Брестокэр

-

Брестокэр

Homiladorlik; emizish davri; adapalenga yuqori sezuvchanlik.

Bolalarda qo‘llash bo‘yicha tajriba yo‘q.

Lapatinib bilan davolash faqat kimyoterapiya bo'yicha tajribaga ega bo'lgan mutaxassis nazorati ostida amalga oshirilishi kerak. Chap qorinchani yetishmovchiligiga olib kelishi mumkin bo'lgan holatlar, o'rtacha yoki og'ir darajadagi jigar funksiyasi buzilishlari (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha 7 ball va undan yuqori) bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak. Lapatinib bilan birgalikda kapesitabin qo'llanganda, ushbu dorining mavjud qarshi ko'rsatmalari va xavfsizlik ma'lumotlarini hisobga olish zarur. Davolashni boshlashdan oldin chap qorincha chiqarish fraksiyasini baholash kerak. Davolash davomida ushbu ko'rsatkichni nazorat qilish va uning ruxsat etilgan chegaradan pastga tushmasligini ta'minlash kerak. Agar chiqarish fraksiyasi 3-darajaga yoki undan yuqori darajaga tushsa, yoki ruxsat etilgan chegaradan pastga tushsa, lapatinib bilan davolashni to'xtatish kerak. Lapatinib bilan davolashni faqat 2 hafta o'tgach, 1000 mg/kun miqdorida va faqat chiqarish fraksiyasi ruxsat etilgan chegaralarda bo'lsa, qayta boshlash mumkin. Davolashning 9 haftalik muddatida chiqarish fraksiyasining doimiy ravishda pasayishi odatda davolash davomiyligini cheklaydi. Davolash davomida bemorlarni interstitsial o'pka jarayoni/pnevmonit rivojlanishini ko'rsatadigan o'pka simptomlarini aniqlash uchun kuzatib borish kerak. Diareya belgilari paydo bo'lgan zahoti diareyaga qarshi dori vositalarini tayinlash tavsiya etiladi. Og'ir darajadagi diareya bo'lsa, suvsizlanishning oldini olish uchun elektrolitlar va suyuqlik (og'iz orqali yoki tomir ichiga) berish, lapatinib qabulini to'xtatish yoki bekor qilish talab qilinishi mumkin. Davolashni boshlashdan oldin, so'ngra har oyda yoki klinik ko'rsatmalarga muvofiq jigar funksiyasi ko'rsatkichlarini (transaminazlar faolligi, SHF, bilirubin miqdori) nazorat qilish kerak. Jigar funksiyasi og'ir darajada buzilganda, lapatinib bilan davolashni to'xtatish kerak, qayta davolash o'tkazilmaydi. Tirozinkinaza ingibitorlarini qo'llashda gepatotoksiklik holatlari ma'lum. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar uchun dozalash rejimini to'g'rilash bo'yicha aniq tavsiyalar yetarli ma'lumotlarga ega emas. Pediatriyada qo'llanishi Bolalarda preparatni qo'llash bo'yicha tajriba yo'q. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri Lapatinibning ta'sir mexanizmi diqqatni jamlash qobiliyatiga ta'sir etmasligini taxmin qiladi. Shunga qaramay, bemorning umumiy klinik holatini va avtomobil boshqarish yoki tezkor reaktsiyani talab qiladigan mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatini baholashda mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni hisobga olish kerak.

