Брилинта®

-

Брилинта®

aktiv patologik qon ketish; anamnezda bosh ichki qon quyilishi; jigar funksiyasining og‘ir darajada buzilishi; tikagrelorni kuchli CYP3A4 ingibitorlari bilan birga qo‘llash (masalan, ketokonazol, klaritromitsin, nefazodon, ritonavir va atazanavir); bolalar va o‘smirlar yoshi 18 yoshgacha (bu guruhdagi bemorlar uchun samaradorlik va xavfsizlik ma’lumotlari yo‘qligi sababli); tikagrelorga yoki preparatning istalgan tarkibiy qismiga yuqori sezuvchanlik. Ehtiyotkorlik bilan: qon ketishiga moyilligi bo‘lgan bemorlar (masalan, yaqinda olingan jarohat, yaqinda bajarilgan operatsiya, qon ivishining buzilishi, jigar funksiyasining o‘rtacha darajada buzilishi, faol yoki yaqinda yuz bergan me’da-ichak qon ketishi); qon ketish xavfini oshiruvchi dorilar bilan bir vaqtda davolash (shu jumladan NVPS, peroral antikoagulyantlar va/yoki fibrinolitiklar), Birlinta® preparatini qabul qilishdan 24 soat oldin; anamnezida miokard infarkti bo‘lgan va avvalgi ishemik insult bilan bir yil davomida davolanishda; jigar funksiyasining o‘rtacha darajada buzilishi bo‘lgan bemorlarda; bradikardiya rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda (masalan, kardiostimulyatorsiz SSSU, II yoki III darajali AV-blokada, bradikardiya bilan bog‘liq hushdan ketish); bradikardiya chaqirishi mumkin bo‘lgan preparatlar bilan birga qo‘llashda; bronxial astma va/yoki XOBL anamneziga ega bemorlar; tikagrelorni yuqori miqdordagi AAS qo‘llash bilan birga qabul qilish tavsiya etilmaydi (300 mg dan ortiq); kuchli glikoprotein R va o‘rtacha CYP3A4 izoferment ingibitorlari (masalan, verapamil va xinin) bilan birga qo‘llashda; selektiv serotonin qayta qabul qilish ingibitorlari bilan birga qo‘llashda (masalan, paroksetin, sertralin va sitalopram); Birlinta® va digoksinni birga qo‘llashda diqqat bilan klinik va laborator monitoring tavsiya etiladi (YUQ, zaruriyat bo‘lsa, EKG va digoksin darajasi); Birlinta® preparatini gemostazga ta’sir ko‘rsatuvchi vositalar bilan birga qo‘llashda.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda Brilinta® preparatining xavfsizligi va samaradorligi kattalardagi tasdiqlangan ko‘rsatma uchun aniqlanmagan.

Qon ketishi xavfi Brilinta® preparatini qon ketish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarga buyurishda, aterotrombotik asoratlarning oldini olish foydasi va qon ketishi xavfi o'rtasidagi nisbatni baholash kerak. Klinika ko'rsatmalari mavjud bo'lganda Brilinta® preparatini quyidagi holatlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak: bemorlarning qon ketishga moyilligi (masalan, yaqinda olingan jarohat, yaqinda o'tkazilgan operatsiya, qon ivishining buzilishi, o'rtacha darajada jigar funksiyasining buzilishi, oshqozon-ichak tizimi orqali faol yoki yaqinda qon ketishi). Brilinta® preparatini faol patologik qon ketishi, anamnezda ichki miya qon quyilishi, jigar funksiyasining og'ir darajada buzilishi bo'lgan bemorlarda qo'llash mumkin emas; qon ketish xavfini oshirishi mumkin bo'lgan preparatlar (masalan, NPVH, peroral antikoagulyantlar va/yoki fibrinolitiklar, Brilinta® qabul qilishdan 24 soat oldin qabul qilinganlar) bilan bir vaqtda qo'llash mumkin emas. Tikaqrelorni qo'llagan bemorlarda trombotsit transfuziyalarining gemostatik samaradorligi to'g'risida ma'lumotlar mavjud emas; qonda aylanib yuradigan tikaqrelor transfuzion trombotsitlarni inhibe qilishi mumkin. Brilinta® va desmopressin birgalikda qo'llanganda qon ketish vaqtining normallashtirilishi kamaymaganligi sababli desmopressin klinik ahamiyatli qon ketishni samarali to'xtatadi, deb taxmin qilinmaydi. Antifibrinolitik terapiya (aminokapron kislotasi yoki traneksam kislotasi) va/yoki rekombinant faktor VIIa terapiyasi gemostazni kuchaytirishi mumkin. Qon ketishining sababini aniqlagan va uni to'xtatgandan so'ng tikaqrelor bilan davolashni qayta boshlash mumkin. Jarrohlik amaliyotlari Rejalashtirilgan operatsiya yoki yangi dori vositalarini qabul qilishdan oldin bemor shifokorni Brilinta® qabul qilayotganligi haqida xabardor qilishi kerak. PLATO tadqiqotida AKSh o'tkazayotgan bemorlarda Brilinta® preparatini qo'llaganda, terapiya operatsiyadan bir kun oldin to'xtatilganida qon ketishlari kletidogrel bilan taqqoslaganda ko'proq bo'lgan, lekin terapiya operatsiyadan 2 yoki undan ko'p kun oldin to'xtatilganida katta qon ketishlarining rivojlanish tezligi kletidogrel bilan bir xil bo'lgan. Agar bemorda rejalashtirilgan operatsiya bo'lsa va antitrombotik ta'sir kutilmasa, Brilinta® preparatini operatsiyadan 7 kun oldin to'xtatish kerak. Oldingi ishemik insult bilan bemorlar Oldingi ishemik insult bo'lgan OKS bo'lgan bemorlar Brilinta® preparatini 12 oygacha qabul qilishlari mumkin (PLATO tadqiqoti). PEGASUS tadqiqotiga oldingi ishemik insult bo'lgan yurak infarkti anamnezi bo'lgan bemorlar kiritilmagan. Shuning uchun, ma'lumotlar yo'qligi sababli, davolashni 1 yildan ko'proq davom ettirishda ehtiyotkorlik bilan yondashish kerak. O'rtacha jigar funksiyasining buzilishi bo'lgan bemorlar Brilinta® preparatini o'rtacha jigar funksiyasining buzilishi bo'lgan bemorlarda qo'llash tajribasi cheklangan, shuning uchun ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Brilinta® preparatini jigar funksiyasining og'ir darajada buzilishi bo'lgan bemorlarda qo'llash mumkin emas. Bradikardiya xavfi yuqori bo'lgan bemorlar Ilgari o'tkazilgan klinik tadqiqotda, asosan simptomlarsiz qorincha pauzalari aniqlanganligi sababli, bradikardiya xavfi yuqori bo'lgan bemorlar (masalan, yurak stimulyatori bo'lmagan, SSSU, yurakning II yoki III darajali AV-blokadasi tashxisi qo'yilgan bemorlar; bradikardiya bilan bog'liq hushdan ketish) tikaqrelorning xavfsizligi va samaradorligini baholash uchun asosiy tadqiqotga kiritilmagan. Shuning uchun ushbu bemorlarda preparatni qo'llash klinik tajribasi cheklanganligi sababli, tikaqrelor ushbu bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurilishi tavsiya etiladi. Brilinta® preparatini bradikardiyani keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan dorilar bilan bir vaqtda qo'llashda qo'shimcha ehtiyotkorlik zarur. Shunga qaramay, bradikardiyani keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan dorilar (masalan, beta-adrenoblokatorlar - 96% bemorlar, kalsiy kanallari blokatorlari, jumladan diltiazem va verapamil - 33%, digoksin - 4%) bilan bir vaqtda qo'llanganda klinik ahamiyatga ega nojo'ya ta'sirlar kuzatilmagan. PLATO tadqiqotining Holter monitoringi yordamida o'tkazilgan sub'tadqiqotida, tikaqrelor qabul qilgan bemorlar orasida qorincha pauzalari ≥3 soniyaga teng bo'lganlar ko'proq bo'lgan. Xronik yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda tikaqrelor qabul qilishda qorincha pauzalarining soni oshishi kuzatilgan, ammo ushbu pauzalar klinik nojo'ya ta'sirlar (hushdan ketishlar va yurak stimulyatori o'rnatilishi) bilan birga kechmagan. Nafas qisishi Brilinta® preparatini qo'llashda nafas qisishi odatda yengil yoki o'rtacha bo'lib, davolash davomida ko'pincha o'tib ketadi. Bronxial astma/XOBL bo'lgan bemorlar Brilinta® qabul qilganda nafas qisishi xavfi yuqoriroq bo'lishi mumkin. Bronxial astma/XOBL anamneziga ega bemorlarda tikaqrelorni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Nafas qisishining tikaqrelor qabul qilishdagi mexanizmi aniqlanmagan. Agar bemorda yangi nafas qisishi epizodi rivojlangan bo'lsa yoki nafas qisishi kuchaysa, to'liq tekshiruv o'tkazish kerak, va preparatga nisbatan chidamsizlik bo'lsa, uni qabul qilishni to'xtatish kerak. Boshqa ko'rsatmalar PLATO tadqiqotida AASning qo'llab-quvvatlovchi dozasini tikaqrelor bilan bir vaqtda qo'llash samaradorligi o'rtasida o'zaro ta'sir kuzatilganligi sababli, tikaqrelor va AASning yuqori qo'llab-quvvatlovchi dozasi (300 mg dan ortiq) bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Transport vositalarini boshqarish qobiliyatiga ta'siri Brilinta® preparatini avtomobil boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Brilinta® preparati transport vositalarini boshqarish qobiliyatiga ta'sir qilmaydi yoki juda kam ta'sir qilishi mumkin deb taxmin qilinadi. Brilinta® bilan davolash davrida bosh aylanishi va ong chalkashligi kuzatilgan. Ushbu holatlar rivojlanganida, bemorlarga avtomobil boshqarish va mexanizmlar bilan ishlashda ehtiyotkorlik ko'rsatish tavsiya etiladi.

Tikagrelor asosan CYP3A4 izofermenti substrati hisoblanadi va ushbu izofermentning zaif inhibitoridir. Tikagrelor shuningdek, P-glikoprotein (P-gp) substrati va zaif inhibitori hisoblanadi va P-gp substratlarining ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Boshqa dori vositalarining Brilinta® preparatiga ta'siri: CYP3A4 izofermenti bilan metabolizmga uchraydigan dori vositalari. CYP3A4 inhibitorlari. Kuchli CYP3A4 inhibitorlari: tikagrelor bilan birga qo'llanganda ketokonazol tikagrelorning Cmax va AUCsini mos ravishda 2.4 va 7.3 barobar oshiradi. Faol metabolitning Cmax 89% ga va AUC 56% ga kamayadi. Boshqa kuchli CYP3A4 inhibitorlari (klaritromitsin, nefazodon, ritonavir va atazanavir) ham shunga o'xshash ta'sirlarni ko'rsatadi, shuning uchun ularning Brilinta® preparati bilan birgalikda qo'llanilishi qarshi ko'rsatilgan. O'rtacha kuchli CYP3A4 inhibitorlari: tikagrelor bilan birga qo'llanganda diltiazem tikagrelorning Cmaxni 69% ga, AUCsini esa 2.7 barobar oshiradi, bu vaqtning o'zida faol metabolitning Cmax 38% ga kamayadi, AUC o'zgarmaydi. Tikagrelor diltiazemning plazmadagi kontsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi. Boshqa o'rtacha kuchli CYP3A4 inhibitorlari (masalan, amprenevir, aprepitant, eritromitsin, flukonazol) ham shunga o'xshash ta'sirlarni ko'rsatishi mumkin, ular ham Brilinta® bilan birga qo'llanilishi mumkin. CYP3A4 induktorlari. Tikagrelor bilan birga qo'llanganda rifampitsin tikagrelorning Cmax va AUCsini mos ravishda 73% va 86% ga kamaytiradi. Faol metabolitning Cmax o'zgarmaydi, AUC esa 46% ga kamayadi. Boshqa CYP3A4 induktorlari (masalan, fenitoin, karbamazepin va fenobarbital) ham tikagrelorning ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin. Kuchli CYP3A induktorlari bilan birga qo'llanganda tikagrelorning ekspozitsiyasi va samaradorligi kamayishi mumkin, shuning uchun ularning Brilinta® bilan birgalikda qo'llanilishidan saqlanish kerak. Tsiklosporin (P-gp va CYP3A4 inhibitori). Tikagrelor bilan birga qo'llanganda (600 mg dozada) tsiklosporin tikagrelorning Cmax va AUCsini mos ravishda 2.3 va 2.8 barobar oshiradi. Shuningdek, faol metabolitning AUC 32% ga oshadi va Cmax 15% ga kamayadi. Tikagrelor bilan boshqa kuchli P-gp inhibitorlari va o'rtacha kuchli CYP3A4 inhibitorlari (masalan, verapamil va kinidin) bilan birga qo'llanganda tikagrelorning ekspozitsiyasini oshirishi mumkin, ularning birga qo'llanilishidan ehtiyot bo'lish kerak. Boshqa dori vositalari. Farmakologik tadqiqotlar natijasiga ko'ra, tikagrelor bilan birga qo'llanganda geparinga, enoksaparinga va ASA yoki desmopressin kabi gemostazga ta'sir qiluvchi dori vositalarining tikagrelor va uning faol metaboliti farmakokinetikasiga va ADP-ga bog'liq trombotsit agregatsiyasiga ta'siri yo'q. Gemostazga ta'sir qiluvchi dori vositalarini klinik ko'rsatmalar bo'lgan taqdirda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Kuniga uch marta 200 ml dan greypfrut sharbatini ichish tikagrelorning ekspozitsiyasini ikki barobar oshirishini ko'rsatgan. Tikagrelorning ekspozitsiyasining oshishi ko'pchilik bemorlar uchun klinik ahamiyatga ega emas deb kutilmoqda. Brilinta® preparatining boshqa dori vositalariga ta'siri: CYP3A4 izofermenti bilan metabolizmga uchraydigan dori vositalari. Simvastatin: tikagrelor bilan birga qo'llanganda simvastatinning Cmax va AUCsi mos ravishda 81% va 56% ga oshadi; simvastatin kislotasining Cmax va AUCsi mos ravishda 64% va 52% ga oshadi, ba'zi hollarda bu ko'rsatkichlar 2-3 baravar oshishi mumkin. Tikagrelor bilan simvastatinni 40 mg/dan yuqori dozada qo'llash yon ta'sirlarini keltirib chiqarishi mumkin. Shuning uchun bunday kombinatsiyani qo'llash zaruratida potentsial xavf va foyda nisbatini baholash kerak. Simvastatin tikagrelorning plazma kontsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi. Tikagrelor lovastatin bilan o'xshash ta'sir ko'rsatishi mumkin. Tikagrelor bilan simvastatin yoki lovastatinni 40 mg dan oshiq dozada birga qo'llash tavsiya etilmaydi. Atorvastatin: atorvastatin va tikagrelor birga qo'llanganda, atorvastatin