Айклусиг

-

Айклусиг

Infeksiya va invaziyalar: juda tez-tez - yuqori nafas yo'llarining infektsiyalari; tez-tez - pnevmoniya, sepsis, follikulit, flegmona. Qon va limfatik tizim tomonidan: juda tez-tez - anemiya, trombotsitopeniya, neytropeniya; tez-tez - pansitopeniya, febril neytropeniya, leyopeniya, limfopeniya. Endokrin tizim tomonidan: tez-tez - gipotiroidizm. Modda almashinuvi tomonidan: juda tez-tez - ishtahani yo'qotish; tez-tez - suvsizlanish, suyuqlikni ushlab qolish, gipokalsemiya, giperglikemiya, gipereurikemiya, gipofosfatemiya, gipertirgliceridemiya, gipotaliya, tana massasining kamayishi, giponatriemiya; kamdan-kam - o'sma lizis sindromi. Ruhiy buzilishlar: juda tez-tez - uyqusizlik. Nerv tizimidan: juda tez-tez - bosh og'rig'i, bosh aylanishi; tez-tez - miya qon aylanishining buzilishi, ishemik insult, periferik neyropatiya, tormozlanish, migren, giperesteziya, gipoesteziya, paresteziya, tranzitor ishemik ataka; kamdan-kam - miya arteriyasi stenoz, miya qon quyilishi, intrakranial qon ketishi, qaytuvchan orqa ensefalopatiya sindromi. Ko'rish organidan: tez-tez - ko'rish aniqrog'ining pasayishi, ko'z qurishi, periokulyar soha shishi, qovoq shishi, kon'yunktivit, ko'rish buzilishi; kamdan-kam - retina venasi trombozi, retina venasi okklyuziyasi, retina arteriyasi okklyuziyasi. Yurak-qon tomir tizimidan: juda tez-tez - arterial gipertenziya; tez-tez - yurak yetishmovchiligi, miokard infarkti, kongestiv yurak yetishmovchiligi, IHD, perikard bo'shlig'ida efuziya, atrial fibrillatsiya, chiqarish fraktsiyasi pasayishi, o'tkir koronar sindrom, atrial tremor, periferik arteriya okklyuziyasi, periferik ishemiya, periferik arteriya stenoz, intermittent klaudikatsiya, chuqur vena trombozi, qizish, gipereimiya; kamdan-kam - yurak sohasidagi noqulaylik hissi, ishemik kardiomiopatiya, koronarospazm, chap qorincha funksiyasining buzilishi, periferik aylanishning pasayishi, taloq infarkti, venoz tromboemboliya, venoz tromboz, gipertonik kriz, buyrak arteriyasi stenoz; chastota noma'lum - arteriya anevrizmasi va dissessiyasi. Nafas olish tizimidan: juda tez-tez - dispnoe, yo'tal; tez-tez - o'pka arteriyasi tromboemboliyasi, plevral efuziya, burun qonashi, disfoniya, o'pka gipertenziyasi. Ovqat hazm qilish tizimidan: juda tez-tez - qorin og'rig'i, diareya, qayt qilish, qabziyat, ko'ngil aynishi, lipaza faolligining oshishi; tez-tez - pankreatit, qondagi amilaza faolligining oshishi, gastroezofageal reflyuks kasalligi, stomatit, dispepsiya, qorin dam bo'lishi, qorin sohasida noqulaylik, og'iz qurishi, me'da qon ketishi. Jigar va o't yo'llaridan: juda tez-tez - ALT va AST faolligining oshishi; tez-tez - qondagi bilirubin kontsentratsiyasining oshishi, qondagi ALP faolligining oshishi, GGT faolligining oshishi; kamdan-kam - gepatotoksiklik, jigar yetishmovchiligi, sariqlik. Ter va teri osti to'qimalaridan: juda tez-tez - teri toshmalari, teri qurishi, qichishish; tez-tez - qichishishli teri toshmalari, eksfoliativ teri toshmalari, eritema, alopesiya, terining eksfoliatsiyasi, tungi terlash, gipergidroz, petechiya, ekximoz, teri og'rig'i, eksfoliativ dermatit, giperkeratoz, teri giperpigmentatsiyasi. Muskulo-skelet tizimidan: juda tez-tez - suyak og'rig'i, artralgia, miyalgiya, qo'llarda og'riq, orqa og'rig'i, mushak spazmlari; tez-tez - skelet-muskulo og'rig'i, bo'yin og'rig'i, ko'krak qafasidagi skelet-muskulo og'rig'i. Reproduktiv tizimdan: tez-tez - erektil disfunktsiya. Umumiy reaktsiyalar: juda tez-tez - charchoq, asteniziya, periferik shishlar, tana haroratining oshishi, og'riq; tez-tez - titroq, gripplike sindrom, kardiogen bo'lmagan ko'krak qafasi og'rig'i, hajmli shakllanish, yuz shishi.

Ponatinibga yuqori sezuvchanlik; 18 yoshgacha bo‘lgan yosh. Ehtiyotkorlik bilan: jigar yetishmovchiligi; og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KK <30 ml/min yoki buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi); B gepatiti virusi borligi (shu jumladan, faol bosqichdagi holat), anamnezda pankreatit va alkogolizm; anamnezda miokard infarkti, insult yoki revaskulyarizatsiya jarayoni; og‘ir yoki o‘ta og‘ir gipertigliseridemiya; qon ketishi asoratlari xavfi yuqori holatlar; o‘rtacha va kuchli CYP3A ingibitorlari va o‘rtacha va kuchli CYP3A induktorlarini bir vaqtda qabul qilish; qon ivishini pasaytiruvchi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Ko'pchilik bemorlarda, uchinchi yoki to'rtinchi darajadagi trombotsitlar sonining kamayishi, kamqonlik yoki neytropeniya rivojlanishi terapiyaning dastlabki 3 oyi ichida qayd etilgan. Ushbu nojo'ya hodisalar tez-tez XMLning akseleratsiya bosqichida (FA-XML) va XMLning blastli krizida (BK-XML/Ph+OLL) kuzatilgan, XMLning surunkali bosqichiga (XF-XML) nisbatan yuqori bo'lgan. Qonning batafsil tahlilini dastlabki 3 oy davomida har 2 haftada, keyin esa oylik yoki tegishli klinik ko'rsatmalar bo'yicha amalga oshirish kerak. Arterial tomirlarning okluziyasi, jumladan, o'limga olib keladigan yurak infarkti, insult, ko'z retinasi arteriyalarining okluziyasi (ba'zi hollarda qaytarib bo'lmaydigan ko'rishning buzilishi yoki yo'qolishi bilan bog'liq), miya yirik arteriyalarining stenozi, periferik qon tomirlarning jiddiy shikastlanishi, buyrak arteriyasining stenozi (arterial gipertenziyaning kuchayishi, labilligi yoki terapiyaga chidamliligi bilan bog'liq) va revaskulyarizatsiya bo'yicha favqulodda protseduralar ponatinibni qabul qilgan bemorlarda qayd etilgan. Arteriya okluziyasi bilan bog'liq bo'lgan nojo'ya reaktsiyalar yurak-qon tomir kasalliklari xavf omillari bo'lgan bemorlarda ham, bo'lmagan bemorlarda ham, shu jumladan 50 yoshgacha bo'lgan bemorlarda qayd etilgan. Arteriyalar okluziyasi ko'proq keksa bemorlarda, shuningdek, anamnezida ishemiya, arterial gipertenziya, qandli diabet yoki giperlipidemiya bo'lganlarda kuzatilgan. Arterial tomirlar okluziyasi xavfi doza bog'liq xarakterga ega bo'lishi mumkin. Ponatinib terapiyasini boshlashdan oldin bemorning yurak-qon tomir tizimi holatini baholash, shu jumladan anamnez yig'ish va jismoniy ko'rik o'tkazish hamda yurak-qon tomir kasalliklari xavf omillarini faol tuzatish kerak. Ponatinib bilan davolash jarayonida yurak-qon tomir tizimi holatini nazorat qilish, shuningdek, yurak-qon tomir kasalliklari xavfi omillari bilan bog'liq holatlarni patogenetik va qo'llab-quvvatlovchi davolash kerak. Trombemboliyalar rivojlangan taqdirda ponatinibni darhol bekor qilish kerak. Ponatinib terapiyasini qayta boshlash to'g'risida qaror qabul qilishdan oldin ushbu terapiyaning foyda va xavf nisbati baholanishi kerak. Ponatinibni qabul qilgan bemorlarda, ba'zi hollarda qaytarib bo'lmaydigan ko'rishning buzilishi yoki yo'qolishi bilan bog'liq retinada venalar okluziyasi qayd etilgan. Ko'rish o'zgarishi yoki noaniqligi yuzaga kelganda oftalmologik tekshiruv (shu jumladan funduskopiya) o'tkazish kerak. Arterial gipertenziya arterial trombozlar, jumladan, buyrak arteriyasi stenozi rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Ponatinib bilan davolash jarayonida qon bosimini nazorat qilish va zarur bo'lganda uni tuzatish kerak. Arterial gipertenziyani dori vositalari bilan tuzatish mumkin bo'lmasa, ponatinibni vaqtincha bekor qilish kerak. Jiddiy yomonlashuv, labillik yoki terapiyaga chidamli arterial gipertenziya rivojlanishida davolashni vaqtincha to'xtatish va buyrak arteriyasi stenoziga tekshiruv o'tkazish masalasi ko'rib chiqilishi kerak. Bemorlar arterial gipertenziya bilan bog'liq holatlarda, agar bu chalkashlik, bosh og'rig'i, ko'krak qafasida og'riq yoki nafas olish qiyinlishi bilan kechsa, shoshilinch klinik aralashuvga muhtoj bo'lishi mumkin. Ponatinib bilan davolashni boshlashdan oldin arterial gipertenziya yoki anamnezida anevrizma mavjudligi kabi xavf omillariga ega bemorlarda anevrizma rivojlanish xavfini sinchkovlik bilan baholash kerak. Yurak yetishmovchiligi simptomlarini o'z vaqtida aniqlash va keyinchalik ularni tegishli ravishda tuzatish, jumladan, ponatinibni vaqtincha to'xtatish uchun bemorlarni diqqat bilan kuzatish kerak. Og'ir yurak yetishmovchiligi rivojlangan bemorlarda ponatinibni bekor qilish masalasini ko'rib chiqish kerak. Pankreatit rivojlanishining eng yuqori chastotasi terapiyaning dastlabki 2 oyida kuzatiladi. Lipaza faolligini dastlabki 2 oy davomida har 2 haftada, keyin esa vaqti-vaqti bilan nazorat qilish kerak. Ponatinib bilan davolashni vaqtincha to'xtatish yoki dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin. Agar lipaza faolligining oshishi qorin bo'shlig'i simptomlari bilan birga kechsa, ponatinibni bekor qilish va pankreatit belgilarini aniqlash uchun tekshiruv o'tkazish kerak. Anamnezida pankreatit yoki spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish bo'lgan bemorlarni davolashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Pankreatit xavfini kamaytirish uchun og'ir yoki juda og'ir gipertrigliseridemiyani tuzatish kerak. Ko'pchilik bemorlarda gepatotoksiklikning birinchi epizodi terapiyaning birinchi yilida kuzatilgan. Jigar yetishmovchiligi holatlari (shu jumladan o'lim bilan) qayd etilgan. Terapiyani boshlashdan oldin jigar funktsional testlari natijalarini baholash va ushbu parametrlarni keyinchalik klinik ko'rsatmalarga ko'ra nazorat qilish kerak. Og'ir qon ketishining chastotasi FA-XML, BK-XML va Ph+ OLL bo'lgan bemorlarda yuqori bo'lgan. Me'da-ichak qon ketishi va subdural gematomalar eng keng tarqalgan 3/4 darajali gemorragik epizodlarni tashkil etgan. Biroq barcha gemorragik epizodlar trombotsitopeniya 3/4 darajasiga ega bo'lgan bemorlarda qayd etilmagan. Og'ir qon ketish rivojlanishida ponatinibni bekor qilish va tegishli tekshiruv o'tkazish kerak. Ponatinib bilan davolashni boshlashdan oldin B gepatit virusi bilan chaqirilgan infektsiyani aniqlash uchun tekshiruv o'tkazish kerak. B gepatit virusi borligi tasdiqlangan bemorlarda (shu jumladan, kasallikning faol fazasiga ega bo'lganlar) yoki terapiya davomida ushbu natija olingan taqdirda, virusli gepatit B ni davolash bo'yicha mutaxassis bo'lgan gepatolog bilan maslahatlashish zarur. B gepatit virusi tashuvchilari, ularga ponatinib bilan davolash zarur bo'lganda, B gepatit virusi chaqirgan faol infektsiya belgilari va simptomlarini o'z vaqtida aniqlash uchun davolanish davomida va davolash tugaganidan keyingi bir necha oy davomida kuzatilib turilishi kerak. Agar orqaga qaytariladigan orqa ensefalopatiya sindromi (SOZE) tashxisi tasdiqlansa, ponatinib bilan davolashni to'xtatish kerak. Davolashni simptomlar bartaraf etilgandan so'ng yoki terapiyani davom ettirish zarurati SOZE rivojlanish xavfidanh oshib ketganda qayta boshlash mumkin. Transport vositalari va mexanizmlar boshqarish qobiliyatiga ta'siri. Ponatinib avtomobil boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ozgina ta'sir qiladi. Biroq, u noxush ta'sirlarni (sekinlik, bosh aylanishi va ko'rish aniqligining pasayishi) keltirib chiqarishi mumkin. Shu sababli, davolanish vaqtida bemorlar avtomobil boshqarishda va mexanizmlar bilan ishlashda ehtiyotkorlikka rioya qilishlari kerak.

