsilin efavirenz, modafinil, etravirin) CYP3A izofermenti induktorlari bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak. Rifampitsin bilan bir vaqtda qo'llash natijasida bosutinibning ekspozitsiyasi qiymatlari keskin kamaygani qayd etilgan, shuning uchun quvvatli yoki o'rtacha CYP3A izofermenti induktorlari bilan birga qo'llanilganda, bosutinib dozasini oshirish ekspozitsiya qiymatlarining kamayishini etarlicha kompensatsiya qila olmaydi. Bosutinibni CYP3A izofermentining zaif induktorlari bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak. Bosutinibning 500 mg dozasining bir martalik qabuli va rifampitsinning kunlik 600 mg dozasining olti marta qabuli bilan bir vaqtda qo'llanilishi natijasida, bosutinibning ekspozitsiyasi (Cmax va AUC qon plazmasida) qiymatlari mos ravishda 14% va 6% ga kamayganligi kuzatilgan, bu esa bosutinibning 500 mg dozasining monoterapiya sifatida qo'llanilganda (ovqatdan keyin) kuzatilgan mos keluvchi qiymatlarga qaraganda. Bosutinibni proton pompasi inhibitorlari bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak. Proton pompasi inhibitorlari o'rniga qisqa ta'sir qiluvchi antatsidlarni ko'rib chiqish kerak, ammo barcha holatlarda mumkin bo'lganda, bosutinib va antatsidlarni har xil vaqtlarda (ya'ni bosutinibni ertalab, antatsidlarni kechqurun) qabul qilish kerak. Bosutinibning 400 mg dozasining bir martalik qabuli va lansoprazolning ichga bir necha marta qo'llanilishi natijasida (ikkala dori vositasi och qoringa qabul qilingan) bosutinibning Cmax va AUC qiymatlari monoterapiya sifatida qo'llanilganda kuzatilgan qiymatlarga nisbatan mos ravishda 54% va 74% ga kamayganligi kuzatilgan. Bosutinibni P-glikoprotein substratlari bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak. Vitro tadqiqotlar doirasida bosutinib qabul qilinishi P-glikoprotein substratlarining (masalan, digoksin) qon plazmasidagi konsentratsiyasini oshirishi mumkinligi haqida taxminlar mavjud. Bosutinibni QT intervalini uzaytirishi mumkin bo'lgan yoki QT intervalini uzaytiradigan dori vositalarini (masalan, amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin va sotalol yoki boshqa dori vositalarini, masalan, xloroxin, galofantrin, klaritromisin, domperidon, galoperidol, metadon va moksifloksatsin) qabul qilayotgan bemorlarda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak.

O‘smaga qarshi vosita, kinazlar ingibitori. Bozutunib surunkali miyeloleykemiya (SML) rivojlanishiga sabab bo‘ladigan patologik kinaza Bcr-Abl ni ingibitsiya qiladi. Tadqiqotlarda bozutunib Bcr-Abl ning kinaz domeni bilan bog‘lanishi ko‘rsatilgan. Bozutunib, shuningdek, Src oilasi kinazlari, jumladan Src, Lyn va Hek ni ingibitsiya qiladi. Bundan tashqari, bozutunib PDGF va c-Kit retseptorlariga nisbatan minimal ingibitsion faollikka ega.

Bozutini 500 mg dozada bozutini bir marta qabul qilinganda, ovqat bilan birga qabul qilishda uning so‘rilishi ancha sekin bo‘ladi; Cmax ga erishish uchun o‘rtacha vaqt 6 soatni tashkil etadi. Qon plazmasida Cmax va AUC ning o‘rtacha qiymatlari mos ravishda 112 ng/ml va 2740 ng×soat/ml ni tashkil qiladi. 200 mg dan 800 mg gacha bo‘lgan doza diapazonida bozutini AUC va Cmax ko‘rsatkichlari dozaga mutanosib ravishda oshadi. Ovqat bozutini Cmax ni 1,8 marta va AUC ni 1,7 marta oshiradi, bu esa och qoringa qabul qilish bilan solishtirilganda yuqoriroqdir. Xronik miyelotsitik leykemiya (XML) bilan og‘rigan bemorlarda bozutini 500 mg dozada ovqat bilan birgalikda 15 kun davomida har kuni qabul qilinganda Cmax o‘rtacha 200 ng/ml, AUC esa o‘rtacha 3650 ng×soat/ml ni tashkil qiladi. 500 mg bozutini bir martalik ovqat bilan qabul qilganda o‘rtacha ko‘rinadigan taqsimlanish hajmi (Vd) 7700 mkl (2940 l) ni tashkil qilgan, bu esa bozutinining ekstravazal to‘qimalarga intensiv taqsimlanishini ko‘rsatadi. In vitro sharoitida inson qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 94% ni tashkil qilib, faol moddaning konsentratsiyasidan mustaqildir. In vitro va in vivo tadqiqotlarda ko‘rsatilishicha, bozutini odamda asosan jigarda metabolizmga uchraydi. 400 mg yoki 500 mg dozada bir martalik va ko‘p martalik qabul qilingandan so‘ng qon oqimida asosiy metabolitlar xlorlangan okside (M2) va N-demetillangan bozutini (M5) edi; kamroq miqdorda N-oksidlangan bozutini (M6) mavjud edi. N-demetillangan metabolitning tizimli ta’siri asosiy moddadan 25% ni, oksidlangan metabolit esa asosiy moddadan 19% ni tashkil qildi. Uch metabolitning umumiy faoliyati bozutinining Src-transformatsiyalangan fibroblastlar erkin proliferatsiyasini baholashda 5% dan kam bo‘ldi. Axlatda bozutini va N-demetilbozutini faol modda bilan bog‘langan asosiy komponentlar hisoblanadi. In vitro tadqiqotlarda inson jigari mikrosomalarida bozutini metabolizmida ishtirok etuvchi asosiy sitoxrom P450 izofermenti CYP3A4 ekani aniqlandi. Flavin saqlovchi monooksigenazalar (FMO1, FMO3 va FMO5) bozutini N-oksidini hosil qilish orqali metabolizmga kirishishi mumkin. 500 mg dozada bozutini bir martalik ovqat bilan ichga qabul qilinganda, terminal fazadagi yarim chiqarilish vaqti (T1/2) o‘rtacha 33,8 soatni, o‘rtacha klirensi (Cl/F) esa 197 l/soatni tashkil etadi. Radioaktiv izotop [^14C] bilan belgilanganda bir martalik peroral qabul qilingan bozutini 9 kun davomida kiritilgan umumiy dozaning 94,6% o‘zgarmagan holatda chiqariladi. Asosiy chiqarilish yo‘li ichak orqali (dozaning 91,3%); dozaning 3,29% buyrak orqali chiqariladi. Kiritilgan dozaning 75% 96 soat ichida chiqariladi. Buyrak orqali o‘zgarmagan bozutini ekskresiyasi past — taxminan dozaning 1%.

Filadelfiya xromosomasi musbat bo‘lgan surunkali mieloid leykoz (SML Ph+) holatini davolash: surunkali faza, akseleratsiya fazasi yoki blast krizida, imatinib, nilotinib va dasatinib bilan avvalgi terapiya samarasi yo‘qligida yoki o‘zlashtirilmagan hollarda.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llash mumkin emas.

Keksa yoshdagi bemorlarda surunkali kasalliklarning kuchayishini oldini olish uchun ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak.