Брилинта®

-

Брилинта®

tikagrelorga yoki preparatning istalgan komponentiga yuqori sezuvchanlik; faol patologik qon ketish; anamnezda bosh ichki qon quyilishi; o‘rtacha yoki og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi; tikagrelorni kuchli CYP3A4 ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash (masalan, ketokonazol, klaritromitsin, nefazodon, ritonavir va atazanavir); bolalar va o‘smirlar yoshi 18 yoshgacha (bu guruhdagi bemorlar uchun samaradorlik va xavfsizlik ma’lumotlari yo‘qligi sababli). Ehtiyotkorlik bilan: qon ketishga moyilligi bo‘lgan bemorlarda (masalan, yaqinda olingan jarohat, yaqinda bajarilgan operatsiya, qon ivishining buzilishi, faol yoki yaqinda yuz bergan me’da-ichak qon ketishi); qon ketish xavfini oshiruvchi dorilar bilan birga davolanish (ya’ni NVPS, peroral antikoagulyantlar va/yoki fibrinolitiklar) Birlinta® preparatini qabul qilishdan 24 soat oldin; bradikardiya rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda (masalan, kardiostimulyatorsiz SSSU, II yoki III darajali AV-blokada, bradikardiya bilan bog‘liq hushdan ketish) Birlinta® klinik qo‘llanilishining yetarli tajribasi yo‘qligi sababli; bradikardiya chaqiruvchi preparatlar bilan birga qo‘llashda; bronxial astma va XOBL mavjud bemorlarda (yangi nafas qisilishi epizodi, uzoq muddatli nafas qisilishi yoki nafas qisilishining yomonlashishini sezgan bemorlarda tekshiruv o‘tkazilishi va intolerans holatida tikagrelor davolashini to‘xtatish tavsiya etiladi). Birlinta® preparatini qo‘llash fonida zardobdagi kreatinin miqdorini oshishi mumkin, shuning uchun buyrak funksiyasi baholanishi lozim, ayniqsa 75 yosh va undan yuqori yoshdagi bemorlarda, o‘rtacha va og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi mavjud bemorlarda, angiotenzin retseptor antagonistlari bilan davolanayotgan bemorlarda. Giperturiyemiya yoki podagrik artrit anamneziga ega bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Giperurikemik nefropatiyaga chalingan bemorlarda tikagrelorni qo‘llashdan saqlanish tavsiya etiladi. Tikagrelor va yuqori dozadagi asetilsalitsil kislotasini (300 mg dan ortiq) birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Digoksin va Birlinta® birga qo‘llanilganda diqqat bilan klinik va laborator monitoring tavsiya etiladi (YUQ, zarur bo‘lganda EKG va qon zardobidagi digoksin miqdori). Tikagrelorni kuchli P-glikoprotein ingibitorlari (masalan, verapamil va xinin) bilan bir vaqtda qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yo‘qligi sababli, bu dorilar bilan bir vaqtda qo‘llash ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi lozim.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda Brilinta® preparatining xavfsizligi va samaradorligi kattalardagi tasdiqlangan ko‘rsatma uchun aniqlanmagan.