Ponatinib CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydi. Ponatinibning bir martalik dozasi (15 mg) va kuchli CYP3A inhibitorkoridan biri bo'lgan ketokonazol (sutkada 400 mg) bir vaqtda qabul qilinganda, ponatinibning tizimli ekspozitsiya ko'rsatkichlari (AUC0-∞ va Cmax) mos ravishda 78% va 47% ga oshgani kuzatilgan. Ponatinibni kuchli CYP3A inhibitorkorlari bilan (klaritromitsin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromitsin, troleandomitsin, vorikonazol va greypfrut sharbati) bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlikni saqlash va boshlang'ich dozani kamaytirishni ko'rib chiqish kerak. Ponatinibning 45 mg dozasi va rrifampitsinning (sutkada 600 mg) bir vaqtda qabul qilinishi 19 sog'lom ko'ngillilar ishtirokida olib borilgan tadqiqotda ponatinibning AUC0-∞ va Cmax ko'rsatkichlari mos ravishda 62% va 42% ga pasaygani kuzatilgan. Ponatinib va kuchli CYP3A induktorlari (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampitsin, zveroboy) bir vaqtda qo'llanishidan qochish kerak; CYP3A4 induktorlariga alternativ preparatlarni qo'llashni ko'rib chiqish lozim, agar bunday terapiyaning potentsial foydasi ponatinib ekspozitsiyasining maqsadli ko'rsatkichlariga erishmaslik xavfidagidan yuqori bo'lmasa. In vitro tajribalarda ponatinib P-glikoprotein va BCRP inhibitorkori sifatida namoyon bo'lgan. Shuning uchun, ponatinib P-glikoprotein substratlari (masalan, digoksin, dabigatran, kolxitsin, pravastatin) yoki BCRP substratlari (masalan, metotreksat, rozuvastatin, sulfazalazin) bilan birga qo'llanganda, ushbu preparatlarning plazmadagi konsentratsiyasi oshishi va ularning terapevtik samarasi hamda bog'liq noxush ta'sirlar kuchayishi mumkin. Ponatinib ushbu dori vositalari bilan birga qo'llanganda bemorni diqqat bilan klinik kuzatish tavsiya etiladi.

