Брезтри Аэросфера

-

Брезтри Аэросфера

budesonid, formoterol, glikopirroniy bromidga yuqori sezuvchanlik; bolalar va o‘smirlar yoshi 18 yoshgacha. Ehtiyotkorlik bilan: o‘pka sili (faol yoki nofaol shakl), nafas olish organlarining zamburug‘li, virusli yoki bakterial infeksiyalari, tireotoksikoz, feoxromotsitoma, qandli diabet, nazorat qilinmaydigan gipokaliyemiya, idiopatik gipertrofik subaortal stenoz, og‘ir arterial gipertenziya, har qanday lokalizatsiyadagi anevrizma yoki boshqa og‘ir yurak-qon tomir kasalliklari (IYB, taxiaritmiya yoki og‘ir darajadagi yurak yetishmovchiligi), QT intervalining uzayishi, qalqonsimon bez funksiyasining buzilishi, yopiq burchakli glaukoma, siydik chiqarish buzilishi, prostata bezining benign giperplaziyasi, jigar funksiyasi buzilishi, buyrak funksiyasi buzilishi.

12 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Davolashni to'xtatishdan oldin dozani asta-sekin kamaytirish tavsiya etiladi. Davolashni to'satdan to'xtatish tavsiya etilmaydi. Budesonid/formoterol kombinatsiyasi bronxial astmani davolashning birinchi bosqichlarida boshlang'ich terapiya uchun qo'llanilmaydi. Formoterolni qabul qilish QT intervalining uzayishiga olib kelishi mumkin. Bronxodilatatorlarni favqulodda yordam dorilari sifatida qabul qilish chastotasining oshishi asosiy kasallikning yomonlashishini ko'rsatadi va bronxial astmani davolash strategiyasini qayta ko'rib chiqish uchun asos bo'lib xizmat qiladi. Bronxial astma yoki XOBL (xo'ppozli obstruktiv bronxit) simptomlarini nazorat qilishning kutilmagan va progressiv yomonlashishi hayot uchun xavfli bo'lishi mumkin va shoshilinch tibbiy aralashuvni talab qiladi. Bunday holatda GKS dozasini oshirish yoki tizimli yallig'lanishga qarshi terapiyani qo'shish (masalan, peroral GKS yoki infeksiya qo'shilganda antibiotiklar kursi) imkoniyatini ko'rib chiqish kerak. Bemorlar doimo o'zlari bilan favqulodda yordam dorilarini (beta2-adrenomimetiklar qisqa ta'sirli) olib yurishlari tavsiya etiladi. Bemorning e'tiborini budesonid/formoterol kombinatsiyasini tayinlangan dozaga muvofiq muntazam qabul qilish zarurligiga, hatto kasallik simptomlari yo'q bo'lgan hollarda ham qaratish kerak. Davolash bronxial astma kuchayishi yoki sezilarli yomonlashishi davrida boshlanmasligi kerak. Boshqa har qanday ingalyatsion terapiya kabi, kombinatsiyalangan preparat dozasini qabul qilganidan keyin darhol xirillashning kuchayishi bilan kechadigan paradoksal bronxospazm rivojlanishi mumkin. Shu sababli terapiyani to'xtatish, davolash strategiyasini qayta ko'rib chiqish va zarur bo'lsa, muqobil davolashni tayinlash kerak. Har qanday ingalyatsion GKS qabul qilganda tizimli ta'sir yuzaga kelishi mumkin, ayniqsa yuqori dozalarni uzoq vaqt davomida qabul qilishda. Tizimli ta'sir, odatda, ingalyatsion terapiyada peroral GKS qo'llashga qaraganda kamroq ehtimolga ega. Ehtimoliy tizimli ta'sirlar orasida buyrak usti bezlarining faoliyatini bostirish, suyak to'qimasining mineral zichligini kamayishi, katarakta va glaukoma mavjud. Ingalyatsion GKSlar suyak to'qimasining mineral zichligiga ta'sir ko'rsatishi mumkinligi sababli, yuqori dozalarni uzoq vaqt davomida qabul qiladigan va osteoporoz xavf omillariga ega bemorlarga alohida e'tibor berish kerak. Bolalarda o'rtacha sutkalik dozasi 400 mkg (o'lchangan doza) yoki kattalarda sutkalik dozasi 800 mkg (o'lchangan doza) bo'lgan budesonidning uzoq muddatli qo'llanishi suyak to'qimasining mineral zichligiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan. Agar oldingi tizimli GKS terapiyasi fonida buyrak usti bezlari faoliyatining buzilganligini taxmin qilish uchun asoslar mavjud bo'lsa, bemorlarni budesonid/formoterol kombinatsiyasiga o'tkazishda ehtiyot choralarini ko'rish kerak. Budesonid bilan ingalyatsion terapiya qo'llanishi, odatda, peroral steroidlar qabul qilish zaruratini kamaytiradi, lekin peroral GKS terapiyasini to'xtatgan bemorlarda buyrak usti bezlari yetishmovchiligi uzoq vaqt davomida saqlanishi mumkin. Yuqori dozalarda GKS qabul qilish zarur bo'lgan yoki uzoq muddatli yuqori dozalarda ingalyatsion GKS bilan davolangan bemorlar ham bu guruh xavfida bo'lishi mumkin. Stress yoki jarrohlik aralashuvi davrida qo'shimcha GKS tayinlashni ko'zda tutish kerak. Faol yoki faol bo'lmagan o'pka silining, zamburug'li, virusli yoki bakterial nafas olish yo'llari infeksiyalari bo'lgan bemorlarda ingalyatsion GKS qo'llanishi va uning dozasini qayta ko'rib chiqish kerak. Beta2-adrenomimetiklarni ksantin hosilalari, steroidlar yoki diuretiklar kabi gipokaliemik ta'sirni keltirib chiqarishi yoki kuchaytirishi mumkin bo'lgan preparatlar bilan birgalikda qo'llashda beta2-adrenomimetiklarning gipokaliemik ta'siri kuchayishi mumkin. Og'ir bronxial astma xurujlarini bartaraf etish uchun qisqa ta'sirli bronxodilatatorlarni qo'llaydigan beqaror bronxial astmasi bo'lgan bemorlarda ehtiyot choralarini ko'rish kerak, chunki gipoksemiya fonida va boshqa holatlarda gipokaliemik ta'sir rivojlanish ehtimoli oshganda, gipokaliemiya rivojlanishi xavfi ortadi. Bunday hollarda qonda kaliy miqdorini nazorat qilish tavsiya etiladi. Davolash davomida qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda qondagi glyukoza miqdorini nazorat qilish kerak. Transport vositalari va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri Budesonid/formoterol kombinatsiyasi nojo'ya ta'sirlar paydo bo'lganida biroz ta'sir qilishi mumkin. Davolash davomida transport vositalari va mexanizmlarni boshqarishda ehtiyot bo'lish kerak.