kislotasining metabolitlarining Cmax va AUCsi mos ravishda 23% va 36% ga oshadi. Barcha atorvastatin kislotasi metabolitlarining Cmax va AUCsi uchun shunga o'xshash oshish kuzatilgan. Ushbu o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatsiz deb topilgan. CYP3A4 bilan metabolizmga uchraydigan statinlar bilan o'xshash ta'sirlar istisno qilinmaydi. PLATO tadqiqotida tikagrelor va turli statinlarni olgan bemorlarning 93% guruhida statinlar xavfsizligiga oid salbiy belgilari kuzatilmagan. Tikagrelor - CYP3A4 izofermentining zaif inhibitori. Tikagrelor va CYP3A4 izofermenti substratlari bilan, tor terapevtik indeksga ega bo'lganlarni (masalan, tsizaprid yoki sporin alkaloidlari) birga qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki tikagrelor ushbu preparatlarning ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. P-gp substratlari (jumladan, digoksin va tsiklosporin): digoksin bilan birga qo'llanganda tikagrelorning Cmax va AUCsi mos ravishda 75% va 28% ga oshadi. Tikagrelor bilan birga qabul qilinganda, digoksinning o'rtacha Cmin qiymati taxminan 30% ga, ba'zi hollarda esa 2 baravar oshgan. Tikagrelor va uning faol metabolitining digoksin bilan birga qo'llanganda Cmax va AUCsi o'zgarmaydi. Shuning uchun, tikagrelor va P-gp-ga bog'liq tor terapevtik indeksga ega preparatlar, masalan digoksin bilan birga qo'llanganda, mos klinik va/yoki laboratoriya monitoringi (yurak urish tezligi, zarurat tug'ilganda EKG va digoksin kontsentratsiyasi) o'tkazish tavsiya etiladi. Tsiklosporinning qon kontsentratsiyasiga tikagrelorning ta'siri kuzatilmagan. CYP2C9 izofermenti bilan metabolizmga uchraydigan dori vositalari: tikagrelor va tolbutamid birga qo'llanganda, ularning plazma kontsentratsiyalarida o'zgarishlar kuzatilmagan. Bu, tikagrelor CYP2C9 izofermentining inhibitori emasligini va u varfarin va tolbutamid kabi dori vositalarining CYP2C9 orqali amalga oshiriladigan metabolizmiga ta'sir qilmasligi ehtimoli pastligini ko'rsatadi. Og'zaki kontratseptivlar Tikagrelor, levonorgestrel va etinilestradiol bilan birga qo'llanganda etinilestradiolning ekspozitsiyasini taxminan 20% ga oshiradi, lekin levonorgestrelning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi. Levonorgestrel, etinilestradiol va tikagrelor birga qo'llanganda kontratseptsiyaning samaradorligiga klinik jihatdan muhim ta'sir kutilmaydi. Bradiardiya chaqiruvchi dori vositalari Asosan, simptomsiz ventrikulyar pauzalar va bradikardiya aniqlanganligi sababli, bradiardiya chaqiruvchi dori vositalari bilan bir vaqtda Brilinta® preparatini qabul qilishda ehtiyot bo'lish kerak. Biroq, PLATO tadqiqotida bradiardiya chaqiruvchi bir yoki bir nechta dori vositalari bilan birga qo'llanganda klinik jihatdan muhim noxush hodisalar kuzatilmagan (masalan, 96% bemorlar bir vaqtda beta-adrenoblokatorlar, 33% sekin kalsiy kanallari blokatorlari diltiazem va verapamil, va 4% digoksin qabul qilganlar). Boshqa birga beriladigan terapiyalar Klinik tadqiqotlarda Brilinta® preparati asosan ASA, proton pompasi inhibitorlari, statinlar, beta-adrenoblokatorlar, ACE inhibitorlari va angiotensin II retseptor antagonistlari bilan uzoq muddatli qabul qilish uchun birga berilgan, shuningdek qisqa muddatli terapiya uchun geparinga, past molekulyarli geparinga, glikoprotein IIb/IIIa retseptor inhibitorlari bilan birga intravenoz berilgan. Ushbu tadqiqotlar natijasida klinik jihatdan muhim noxush o'zaro ta'sirlar aniqlanmagan. Brilinta® preparatini geparinga, enoksaparinga yoki desmopressin bilan birga qo'llanganda APTV, aktivlashtirilgan ivish vaqti (ABC) va faktor Xa testiga ta'siri bo'lmagan, biroq potentsial farmakodinamik o'zaro ta'sir tufayli, gemostazga ta'sir qiluvchi preparatlar bilan birga qo'llanganda ehtiyot bo'lish kerak. Selektiv serotonin qayta qabul qiluvchi inhibitorlari (masalan, paroksetin, sertralin va sitalopram) bilan birga qo'llanganda teri osti qon ketishlari haqida xabarlar sababli, tikagrelor bilan birga qo'llanganda qon ketish xavfini oshishi mumkinligi tufayli ehtiyotkorlik bilan qo'llash tavsiya etiladi.