O'smaga qarshi vosita. Ponatinib Abelson onkogenining klasterli uzilish hududi (BCR-ABL) tirosinkinaza ingibitori bo'lib, nativ BCR-ABL va ABL kinazining mutant shakllariga yuqori affinitetga ega. Ponatinib ABL tirosinkinaza faolligini va T3I5I ABL mutant shaklini 0.4 va 2.0 nmol/l ga teng yarim maksimal ingibitsiya konsentratsiyalari (IC50) bilan ingibirlaydi. Ponatinib in vitro sharoitida IC50 qiymatlari <20 nmol/l bo'lgan boshqa klinik jihatdan ahamiyatli kinazlarning faolligini, jumladan FGFR, PDGFR va VEGFR oilalari va RET, FLT3, KIT kinazalari faoliyatini ingibirlaydi. Doklinik mutagenez tadqiqotlarida 40 nmol/l konsentratsiyadagi ponatinib barcha sinovdan o'tgan BCR-ABL mutatsiyalarini (shu jumladan T3I5I) 50% dan ortiq ingibirlaydi va mutant klonlarning paydo bo'lishini bostiradi. Ponatinib o'sma hajmining kichrayishini va BCR-ABL ning nativ shakli yoki T3I5I mutant shaklini ifodalagan o'smalari bo'lgan sichqonlarning omon qolishini oshirdi. Ponatinib qo'llanishi BCR-ABL kinaz domeni mutatsiyalari sababli imatinib, dazatibib va nilotinibga nisbatan rezistentlikni yengib o'tish imkonini berdi. Tezlashtirilgan mutagenez testida 40 nmol/l konsentratsiyadagi ponatinibga rezistent bo'lgan BCR-ABL mutatsiyalari qayd etilmadi.