CYP3A izofermentlarining inhibitorlari yoki induktorlari lapatinibning farmakokinetikasiga ta'sir qilishi mumkin. Lapatinib va CYP3A ma'lum inhibitorlari (masalan, ketokonazol, itrakonazol, greypfrut sharbati) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan ish tutilishi va bemorning klinik holati hamda mumkin bo'lgan noxush reaktsiyalari diqqat bilan kuzatilishi kerak. Agar CYP3A4 kuchli inhibitorini bir vaqtda buyurish zarur bo'lsa, lapatinib dozasini 500 mg/sutkaga kamaytirish kerak, bu lapatinibning AUCsini inhibitorlarsiz qo'llanilganda mos keladigan darajaga sozlash uchun hisoblanadi. Hozirgi vaqtda CYP3A4 kuchli inhibitorini qabul qilayotgan bemorlarda bunday doza sozlash bilan lapatinibni qo'llash bo'yicha klinik ma'lumotlar mavjud emas. Kuchli inhibitor bekor qilingandan keyin, uning organizmdan chiqarilishini taxminan 1 hafta kutib, lapatinib dozasini yana tavsiya etilgan miqdorga oshirish kerak. Lapatinib va CYP3A4 ma'lum induktorlari (masalan, rifampitsin, karbamazepin, fenitoin) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan ish tutilishi va bemorning klinik holati hamda mumkin bo'lgan noxush reaktsiyalari diqqat bilan kuzatilishi kerak. Agar CYP3A4 kuchli induktorini bir vaqtda buyurish zarur bo'lsa, lapatinib dozasini bemorning bardoshliligi asosida asta-sekin 1250 mg/sutkadan 4500 mg/sutkagacha oshirish kerak, bu lapatinibning AUCsini induktorlarsiz qo'llanilganda mos keladigan darajaga sozlash uchun hisoblanadi. Hozirgi vaqtda CYP3A4 kuchli induktorini qabul qilayotgan bemorlarda bunday doza sozlash bilan lapatinibni qo'llash bo'yicha klinik ma'lumotlar mavjud emas. Kuchli induktor bekor qilingandan keyin, uning organizmdan chiqarilishini taxminan 2 hafta kutib, lapatinib dozasini yana tavsiya etilgan miqdorga kamaytirish kerak. Lapatinib in vitro CYP3A4 va CYP2C8 izofermentlarini klinik ahamiyatli konsentratsiyalarda inhibe qiladi. Lapatinib va bu fermentlarning substratlari bo'lgan, tor terapevtik diapazonga ega dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik zarur. Lapatinib P-glikoprotein va BCRP transport oqsillarining substrati hisoblanadi. Ushbu oqsillarning inhibitorlari va induktorlari lapatinibning ta'sirini va/tarqalishini o'zgartirishi mumkin. Ehtimol, lapatinib P-glikoprotein substratlari (masalan, digoksin), BCRP (masalan, topotekan) va OATP1B1 (masalan, rozuvaстatin) substratlarining farmakokinetikasiga ta'sir qilishi mumkin.

Protivoopuxolevoy vosita, ichki tyrozinkinazani reversiv, selektiv inhibitori. Epidermal o'sish omili reseptorlari (epidermal growth factor receptor - EGFR/ErbB1 va human epidermal growth factor receptor - HER2+/neu/ErbВ2+) bilan bog'lanadi. Boshqa tezkor-reversiv tyrozinkinaza inhibitorlaridan ErbB1- va ErbB2-reseptorlari bilan sekin dissotsiatsiyasi bilan farqlanadi (ligand-reseptor kompleksidan 50% ligandning dissotsiatsiya davri taxminan 300 daqiqa). Lapatinibning o'ziga xos faolligi in vitro qo'shimcha faolligi 5-fluorurasil (kapesitabinning faol metaboliti) bilan birgalikda to'rt turdagi o'sma hujayralari ustida qo'llanilganda ko'rsatilgan. Inhibitor ta'siri trastuzumab bilan davolangan hujayralarda baholangan. Lapatinib trastuzumab mavjud bo'lgan muhitlarda immortalizatsiya qilingan o'sma hujayralari chiziqlarida sezilarli faollikni ko'rsatgan, bu HER2+/neu/ErbB2+ ligandlari orasida kesishgan rezistentlikning yo'qligini ko'rsatadi. Tadqiqotlar natijalariga ko'ra, lapatinib metastatik ko'krak saratoniga chalingan bemor ayollarga monoterapiya sifatida buyurilganda faol dori vositasi hisoblanadi. Tadqiqot natijalari lapatinibni ErbB2-pozitiv keng tarqalgan ko'krak saratonini davolashda kapesitabin bilan birgalikda qo'llash kasallikning rivojlanishiga qadar bo'lgan vaqtni uzaytirishini va kasallikning rivojlanish xavfini ishonchli va sezilarli darajada kamaytirishini ko'rsatgan. Hayotdan omon qolish ko'rsatkichini yaxshilash tendentsiyasi va o'lim xavfini kamaytirish aniqlangan.