Ta'sir mexanizmi Brilinta® tarkibida tikagrelor mavjud bo‘lib, bu kimyoviy sinfga mansub siklopentiltriazolopirimidin vakili bo‘lib, P2Y12-retseptorlari uchun selektiv va qaytuvchan antagonist hisoblanadi. U P2Y12-retseptorlarining ADP orqali vositachilik qiluvchi faollashuvi va trombotsitlarning agregatsiyasini oldini oladi. Tikagrelor ADP bilan bog‘lanishni oldini olmaydi, lekin uning trombotsitlarning P2Y12-retseptoriga ta'siri ADP-induktsiyalangan signal uzatilishini bloklaydi. Trombotsitlar ateroskleroz bilan bog‘liq trombotik asoratlarning boshlanishi va/yoki rivojlanishida ishtirok etganligi sababli, trombotsitlarning funksiyasini inhibe qilish yurak-qon tomir hodisalari (masalan, o‘lim, miokard infarkti yoki insult) xavfini kamaytirishi ko‘rsatilgan. Tikagrelor endogen adenozin kontsentratsiyasini oshirib, qo‘shimcha ta'sir mexanizmiga ega, bu esa endogen tenglikdagi nukleozid tashuvchisi 1-tur (ENT-1) ni inhibe qilish orqali sodir bo‘ladi. Adenozin gipoksiya va to‘qima shikastlanishi joylarida mahalliy ravishda ATP va ADP dan ajralib chiqadi. Adenozinning parchalanishi asosan hujayra ichida cheklanganligi sababli, tikagrelorning ENT-1 ni inhibe qilishi adenozinning yarim hayotini (T1/2) uzaytiradi va shu tariqa uning mahalliy ekstrasellulyar konsentratsiyasini oshiradi, bu esa mahalliy adenozin javobini kuchaytiradi. Tikagrelor adenozin retseptorlari (A1, A2A, A2B, A3) ga klinik ahamiyatli bevosita ta’sir ko‘rsatmaydi va adenozinga metabolizmga uchramaydi. Adenozin bir necha ta’sirlarga ega bo‘lib, ular orasida: vazodilatatsiya, kardiyoprotektsiya, trombotsitlar agregatsiyasini inhibe qilish, yallig‘lanishni modulyatsiya qilish va hansirash kabi ta’sirlar bo‘lib, ular tikagrelorning klinik profiliga ta’sir qilishi mumkin. Sog‘lom ko‘ngillilar va o‘tkir koronar sindrom (OKS) bo‘lgan bemorlarda tikagrelor quyidagi adenozin ta’sirlarini kuchaytirganligi ko‘rsatilgan: vazodilatatsiya (sog‘lom ko‘ngillilar va OKS bo‘lgan bemorlarda koronar qon oqimining oshishi bilan baholangan), trombotsit funksiyasini inhibe qilish (in vitro insonning butun qoni tahlilida) va hansirash. Biroq, adenozinning oshirilgan mahalliy konsentratsiyalari va klinik natijalar (kasallik va o‘lim darajasi ko‘rsatkichlari) o‘rtasidagi bog‘liqlik isbotlanmagan. Farmakodinamika Ta'sir boshlanishi Stabil ishemik yurak kasalligi (IYuK) bo‘lgan bemorlarda, asetilsalitsil kislotasi (ASK) bilan birgalikda qo‘llanganda, tikagrelor tez ta’sir qila boshlaydi, bu trombotsitlar agregatsiyasini inhibe qilish (TAI) o‘rtacha qiymatlarini o‘lchash natijalarida namoyon bo‘ladi: tikagrelorni 180 mg boshlang‘ich dozada qabul qilgandan keyin 0.5 soat o‘tgach, TAI o‘rtacha qiymati taxminan 41% ni tashkil etadi, maksimal TAI 89% ga 2-4 soat ichida erishiladi va 2-8 soat davomida saqlanadi. Bemorlarning 90% ida preparatni qabul qilgandan 2 soat o‘tib, TAI 70% dan yuqori bo‘lgan yakuniy qiymatga erishiladi. Ta'sirning tugashi Aortokoronar shuntlash (AKSh) operatsiyasini rejalashtirayotganda, agar tikagrelor jarrohliqdan 96 soatdan kam vaqt oldin to‘xtatilsa, qon ketish xavfi ortadi. Bir preparatdan boshqasiga o‘tish haqida ma’lumotlar Klopidogreldan (75 mg kuniga 1 marta) Brilinta® (tikagrelor) 90 mg (kuniga 2 marta) preparatiga o‘tish trombotsitlar agregatsiyasini inhibe qilishning (TAI) mutlaq qiymatlarini 26.4% ga oshiradi, tikagrelordan klopidogrelga o‘tish esa TAI mutlaq qiymatlarini 24.5% ga pasaytiradi. Antitrombotik ta'sirni uzmasdan klopidogreldan tikagrelorga o‘tish mumkin. Klinik samaradorlik Brilinta® klinik samaradorligi 3-faza tadqiqotlarining natijalari bilan tasdiqlangan. PLATO tadqiqoti (o‘tkir koronar sindrom) PLATO tadqiqotida (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — trombotsitlarni inhibe qilish va bemorlarning natijalari) 18 624 bemor ishtirok etgan bo‘lib, ular so‘nggi 24 soat ichida nostabil stenokardiya, ST segment