Ketokonazolning bir marta 200 mg dozada qabul qilinishi budesonidning peroral qo'llanilishi (bir marta 3 mg doza) bilan birga buyurilganda, o'rtacha 6 baravar oshgan plazma konsentratsiyasini oshiradi. Budesonid qabul qilinganidan 12 soat keyin ketokonazol buyurilganda, budesonidning plazma konsentratsiyasi o'rtacha 3 baravar oshgan. Budesonidning inhalatsion qo'llanilishi bilan bog'liq shunday o'zaro ta'sir haqida ma'lumot mavjud emas, ammo dori konsentratsiyasining sezilarli darajada oshishini kutish kerak. Dozani sozlash bo'yicha tavsiyalar mavjud bo'lmagani sababli, ko'rsatilgan dori kombinatsiyasidan saqlanish kerak. Agar mumkin bo'lsa, ketokonazol va budesonidni buyurish o'rtasidagi vaqt oralig'ini maksimal darajada oshirish kerak. Shuningdek, budesonid dozasini kamaytirish mumkinligini ko'rib chiqish kerak. Boshqa kuchli CYP3A4 inhibitorlari ham ehtimol budesonidning plazmadagi konsentratsiyasini sezilarli darajada oshirishi mumkin. β2-adrenoreseptor blokatorlari formoterolning ta'sir intensivligini kamaytirishi mumkin. Formoterol+budesonid kombinatsiyasini beta-adrenoblokatorlar bilan (ko'z tomchilari ham) bir vaqtda buyurish tavsiya etilmaydi, faqat majburiy holatlarda istisno qilinadi. Formoterol+budesonid kombinatsiyasini quinidin, dizopiramid, prokainamid, fenotiazinlar, antihistamin preparatlar (terfenadin), MAO inhibitorlari, tritsiklik antidepressantlar bilan bir vaqtda buyurish QT intervalini uzaytirishi va jigar aritmiyalarning xavfini oshirishi mumkin. Bundan tashqari, levodopa, levotiroksin, oksitotsin va spirtli ichimliklar yurak mushaklarining beta2-adrenomimetiklarga toqat qilish qobiliyatini pasaytirishi mumkin. MAO inhibitorlari va furazolidon, prokarbazin kabi xususiyatlarga ega bo'lgan preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanganda AD oshishi mumkin. Umumiy anesteziya davrida galogenlangan uglevodorodlar bilan davolashda aritmiya xavfi oshadi. Budesonid/formoterol kombinatsiyasini boshqa beta-adrenergik dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash formoterolning yon ta'sirini kuchaytirishi mumkin. Beta2-adrenomimetiklarni qo'llash natijasida rivojlanishi mumkin bo'lgan gipokaliemiya ksantin hosilalari, GKS yoki diuretiklar bilan birga davolashda kuchayishi mumkin. Gipokaliemiya yurak glikozidlarini qabul qilayotgan bemorlarda aritmiyalarning rivojlanishiga moyillikni kuchaytirishi mumkin. Glikopirroniy bromid asosan buyraklar orqali chiqariladi, shuning uchun buyrak ekskretsiya mexanizmlarini buzadigan dori vositalari bilan dori-dori o'zaro ta'siri mumkin. Organik kationlarni tashishni inhibe qilish ta'siri (simitidin organik kationlarni tashuvchi oqsillar OCT2 va MATE1 ni inhibe qiluvchi zond inhibitori sifatida ishlatilganda) glikopirroniy bromidning inhalatsion kirishida uning umumiy tizimli ekspozitsiyasini (AUC0-t) 16% ga oshirishi va buyrak klirensini 20% ga kamaytirishi kuzatilgan bir vaqtda simetidin bilan qo'llanilganda.