Ichga qabul qilingandan keyin ponatinibning plazmadagi Cmax taxminan 4 soatda erishiladi. Klinik jihatdan muhim dozalarda (15 mg - 60 mg) Cmax va AUC ning doza bilan mutanosib oshishi kuzatiladi. 45 mg/kun dozasida ponatinibning o‘rtacha geometriyaviy (CV%) Cmax va AUC0-t qiymatlari mos ravishda 77 ng/ml (50%) va 1296 ng×soat/ml (48%) ni tashkil qiladi. Ponatinib in vitro plazma oqsillari bilan yuqori darajada (>99%) bog‘lanadi. Ponatinibning to‘liq qon/plazma konsentratsiya nisbati 0,96 ga teng. 45 mg/kun dozasida o‘rtacha geometriyaviy Vd muvozanat holatida 1101 l (94%) bo‘lib, ponatinibning tomirdan tashqarida intensiv taqsimlanishini ko‘rsatadi. Ponatinib esterlash va/yoki amidazlar yordamida nofaol karboksil kislotasiga metabolizmga uchraydi; shuningdek, CYP3A4 ishtirokida N-demetillangan metabolitga aylanadi, bu metabolitning faoliyati ponatinibning 4 baravar kam. Karboksil kislotasi va N-demetillangan metabolit ponatinibning aylanma miqdorining mos ravishda 58% va 2% ini tashkil qiladi. 45 mg dozada bir martalik va ko‘p martalik qabul qilinganda ponatinibning terminal T1/2 22 soatni tashkil qiladi, va odatda barqaror holat bir hafta davomiy davolanishda erishiladi. Ponatinib asosan ichak orqali chiqariladi. Ichga [14C]-bilan belgilangan ponatinibni bir marta qabul qilingandan keyin umumiy radioaktiv dozaning taxminan 87% si axlatda va 5% si siydikda aniqlangan. Axlat va siydikdagi o‘zgarmagan ponatinibning ulushi mos ravishda 24% va <1% ni tashkil qiladi, qolgan qismi uning metabolitlariga to‘g‘ri keladi.

Xronik mieloleykoz (XML) ning xronik fazasi, akseleratsiya fazasi yoki blast krizida dasatinib yoki nilotinibga rezistent bo‘lgan bemorlarda; dasatinib yoki nilotinibni ko‘tara olmaydigan va keyingi davolashda imatinibni klinik jihatdan o‘rinli deb topilmagan bemorlarda; yoki T3I5I BCR-ABL mutatsiyasiga ega bemorlarda. Filadelfiya xromosomasi (Ph+ OLL) bo‘lgan o‘tkir limfoblast leykemiya va dasatinibga rezistent bo‘lgan bemorlarda; dasatinibni ko‘tara olmaydigan va keyingi davolashda imatinib klinik jihatdan o‘rinli deb topilmagan bemorlarda; yoki T3I5I BCR-ABL mutatsiyasiga ega bemorlarda.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Reproduktiv salohiyatga ega va ponatinib qabul qilayotgan ayollar homiladorlikdan saqlanish zarurati haqida ogohlantirilishi kerak, erkaklar esa ponatinib bilan davolanayotganda ayol jinsdagi jinsiy sheriklarida homiladorlikni oldini olish maqsadida kontratseptsiya vositalaridan foydalanishlari kerak. Davolanish davomida samarali kontratseptsiya usullaridan foydalanish zarur. Ponatinib tizimli gormonal kontratseptivlarning samaradorligiga ta’sir qilishi haqida ma’lumotlar yo‘q, shuning uchun qo‘shimcha yoki muqobil kontratseptsiya usullaridan foydalanish tavsiya etiladi. Ponatinib homilador ayollarda qo‘llanganda ta’siri haqida ma’lumotlar yo‘q. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar preparatning reproduktiv toksikligini ko‘rsatgan. Inson uchun potensial xavf noma’lum, shuning uchun homilador ayollarda ponatinibni faqat o‘tkir klinik zarurat bo‘lib, boshqa davolash usullari mavjud bo‘lmaganda qo‘llash mumkin. Homiladorlik paytida qo‘llanganida bemorni homilaga xavf haqida ogohlantirish zarur. Ponatinibning ko‘krak sutiga o‘tishi noma’lum. Ponatinib bilan davolanish vaqtida emizishni to‘xtatish kerak. Insonda fertilitetga ta’siri haqida ma’lumotlar yo‘q. Sichqonlarda ponatinib urg‘ochilarning fertilitetiga ta’sir qilgan, ammo erkaklarda bu ta’sir kuzatilmagan. Ushbu ma’lumotlarning inson uchun klinik ahamiyati noma’lum.

Ehtiyotkorlik bilan: jigar yetishmovchiligi.

Ehtiyotkorlik: og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK <30 ml/min yoki buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi).

65 yoshdan kichik bemorlarga nisbatan keksa yoshdagi bemorlarda noxush ta'sirlarning rivojlanish ehtimoli yuqori.