ko‘tarilmasdan miokard infarkti yoki ST segment ko‘tarilishi bilan kechgan miokard infarkti belgilari bilan duch kelgan va konservativ usulda, chreskojon koronar aralashuv (CHKV) yoki AKSh yordamida davolangan. Ushbu tadqiqotda kunlik asetilsalitsil kislotasi (ASK) terapiyasi fonida tikagrelor (kuniga 90 mg 2 marta) samaradorlik bo‘yicha klopidogrel (75 mg/kun) bilan taqqoslangan. Maqsad — yurak-qon tomir o‘limi, miokard infarkti yoki insultning kombinatsiyalangan yakuniy nuqtasining oldini olish edi. Yuklama dozalari 300 mg klopidogrelni (CHKVda 600 mg doza ham qo‘llanilishi mumkin edi) yoki 180 mg tikagrelorni tashkil qilgan. PEGASUS tadqiqoti (miokard infarkti tarixi) PEGASUS TIMI-54 tadqiqotida 21 162 bemor ishtirok etgan bo‘lib, bunda tikagrelor ikki dozada (kuniga 90 mg 2 marta yoki 60 mg 2 marta) past doza ASK (75-150 mg) bilan kombinatsiyalangan holda aterotrombotik asoratlarni oldini olish samaradorligi tekshirilgan. Tadqiqotda infarkt o‘tkazgan va aterotromboz rivojlanishining qo‘shimcha xavf omillariga ega bemorlar ishtirok etgan. Tadqiqotga 50 yoshdan katta, miokard infarkti tarixi (randomizatsiyadan 1-3 yil oldin) bo‘lgan va aterotromboz rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan (65 yoshdan katta, dori bilan davolashni talab qiluvchi qandli diabet, ikkinchi miokard infarkti, ko‘p tomirli koronar arteriyalar shikastlanishi yoki oxirgi bosqichdagi bo‘lmagan surunkali buyrak yetishmovchiligi) bemorlar kiritilgan. Brilinta® (tikagrelor) 60 mg yoki 90 mg dozalarda ASK bilan kombinatsiyada aterotrombotik asoratlarni (yurak-qon tomir o‘limi, miokard infarkti va insultning kombinatsiyalangan yakuniy nuqtasi) oldini olishda samarali bo‘lgan va butun tadqiqot davomida doimiy ta'sir ko‘rsatgan. Bu 60 mg tikagrelor qabul qilganda nisbiy xavfni 16% ga (absolyut xavfni 1.27% ga) va 90 mg tikagrelor qabul qilganda nisbiy xavfni 15% ga (absolyut xavfni 1.19% ga) kamaytirgan. Tikagrelorning 90 mg va 60 mg dozalarida samaradorligi o‘xshash bo‘lgan holatda, 60 mg dozada tikagrelor yaxshi o‘zlashtirilishi va xavfsizlik profili (qon ketish va hansirash xavfi kamroq) ko‘rsatdi. Shu munosabat bilan, miokard infarkti tarixi bo‘lgan (infarkt 1 yil yoki undan ko‘proq vaqt oldin o‘tkazilgan) va aterotrombotik asoratlar rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda aterotrombotik asoratlarni (yurak-qon tomir o‘limi, miokard infarkti va insult) oldini olish uchun Brilinta® 60 mg kuniga 2 marta dozasida asetilsalitsil kislotasi (ASK) bilan kombinatsiyada qo‘llanilishi tavsiya etiladi. Brilinta® 60 mg dozasida kuniga 2 marta yurak-qon tomir o‘limi, miokard infarkti va insultning birlamchi kombinatsiyalangan yakuniy nuqtasini sezilarli darajada kamaytirdi, har bir komponentni ham kamaytirgan holda: yurak-qon tomir o‘limi xavfini 17% ga, miokard infarkti xavfini 16% ga va insult xavfini 25% ga pasaytirdi. Tikagrelor 60 mg dozasida ASK bilan kombinatsiyalangan holda yurak-qon tomir sabablarga ko‘ra o‘lim va umumiy o‘lim holatlarining sonini kamaytirdi, ammo bu statistik jihatdan ahamiyatli natijaga yetmadi. Kombinatsiyalangan yakuniy nuqtaning nisbiy xavfi (NX) 1 kundan 360 kunga qadar (NX 17%) va 361 kundan keyin (NX 16%) bir xil bo‘lib, tadqiqot davomida 48 oygacha (mediana 33 oy) ta'sir davomiyligi saqlangan. Bu esa tikagrelor terapiyasini bemorda aterotrombotik asoratlar xavfi yuqori bo‘lgan muddat davomida davom ettirish mumkinligini ko‘rsatadi. Brilinta® 60 mg 2 marta kuniga samaradorligi turli xil bemorlar subgruppalarida, tana vaznidan, jinsidan, anamnezdan yoki geografik hududdan qat'i nazar, hamda boshqa yurak-qon tomir dori vositalarini qo‘llashidan qat'i nazar, jumladan, gipopidemiya dorilari, beta-blokatorlar, AAF ingibitorlari, angiotenzin II retseptor antagonistlari, kalsiy kanallari blokatorlari, nitratlar va proton pompasining ingibitorlarini qabul qilgan bemorlar orasida namoyon bo‘ldi.