Kombinlangan bronxdilatiruvchi vosita. Budesonid va formoterol turli mexanizmlarga ega va bronxial astma hamda XOBLni kuchayish chastotasini kamaytirishda qo'shimcha ta'sir ko'rsatadi. Budesonid va formoterolning maxsus xususiyatlari ularning kombinatsiyasini bir vaqtda qo'llab-quvvatlovchi terapiya sifatida va hujumlarini bartaraf etish uchun, yoki bronxial astma uchun qo'llab-quvvatlovchi terapiya sifatida foydalanish imkonini beradi. Budesonid - GKS, inhalatsiya qilingandan keyin bir necha soat ichida tez va doza-bog'liq ravishda nafas yo'llariga qarshi yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatadi, bronxial astmaning simptomlarining ifodalanishini va kuchayish chastotasini kamaytiradi. Inhalatsion budesonid belgilanganda sistemik GKSdan foydalanishga nisbatan kamroq jiddiy noxush ta'sirlar kuzatiladi. Nafas yo'llaridagi shilliq qavatining shishishini, balg'am ishlab chiqarilishini, balg'am hosil bo'lishini va nafas yo'llarining giperreaktivligini kamaytiradi. GKSning qarshi yallig'lanish ta'sirining aniq mexanizmi noma'lum. Formoterol - selektiv β2-adrenoretseptorlar agonisti, inhalatsiya qilingandan keyin bemorlarda o'zgaruvchan obstruksiyali nafas yo'llarida silliq mushaklarning tez va uzoq muddatli bo'shashishiga olib keladi. Bronxolitik doza-bog'liq ta'siri tez, inhalatsiyadan keyin 1-3 daqiqa ichida boshlanadi va kamida 12 soat davom etadi. Formoterol qo'shilishi bronxial astmaning simptomlarining ifodalanishini kamaytiradi, bronxlarning funksiyasini yaxshilaydi va kasallikning kuchayish chastotasini kamaytiradi. Ushbu belgilangan kombinatsiyaning bronx funksiyasiga ta'siri budesonid va formoterolning monopreparatlar kombinatsiyasining ta'siriga mos keladi va faqat budesonidning ta'siridan yuqori. Barcha hollarda hujumlarini bartaraf etish uchun qisqa ta'sir qiluvchi beta2-adrenostimulyator ishlatilgan. Astma qarshi ta'sirining vaqt o'tishi bilan kamayishi kuzatilmagan. Kombinatsiya yaxshi ko'tariladi. Glikopirroniy bromid - bronxdilatiruvchi vosita, m-xolinoblokator. Ta'sir mexanizmi nafas yo'llaridagi silliq mushak hujayralariga asetilxolin ta'sirini bloklashga asoslangan, bu bronxdilatiruvchi ta'sirga olib keladi. Glikopirroniy bromid, m-xolinoblokator bo'lib, M1-3 podtipidagi m-xolinoretseptorlarga yuqori srodstvo bilan ega. Shu bilan birga, glikopirroniy bromid M2 podtipi reseptorlariga qaraganda M1 va M3 podtipi reseptorlarga 4-5 marta yuqori selektivlikka ega.