Lapatinib Ichga qabul qilinganda lapatinibning so‘rilishi to‘liq emas va o‘zgaruvchan bo‘lib, AUC ning variabellik koeffitsienti taxminan 50-100% ni tashkil qiladi. O‘rtacha tizimli qon aylanishiga 0,25 soatda erishiladi (oralig‘i 0-1,5 soat). Lapatinibni qabul qilgandan so‘ng taxminan 4 soatda Smax ga erishiladi. Kunlik 1250 mg doza bilan Cssmax o‘rtacha 2,43 (1,57-3,77) mkg/ml, AUC esa 36,2 (23,4-56) mkg×soat/ml ni tashkil qiladi. Lapatinibning biokiraolishligi ovqat qabul qilish bilan ortadi: yog‘ miqdori past yoki yuqori ovqat bilan qabul qilinganda AUC mos ravishda 3 va 4 barobar, Cmax esa taxminan 2,5 va 3 barobar oshadi. Lapatinib qon plazmasi oqsillari, jumladan albumin va alfa1-glikoprotein bilan yuqori darajada (>99%) bog‘lanadi. Lapatinib asosan CYP3A4 va CYP3A5 yordamida, kamroq darajada esa CYP2C19 va CYP2C8 ishtirokida turli oksidlangan metabolitlarni hosil qilib metabolizmga uchraydi. In vitro sharoitida lapatinib klinik ahamiyatli konsentratsiyalarda CYP3A va CYP2C8 ni ingibitsiya qiladi. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 va CYP2D6 mikrosomal jigar fermentlarini kam darajada ingibitsiya qiladi. Lapatinibning yarim chiqarilish vaqti dozaga bog‘liq ravishda oshadi; muvozanat holatiga 6-7 kundan keyin erishiladi, bunda T1/2 24 soatni tashkil etadi. Lapatinib asosan ichak orqali chiqariladi (o‘rtacha 27% o‘zgarmagan holda), qabul qilingan dozadan kamroq 2% siydik orqali o‘zgarmagan va metabolitlar shaklida chiqariladi. Buyrak yetishmovchiligi lapatinibning farmakokinetikasiga sezilarli ta’sir qilishi ehtimoldan yiroq. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar O‘rta (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha 7-9 ball, n=8) va og‘ir darajadagi (9 ball va undan yuqori, n=4) jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda lapatinibning 100 mg bir martalik dozasidan keyin AUC mos ravishda 56% va 85% ga oshgan.

ErbB2+(HER2+)-retseptorlarining giperekspressiyasi bilan kechuvchi keng tarqalgan va/yoki metastaz qiluvchi sut bezi yomon sifatli o‘smalari, ilgari trastuzumab bilan davolangan bemorlarda kapesitabin bilan kombinatsiyalangan davolash tarkibida.

Homiladorlik va laktatsiya (emizish) davrida qo‘llash mumkin emas.

O‘rtacha yoki og‘ir darajadagi jigar faoliyati buzilishlari (Chayld-Pyu bo‘yicha 7 va undan ortiq ball) holatlarida ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Jigar faoliyati buzilgan bemorlar uchun dozalash rejimini o‘zgartirish bo‘yicha aniq tavsiyalar yo‘q.

Buyrak yoki jigar faoliyatining buzilishi bo‘lgan bemorlarda dozani moslashtirish talab etiladi.

Lapatinibning samaradorligi, o‘zlashtirilishi va xavfsizligi yoshga (keksa bemorlar) qarab farqlanmaydi.