Ticagrelor Ticagrelor chiziqli farmakokinetik xususiyatlarga ega bo‘lib, faol metabolit (AR-C124910XX) bilan birga doza (1260 mg gacha) bilan mutanosib ravishda ekspozitsiya ko‘rsatadi. So‘rilishi Ticagrelor tez so‘riladi, o‘rtacha Тmax taxminan 1.5 soatni tashkil etadi. Asosiy faol metabolit AR-C124910XX ning shakllanishi ham tez sodir bo‘ladi va uning o‘rtacha Тmax taxminan 2.5 soat. Och qoringa 90 mg ticagrelor qabul qilinganda Сmax 529 ng/ml va AUC – 3451 ng×soat/ml ni tashkil etadi. Metabolitning ticagrelorga nisbatan Сmax va AUC ko‘rsatkichlari mos ravishda 0.28 va 0.42 ni tashkil qiladi. Ticagrelorning o‘rtacha absolyut biokiraolishligi 36% ni tashkil etadi. Yog‘li ovqat qabul qilish ticagrelorning AUC ni 21% ga oshiradi va faol metabolitning Сmax ni 22% ga kamaytiradi, ammo ticagrelorning Сmax yoki faol metabolitning AUC ga ta’sir qilmaydi. Ushbu kichik o‘zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli emas, shuning uchun ticagrelor ovqat qabul qilishga bog‘liq bo‘lmagan holda qo‘llanilishi mumkin. Suvda eritilgan maydalanib ichga yoki burun-yog‘on ichak zondi orqali qabul qilingan ticagrelor suspenziyasi Birlinta® tabletkalari bilan biokiraolishlik bo‘yicha tengdir (ticagrelor va faol metabolitning AUC va Сmax diapazoni 80-125% ni tashkil etadi). Suspenziya qabul qilinganda boshlang‘ich ekspozitsiya (0.5-1 soat ichida) tabletkaga qaraganda yuqori bo‘lgan, ammo keyingi (2-48 soat) davrda konsentratsiya profillari deyarli bir xil bo‘lgan. Taqsimlanishi Ticagrelor va uning faol metaboliti yuqori darajada (>99%) plazma oqsillari bilan bog‘lanadi. Ticagrelorning muvozanat holatidagi Vd ko‘rsatkichi 87.5 l ni tashkil qiladi. Metabolizm Ticagrelorning metabolizmida asosiy ishtirokchi izoferment CYP3A4 bo‘lib, u faol metabolit shakllanishi uchun javob beradi; boshqa CYP3A substratlari bilan o‘zaro ta’siri faollashtirishdan tortib ingibitsiyagacha o‘zgaradi. Ticagrelor va uning faol metaboliti Р-glikoprotein (P-gp) ning kuchsiz ingibitorlaridir. Asosiy metabolit AR-C124910XX bo‘lib, u ham faol hisoblanadi va in vitro sharoitda Р2Y12 ADФ-rеtsеptorlari bilan bog‘lanishi tasdiqlangan. Faol metabolitning tizimli ekspozitsiyasi ticagrelorning ekspozitsiyasining 30-40% ini tashkil qiladi. Chiqarilishi Ticagrelorning asosiy chiqarilish yo‘li jigar metabolizmi orqali amalga oshadi. Izotop bilan belgilangan ticagrelor yuborilganda o‘rtacha 84% radioaktivlik ajratilib chiqadi (57.8% najas bilan va 26.5% siydik bilan). Ticagrelor va uning faol metabolitining siydik orqali chiqarilishi dozaning 1% dan kamini tashkil qiladi, faol metabolit asosan o‘t bilan chiqariladi. Ticagrelor va faol metabolitning o‘rtacha yarim parchalanish davri (T1/2) mos ravishda 7 va 8.5 soatni tashkil etadi. Maxsus guruhlardagi bemorlarda farmakokinetika Keksa yoshdagi bemorlar. 75 yoshdan oshgan O‘KS bo‘lgan bemorlarda ticagrelor va faol metabolitning ekspozitsiyasi (Сmax va AUC mos ravishda 25% ga yuqori) yosh bemorlarga qaraganda yuqoriroq bo‘lgan, ammo bu klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi. Bolalar. Ticagrelorning bolalarda qo‘llanishi bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q. Jins. Ayollarda ticagrelor va faol metabolitning ekspozitsiyasi erkaklarga qaraganda yuqoriroq bo‘lgan, ammo bu farq klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi. Buyrak yetishmovchiligi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (KK <30 ml/min) ticagrelorning ekspozitsiyasi taxminan 20% ga kam, faol metabolitning ekspozitsiyasi esa taxminan 17% ga yuqori bo‘lgan. Jigar yetishmovchiligi. Jigar faoliyati yengil darajada buzilgan bemorlarda ticagrelorning Сmax va AUC mos