Budеsonid va Formoterol Budеsonid va formoterol o‘rtasida farmakokinetik o‘zaro ta’sir dalillari yo‘q. Ushbu moddalar uchun farmakokinetik ko‘rsatkichlar monoprеparatlar va kombinatsiyadagi shaklda qo‘llanganda taqqoslanarli. Kombinatsiya tarkibida qabul qilinganda budеsonidning AUC biroz oshadi, so‘rilishi tеzlashadi va plazmadagi Сmax yuqori bo‘ladi. Formoterolning plazmadagi Cmax ko‘rsatkichi kombinatsiya va monoprеparat holatlarida bir xil bo‘ladi. Ingalatsion budеsonid tеz so‘riladi va inhalatsiyadan so‘ng 30 daqiqa ichida plazmada Cmax ga erishadi. Budеsonidning o‘pkalarga yetib boradigan o‘rtacha dozasi yetkazilgan dozaning 32-44% ni tashkil etadi. Tizimli biokiraolishligi yetkazilgan dozaning taxminan 49% ni tashkil qiladi. Ingalatsion formoterol ham tеz so‘riladi va inhalatsiyadan so‘ng 10 daqiqada plazmadagi Cmax ga erishadi. Yetkazilgan dozaning 28-49% i formoterol o‘pkalarga kiradi, tizimli biokiraolishligi esa taxminan 61% ni tashkil etadi. Formoterolning plazma oqsillari bilan bog‘lanishi 50%, budеsonidning esa 90% ni tashkil etadi. Formoterolning Vd ko‘rsatkichi taxminan 4 l/kg, budеsonidning esa 3 l/kg ni tashkil qiladi. Formoterol kon’yugatsiya yo‘li bilan inaktivatsiyalanadi (faqat O-dеmеtilatsiyalangan mеtabolitlar hosil bo‘ladi, ular asosan inaktivatsiyalangan kon’yugat shaklida bo‘ladi). Budеsonid jigar orqali “birinchi o‘tish” davrida faol bo‘lmagan mеtabolitlar hosil qilib (90% atrofida) kuchli biotransformatsiyaga uchraydi. Asosiy mеtabolitlari bo‘lgan 6-β-gidroksibudеsonid va 16-α-gidroksiprеdnizolonning glyukokortikoid faolligi budеsonidning faolligiga nisbatan 1% dan oshmaydi. Budеsonid va formoterol mеtabolitlari o‘rtasida o‘zaro ta’sir yoki o‘rin almashinishga oid dalillar yo‘q. Formoterolning asosiy qismi jigarda mеtabolizmga uchrab, kеyin buyraklar orqali chiqariladi. Inhalatsiyadan so‘ng formoterolning 8-13% i siydik bilan o‘zgarmagan holda chiqariladi. Formoterol yuqori tizimli klirensga ega (taxminan 1.4 l/min), yarim parchalanish davri (T1/2) o‘rtacha 17 soatni tashkil etadi. Budеsonid asosan CYP3A4 fеrmеnti ishtirokida mеtabolizmga uchraydi. Budеsonid mеtabolitlari siydik bilan o‘zgarmagan yoki kon’yugat shaklida chiqariladi. Siydikda budеsonidning ozgina miqdori o‘zgarmagan holda uchraydi. Budеsonidning tizimli klirensi yuqori (taxminan 1.2 l/min). Glikopirroniy Bromid Inhalatsiyadan so‘ng glikopirroniyning o‘pkadagi biokiraolishligi 10.5% ni tashkil qiladi (faollashtirilgan uglerod bilan birga qabul qilinganda), uning absolyut biokiraolishligi esa 12.8% ni tashkil qiladi (faollashtirilgan uglerodsiz), bu glikopirroniyning me’da-ichak tizimidan so‘rilishini chegaralanganligini va tizimli ekspozitsiyaning 80% i uning o‘pkadan so‘rilishi bilan bog‘liq ekanligini tasdiqlaydi. XОBЛ bilan kasallangan bemorlarda dozali aerozolli inhalator yordamida kuniga 2 marta 12.5 dan 50 mkg gacha qabul qilinganda glikopirroniyda tеng vaznli konsentratsiyaga erishilganda oz miqdorda tizimli to‘planish va farmakokinetik liniyarlik kuzatilgan (kumulyatsiya koeffitsiеnti o‘rtacha 2.2-2.5). Ingalatsion qo‘llanganda glikopirroniy bromidning Vd ko‘rsatkichi 6420 l ni tashkil qiladi. In vitro tadqiqotlarda glikopirroniy bromidning mеtabolizmi turli hayvon turlarida o‘xshash bo‘lib, asosiy mеtabolik rеaksiya sifatida fеnil yoki tsiklopеntil halqalarda gidroksillanish sodir bo‘ladi. Glikopirroniy bromidning mеtabolizmida faqat CYP2D6 fеrmеnti ishtirok etadi. XOBL bo‘lgan bemorlarda qabul qilingandan so‘ng qonda tеng vaznli konsentratsiyaga erishilganda glikopirroniy bromidning o‘rtacha T1/2 qiymati 5 dan 12 soatgacha o‘zgaradi. Kuniga 2 marta glikopirroniy inhalatsiya qilgan XOBL bilan kasallangan bemorlarda qonda tеng vaznli konsentratsiyaga erishilganda dozaning 13% dan 14.5% gacha qismi siydik bilan chiqariladi. Barcha sinovdan o‘tkazilgan dozalarda hamda bir martalik va ko‘p martalik inhalatsiyalardan so‘ng o‘rtacha buyrak klirensi ko‘rsatkichlari o‘xshash bo‘lgan (buyrak klirensi diapazoni 281-396 ml/min).