Qon ketishi xavfi Brilinta® va asetilsalitsil kislotasi bilan davolanayotgan o'tkir koronar sindromi bo'lgan bemorlarda AKSh bilan bog'liq bo'lmagan katta qon ketishlar va PLATO ta'rifiga ko'ra katta va kichik qon ketishlar, shuningdek, ko'proq tibbiy yordam talab qiladigan qon ketishlar xavfi oshgan, ammo o'lim yoki hayot uchun xavfli qon ketish xavfi oshmagan. Brilinta® preparatini buyurishda aterotrombotik hodisalar profilaktikasining foydasi va qon ketish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda xavf nisbatini baholash kerak. Klinika ko'rsatmalari mavjud bo'lganda Brilinta® preparatini quyidagi guruh bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak: qon ketishga moyillik (masalan, yaqinda olingan jarohat, yaqinda o'tkazilgan operatsiya, qon ivishining buzilishi, faol yoki yaqinda oshqozon-ichak tizimi orqali qon ketishi). Brilinta® preparatini faol patologik qon ketishi, anamnezda ichki miya qon quyilishi, o'rtacha yoki og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga buyurish mumkin emas; qon ketish xavfini oshirishi mumkin bo'lgan preparatlar (masalan, NPVH, peroral antikoagulyantlar va/yoki fibrinolitiklar, Brilinta® qabul qilishdan 24 soat oldin qabul qilinganlar) bilan bir vaqtda qo'llash mumkin emas. Brilinta® preparati qo'llangan bemorlarda trombotsit transfuziyalarining gemostatik samaradorligi to'g'risida ma'lumotlar mavjud emas; Brilinta® preparati qonda transfuzion trombotsitlarni ingibitsiya qilishi mumkin. Brilinta® va desmopressin bir vaqtda qo'llanganda qon ketishning standartlashgan vaqti kamaymaganligi sababli, desmopressin qon ketishni samarali to'xtatadi, deb taxmin qilish ehtimoli past. Antifibrinolitik terapiya (aminokapron kislotasi yoki traneksam kislotasi) va/yoki rekombinant faktor VIIa terapiyasi gemostazni kuchaytirishi mumkin. Qon ketishining sababini aniqlagan va uni to'xtatgandan so'ng Brilinta® bilan davolashni qayta boshlash mumkin. Jarrohlik amaliyotlari Rejalashtirilgan operatsiya yoki yangi dori vositalarini qabul qilishdan oldin bemor shifokorni Brilinta® qabul qilayotganligi haqida xabardor qilishi kerak. AKSh o'tkazayotgan bemorlarda Brilinta® preparatini qo'llaganda katta qon ketishlari rivojlanish tezligi kletidogrel bilan bir xil bo'lgan, faqat terapiya to'xtatilganining birinchi kunida Brilinta® preparatini qabul qilishda katta qon ketishlar tezligi yuqori bo'lgan. Agar bemorda rejalashtirilgan operatsiya bo'lsa va antitrombotik ta'sir kutilmasa, Brilinta® preparatini operatsiyadan 7 kun oldin to'xtatish kerak. Bradikardiya xavfi yuqori bo'lgan bemorlar Ilgari o'tkazilgan klinik tadqiqotda, asosan simptomlarsiz pauzalar aniqlanganligi sababli, bradikardiya xavfi yuqori bo'lgan bemorlar (masalan, yurak stimulyatori bo'lmagan, SSSU, yurakning II yoki III darajali AV-blokadasi tashxisi qo'yilgan bemorlar; bradikardiya bilan bog'liq hushdan ketish) Brilinta® preparatining xavfsizligi va samaradorligini baholash uchun asosiy tadqiqotga kiritilmagan. Shuning uchun ushbu bemorlarda preparatni qo'llash klinik tajribasi cheklanganligi sababli, Brilinta® ushbu bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurilishi tavsiya etiladi. Brilinta® preparatini bradikardiyani keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan dorilar bilan bir vaqtda qo'llashda qo'shimcha ehtiyot choralar kerak. Shunga qaramay, bradikardiyani keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan dorilar bilan bir vaqtda qo'llanganda (masalan, beta-adrenoblokatorlar - 96% bemorlar, kalsiy kanallari blokatorlari, jumladan diltiazem va verapamil - 33%, digoksin - 4%) klinik ahamiyatga ega nojo'ya ta'sirlar kuzatilmagan. Holter monitoringi yordamida o'tkazilgan tadqiqotda tikaqrelor qabul qilgan bemorlar orasida qorincha pauzalari ≥3 soniyaga teng bo'lganlar kletidogrel bilan taqqoslaganda ko'proq bo'lgan. Xronik yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda tikaqrelor qabul qilishda qorincha pauzalarining soni oshishi kuzatilgan, ammo ushbu