ravishda 12% va 23% ga yuqori bo‘lgan, ammo ikkala guruhda ham Birlinta® preparatining IAT ga ta’siri o‘xshash bo‘lgan. Yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda doza o‘zgartirish talab etilmaydi. O‘rta va og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ticagrelorning farmakokinetikasi bo‘yicha ma’lumotlar mavjud emas. Etnik guruhlar. Osiyolik bemorlarda o‘rtacha biokiraolishlik yevroеtslarga qaraganda 39% yuqori. Nеgroid irqiga mansub bemorlarda ticagrelorning biokiraolishligi yevroеtslarga qaraganda 18% past bo‘lgan; yaponiyalik bemorlarda ticagrelor ekspozitsiyasi (Сmax va AUC) yevroеtslarga nisbatan 40% yuqori (tana massasiga nisbatan moslashda 20%). Ispan va latinoamerikalik bemorlarda ekspozitsiya yevroеtslarnikiga o‘xshash bo‘lgan.

Homilador ayollarda tikagrelorni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q yoki cheklangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda tikagrelor urg‘ochi jonivorlarda tana vaznining biroz kamayishi, yangi tug‘ilgan jonivorlarda yashovchanlikning pasayishi va ularning vazni kamayishi, o‘sishning sekinlashishi kabi ta’sirlarni keltirib chiqargan. Brilinta® preparatini homiladorlik davrida qo‘llash tavsiya etilmaydi. Tug‘ish yoshidagi ayollar homiladorlikdan saqlanish uchun Brilinta® bilan davolanish vaqtida tegishli kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Hayvonlarda o‘tkazilgan farmakodinamik va toksikologik tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, tikagrelor va uning faol metabolitlari sut bilan ajraladi, bu esa yangi tug‘ilgan chaqaloq/yosh bolaga xavf tug‘dirishi mumkin. Emizishni to‘xtatish yoki Brilinta® bilan davolashni to‘xtatish masalasini bolaning ko‘krak suti bilan oziqlanish foydasi va ona uchun davolashning foydasi hisobga olingan holda hal qilish kerak. Tikagrelor hayvonlarda urg‘ochi va erkak jonivorlarda fertilitetga ta’sir ko‘rsatmagan.

Brilinta® preparatini jigar faoliyatining o‘rtacha buzilishi bo‘lgan bemorlarda qo‘llash bo‘yicha tajriba cheklangan, shuning uchun ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda Brilinta® qo‘llash mumkin emas.

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda preparat dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi. Gemodializdagi bemorlarni davolash bo‘yicha ma’lumot mavjud emas, shuning uchun Brilinta® preparati bunday bemorlarga tavsiya etilmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Tikagrelor: Bir martalik 900 mg gacha dozada yaxshi ko‘tariladi. Sintomlar: dozani oshirib yuborish bo‘yicha tadqiqotlarda me’da-ichak traktiga ta’sir dozani cheklovchi omil bo‘lgan. Shuningdek, nafas qisilishi va qorinchalar faoliyatining to‘xtashi kabi klinik ahamiyatga ega reaksiyalar kuzatilgan. Trombositlarning inhibatsiya qilinishi sababli qon ketishining davomiyligi ortishi tikagrelorning farmakologik ta’siri hisoblanadi. Davolash: klinik simptomlar va EKG monitoringini o‘tkazish tavsiya etiladi. Tikagrelor gemodializ orqali chiqarilmaydi, antidot mavjud emas. Doza oshirilganida lokal standartlarga muvofiq simptomatik terapiya o‘tkazish kerak, qon ketishida esa tegishli qo‘llab-quvvatlovchi chora-tadbirlar qo‘llaniladi.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

Yurak xuruji tarixi bo‘lgan va aterotrombotik asoratlar xavfi yuqori bo‘lgan kattalarda miokard infarkti qayta sodir bo‘lishining oldini olish uchun asetilsalitsil kislotasi bilan birgalikda qo‘llanadi (infarkt sodir bo‘lganiga bir yil yoki undan ko‘p bo‘lgan bemorlarda).

Keksa yoshdagi bemorlarga dozani tuzatish talab etilmaydi.

Yaroqlik muddati - 2 yil. Qadoqlamada ko'rsatilgan yaroqlik muddati tugagandan keyin ishlatmaslik.