Kattalarda o‘rta va og‘ir darajadagi XOBL ni qo‘llab-quvvatlovchi davolash uchun, ingalyatsion glyukokortikosteroidlar va uzoq muddatli ta’sirga ega beta2-adrenostimulyatorlar yoki uzoq muddatli ta’sirga ega beta2-adrenostimulyatorlar va m-xolinoreseptor antagonistlari kombinatsiyasida kasallikni yetarli darajada nazorat qilinmagan bemorlar uchun. Nafas olishni yengillashtirish, XOBL simptomlarini kamaytirish, shuningdek, kasallikning zo‘rayish chastotasi va og‘irligini kamaytirish uchun.

Homiladorlik davrida budesonid/formoterol kombinatsiyasini faqat onaga kutilayotgan foyda homila uchun potentsial xavfdan yuqori bo‘lgandagina qo‘llash kerak. Budesonid bronxial astma simptomlarini yetarli nazorat qilish uchun zarur minimal samarali dozada qo‘llanishi kerak. Ingalatsion budesonid ko‘krak suti bilan ajraladi, ammo terapevtik dozada qo‘llanganda bolaning holatiga ta’sir ko‘rsatmaydi. Formoterolning inson ko‘krak suti bilan ajralishi noma’lum. Budesonid/formoterol kombinatsiyasini emizikli ayollarga faqat onaga kutilayotgan foyda bolaga mumkin bo‘lgan har qanday xavfdan yuqori bo‘lgandagina buyurish mumkin.

Jigar faoliyati buzilgan holatlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanadi.

Buyrak faoliyati buzilishlarida ehtiyotkorlik bilan qo‘llanadi.

Keksa yoshdagi bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Dozani to‘g‘rilash zaruriyati yo‘q.