pauzalar klinik nojo'ya ta'sirlar (hushdan ketishlar va yurak stimulyatori o'rnatilishi) bilan birga kechmagan. Ushbu bemorlarda pauzalar keyingi klinik nojo'ya ta'sirlar bilan (hushdan ketish va yurak stimulyatorini o'rnatish) birga kechmagan. Nafas qisishi Brilinta® preparatini qo'llashda nafas qisishi odatda yengil yoki o'rtacha darajada bo'ladi va davolash davomida o'tib ketadi. Bronxial astma yoki XOBL bilan kasallangan bemorlar Brilinta® qabul qilganida nafas qisishi xavfi oshishi mumkin. Bronxial astma yoki XOBL anamneziga ega bemorlarda tikaqrelor ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak. Nafas qisishining tikaqrelor bilan bog'liq mexanizmi noma'lum. Agar bemorda nafas qisishining yangi epizodi rivojlansa yoki Brilinta® qabul qilayotganida nafas qisishi saqlanib qolsa yoki kuchaysa, to'liq tekshiruv o'tkazish zarur, va agar preparatga nisbatan chidamsizlik aniqlansa, preparatni qabul qilishni to'xtatish kerak. Kreatinin darajasining oshishi Brilinta® preparatini qabul qilishda kreatinin darajasining oshishi kuzatilishi mumkin. Ushbu ta'sirning mexanizmi noma'lum. Preparatni qabul qilishni boshlaganidan keyin bir oy o'tgach buyrak funksiyasini baholash, shuningdek, 75 yoshdan katta bemorlar, o'rtacha yoki og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar va angiotenzin retseptorlari antagonistlari bilan davolanayotgan bemorlarni muntazam klinik amaliyotga muvofiq kuzatib borish kerak. Moch kislotasi darajasining oshishi Tikaqrelor qabul qilayotgan bemorlarda giperurikemiya xavfi kletidogrel qabul qilayotgan bemorlarga qaraganda yuqori bo'lgan. Giperurikemiya yoki podagrik artrit anamneziga ega bemorlarda ehtiyotkorlik zarur. Giperurikemik nefropatiya bilan kasallangan bemorlarda tikaqrelorni qo'llashdan saqlanish kerak. Boshqa ko'rsatmalar Asetilsalitsil kislotasining qo'llab-quvvatlovchi dozalari va tikaqrelor samaradorligi o'rtasidagi kuzatilgan o'zaro ta'sir asosida, asetilsalitsil kislotasining yuqori dozalari (300 mg dan ortiq) va Brilinta® preparatini bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Brilinta® preparatini kuchli CYP3A4 ingibitorlari (masalan, ketokonazol, klaritromitsin, nefazodon, ritonavir va atazanavir) bilan bir vaqtda qo'llash mumkin emas, chunki bu tikaqrelor ekspozitsiyasining sezilarli darajada oshishiga olib kelishi mumkin. Brilinta® preparatini kuchli CYP3A4 induktorlari (masalan, rifampitsin, fenitoin, karbamazepin va fenobarbital) bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki bu ularning ekspozitsiyasini va tikaqrelor samaradorligini kamaytirishi mumkin. Brilinta® preparatini tor terapevtik indeksga ega CYP3A4 substratlari (masalan, tsizaprid va zig'ir alkaloidlari) bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki tikaqrelor ushbu preparatlarning ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Brilinta® preparatini simvastatin yoki lovastatin bilan 40 mg dan ortiq dozada bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Brilinta® preparatini digoksin bilan bir vaqtda qo'llaganda klinik va laborator tekshiruv (YUQ, va klinik ko'rsatmalar bo'lsa, EKG va qondagi digoksin darajasi) o'tkazish tavsiya etiladi. Tikaqrelor ekspozitsiyasini oshirishi mumkin bo'lgan kuchli P-glikoprotein ingibitorlari (masalan, verapamil va xinidin) bilan tikaqrelorni birga qo'llash bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas. Agar bunday kombinatsiyadan qochib bo'lmasa, davolash ehtiyotkorlik bilan o'tkazilishi kerak. Transport vositalari va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri Brilinta® preparatini avtomobil boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Brilinta® preparati transport vositalarini boshqarish qobiliyatiga ta'sir qilmasligi yoki juda kam ta'sir qilishi mumkin. O'tkir koronar sindromni davolash paytida bosh aylanishi va ong chalkashligi haqida xabar berilgan. Ushbu holatlar rivojlanganida, bemorlarga avtomobil boshqarish va mexanizmlar bilan ishlashda ehtiyotkorlik ko'rsatish tavsiya etiladi.

Boshqa dori vositalarining Brilinta® dorisiga ta'siri CYP3A4 izofermenti orqali metabolizlanadigan dori vositalari CYP3A4 ingibitorlari. Kuchli CYP3A4 ingibitorlari: ketokonazolni tikagrelor bilan qo'llash tikagrelorning Cmax va AUC ko'rsatkichlarini mos ravishda 2,4 va 7,3 martaga oshiradi. Faol metabolitning Cmax va AUC ko'rsatkichlari mos ravishda 89% va 56% kamayadi. Boshqa kuchli CYP3A4 ingibitorlari (klaritromitsin, nefazodon, ritonavir va atazanavir) ham shunday ta'sir ko'rsatadi, shuning uchun ularni Brilinta® dorisi bilan qo'shib qo'llash mumkin emas. O'rtacha CYP3A4 ingibitorlari: diltiazemni tikagrelor bilan qo'llash tikagrelorning Cmax ko'rsatkichini 69% oshiradi, AUC esa 2,7 martaga oshadi, bunda faol metabolitning Cmax ko'rsatkichi 38% kamayadi, AUC esa o'zgarmaydi. Tikagrelor diltiazemning plazmadagi konsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi. Boshqa o'rtacha CYP3A4 ingibitorlari (masalan, amprenavir, aprepitant, eritromitsin, flukonazol) Brilinta® dorisi bilan birga qo'llanishi mumkin. Siklosporin (P-gp va CYP3A4 ingibitori). Siklosporinni (600 mg dozada) tikagrelor bilan qo'llash tikagrelorning Cmax va AUC ko'rsatkichlarini mos ravishda 2,3 va 2,8 martaga oshiradi. Shu bilan birga, faol metabolitning AUC ko'rsatkichi 32% oshadi va Cmax 15% kamayadi. Tikagrelor siklosporinning plazmadagi konsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi. CYP3A4 induktorlari. Rifampitsinni tikagrelor bilan qo'llash tikagrelorning Cmax va AUC ko'rsatkichlarini mos ravishda 73% va 86% kamaytiradi. Faol metabolitning Cmax ko'rsatkichi o'zgarmaydi, AUC esa 46% kamayadi. Boshqa CYP3A4 induktorlari (masalan, fenitoin, karbamazepin va fenobarbital) Brilinta® dorisining ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin. Kuchli CYP3A4 induktorlari Brilinta® dorisining ekspozitsiya va samaradorligini kamaytirishi mumkin. Boshqa preparatlar. Farmakologik tadqiqot natijalariga ko'ra, tikagrelorni geparin, enoksaparin va asetilsalitsil kislotasi yoki desmopressin bilan birga qo'llash tikagrelorning, uning faol metaboliti va ADP-ga bog'liq trombotsitlar agregatsiyasiga ta'sir qilmaydi. Agar gemostazga ta'sir qiluvchi dorilarni buyurish uchun klinik ko'rsatmalar mavjud bo'lsa, Brilinta® dorisi bilan birga ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Brilinta® dorisini kuchli P-glikoprotein ingibitorlari (masalan, verapamil va xinidin) bilan birgalikda qo'llash tajribasi yo'q, ular tikagrelorning ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Agar birgalikda qo'llashdan qochib bo'lmasa, kombinatsiyalangan terapiya ehtiyotkorlik bilan o'tkazilishi kerak. Brilinta® dorisining boshqa dori vositalariga ta'siri CYP3A4 izofermenti orqali metabolizlanadigan dori vositalari Simvastatin: tikagrelor va simvastatinni birga qo'llash simvastatinning Cmax va AUC ko'rsatkichlarini mos ravishda 81% va 56% oshiradi; simvastatin kislotasining Cmax va AUC ko'rsatkichlari mos ravishda 64% va 52% oshadi, ba'zi hollarda bu ko'rsatkichlar 2-3 martaga oshishi mumkin. Tikagrelor bilan kuniga 40 mg dan yuqori dozada simvastatin qo'llash simvastatinning nojo'ya ta'sirlarini keltirib chiqarishi mumkin. Shunday qilib, ushbu kombinatsiyani qo'llash zarurati bo'lganda terapiyaning potentsial xavfi va foydasi nisbatini baholash kerak. Brilinta® dorisi bilan simvastatin va lovastatinni kuniga 40 mg dan yuqori dozada qo'llash tavsiya etilmaydi. Atorvastatin: atorvastatin va tikagrelorni birga qo'llash atorvastatin kislotasi metabolitlarining Cmax va AUC ko'rsatkichlarini mos ravishda 23% va 36% oshiradi. Atorvastatin kislotasi metabolitlarining barchasi uchun Cmax va AUC ko'rsatkichlarining o'sishi kuzatiladi. Ushbu o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatsiz deb topilgan. CYP3A4 orqali metabolizlanadigan statinlar bilan o'xshash ta'sirlar istisno etilmaydi. PLATO tadqiqotida, turli xil statinlarni qabul qilgan tikagrelor guruhidagi bemorlarning 93%ida statinlar xavfsizligi bilan bog'liq hech qanday noxush belgilar kuzatilmagan. Tikagrelor - o'rtacha CYP3A4 ingibitori. Brilinta® dorisi va tor terapevtik indeksi bo'lgan CYP3A4 substratlari (masalan, sizaprid yoki sporin alkaloidlari) bilan birga qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki tikagrelor ushbu dorilarning ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. CYP2C9 izofermenti orqali metabolizlanadigan dori vositalari Tikagrelor va tolbutamidni birga qo'llanganda, ushbu dorilarning plazmadagi konsentratsiyalari o'zgarmagan. Bu tikagrelor CYP2C9 izofermentining ingibitori emasligini va u CYP2C9 orqali metabolizlanadigan dorilar, masalan varfarin va tolbutamid metabolizmini ta'sirlay olmasligini ko'rsatadi. Peroral kontratseptivlar Tikagrelor, levonorgestrel va etinilestradiolni birga qo'llash etinilestradiolning ekspozitsiyasini taxminan 20% ga oshiradi, lekin levonorgestrelning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi. Levonorgestrel, etinilestradiol va Brilinta® preparatini birga qo'llashda kontratseptsiya samaradorligiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir kutilmaydi. P-gp substrati (jumladan, digoksin va siklosporin) Digoksin bilan birga qo'llanganda tikagrelor digoksinning Cmax va AUC ko'rsatkichlarini mos ravishda 75% va 28% ga oshiradi. Tikagrelor bilan birga olinganda, digoksinning o'rtacha Cmin ko'rsatkichi 30% ga, ba'zi hollarda esa 2 martaga oshgan. Tikagrelorni digoksin bilan qo'llashda Cmax va AUC ko'rsatkichlari o'zgarmaydi. Shunday qilib, Brilinta® va tor terapevtik indeksi bo'lgan P-gp-bog'liq preparatlar bilan birga qo'llanganda mos klinik va/yoki laboratoriya monitoringi o'tkazish tavsiya etiladi. Boshqa birga qo'llaniladigan terapiya Brilinta® preparatini bradikardiya keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan dori vositalari bilan birga qo'llashda ehtiyotkorlik talab etiladi. Biroq, PLATO tadqiqotida bradikardiya keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan bir yoki bir nechta dori vositalari bilan birga qo'llashda klinik jihatdan ahamiyatli noxush hodisalar kuzatilmagan (masalan, 96% beta-adrenoblokatorlar, 33% kalsiy antagonistlari, jumladan diltiazem va verapamil, va 4% digoksin). PLATO tadqiqotida Brilinta® asosan asetilsalitsil kislotasi, proton pompasi ingibitorlari, statinlar, beta-adrenoblokatorlar, APE ingibitorlari va angiotensin retseptor antagonistlari bilan uzoq muddatli davolanish doirasida, shuningdek geparinga, past molekulyar geparinlar va glykoprotein IIb/IIIa retseptor ingibitorlari bilan qisqa muddatli terapiya doirasida birga belgilangan. Ushbu tadqiqotlar natijalariga ko'ra klinik jihatdan ahamiyatli noxush o'zaro ta'sirlar aniqlanmagan. Brilinta® geparinga, enoksaparinga yoki desmopressinga bilan birga qo'llanilishi ACHTV, aktivlashtirilgan pıhtılaşma vaqti (ABC) va faktor Xa tadqiqotiga ta'sir qilmagan, ammo potentsial farmakodinamik o'zaro ta'sir tufayli gemostazga ta'sir qiluvchi dori vositalari bilan birga qo'llanganda ehtiyotkorlik talab etiladi. Selektiv serotonin qayta olish ingibitorlari (masalan, paroksetin, sertralin va sitalopram) qo'llanilishi fonida teri osti qon ketishlari haqida xabarlar tufayli, ularni Brilinta® bilan birga qo'llashda ehtiyotkorlik tavsiya etiladi. Katta hajmda (kuniga 200 ml 3 marta) greypfrut sharbatini muntazam iste'mol qilish tikagrelorning ekspozitsiyasini ikki baravar oshirishini ko'rsatgan. Bunday ekspozitsiya oshishi ko'pchilik bemorlar uchun klinik ahamiyatga ega emasligi kutilmoqda.

Antiagregant preparat. Ta'sir mexanizmi Brilinta® tarkibida tikagrelor mavjud bo‘lib, u siklopentiltriazolopirimidinlar kimyoviy sinfiga mansub, to‘g‘ridan-to‘g‘ri ta'sir qiluvchi selektiv va qaytuvchan P2Y12-retseptorlari antagonisti hisoblanadi. U ADP vositachiligida P2Y12-retseptorlariga bog‘liq bo‘lgan trombotsitlarning faollashuvi va agregatsiyasini oldini oladi. Tikagrelor ADP bilan bog‘lanishni to‘sib qo‘ymaydi, lekin trombotsitlarning P2Y12-retseptorlari bilan o‘zaro ta’siri ADP-induktsiyalangan signal uzatilishini bloklaydi. Trombotsitlar ateroskleroz bilan bog‘liq trombotik asoratlarning boshlanishi va/yoki rivojlanishida ishtirok etishi sababli, trombotsitlarning funksiyasini inhibe qilish yurak-qon tomir hodisalari, masalan, o‘lim, miokard infarkti yoki insult xavfini kamaytirishi isbotlangan. Tikagrelorning qo‘shimcha ta'sir mexanizmi bor, u endogen tenglikdagi nukleozid tashuvchisi 1-tur (ENT-1) ni ingibe qilib, endogen adenozinning mahalliy kontsentratsiyasini oshiradi. Adenozin gipoksiya va to‘qima shikastlanishlari joylarida ATP va ADP dan ajralib chiqadi. Tikagrelor ENT-1 ni ingibe qilib, adenozinning yarimparchalanish davrini (T1/2) uzaytiradi, bu uning hujayra tashqarisidagi kontsentratsiyasini oshiradi va mahalliy adenozin ta’sirini kuchaytiradi. Tikagrelor adenozin retseptorlari (A1, A2A, A2B, A3) ga klinik ahamiyatga ega bo‘lgan bevosita ta’sir ko‘rsatmaydi va adenozinga aylanmaydi. Adenozin quyidagi ta’sirlarga ega: vazodilatatsiya, kardiyoprotektsiya, trombotsitlar agregatsiyasini ingibe qilish, yallig‘lanishni modulyatsiya qilish va hansirash. Ushbu ta’sirlar tikagrelorning klinik profiliga ta’sir qilishi mumkin. Sog‘lom ko‘ngillilar va o‘tkir koronar sindromi (OKS) bo‘lgan bemorlarda tikagrelor adenozinning quyidagi ta’sirlarini kuchaytirgan: vazodilatatsiya (sog‘lom ko‘ngillilar va OKS bo‘lgan bemorlarda koronar qon oqimining oshishi bilan baholangan), trombotsit funksiyasini inhibe qilish (inson qonida in vitro tahlilda) va hansirash. Biroq, mahalliy adenozin kontsentratsiyasining oshishi va klinik natijalar (kasallik va o‘lim ko‘rsatkichlari) o‘rtasidagi bog‘liqlik isbotlanmagan. Ta'sirning boshlanishi Stabil ishemik yurak kasalligi (IYuK) bo‘lgan bemorlarda asetilsalitsil kislotasi (ASK) bilan birga qo‘llanganda, tikagrelor tez ta'sir ko‘rsatadi, bu trombotsit agregatsiyasining inhibe qilinishi (TAI) o‘rtacha ko‘rsatkichlarida namoyon bo‘ladi: 180 mg boshlang‘ich dozada tikagrelor qabul qilingandan 0.5 soat o‘tgach, TAI o‘rtacha ko‘rsatkichi taxminan 41% ni tashkil qiladi. TAI ning maksimal ko‘rsatkichi (89%) 2-4 soat ichida erishiladi va bu ko‘rsatkich 2-8 soat davomida saqlanib qoladi. Bemorlarning 90% ida preparat qabul qilinganidan 2 soat o‘tgach TAI 70% dan yuqori bo‘lgan yakuniy qiymatga erishiladi. Ta'sirning tugashi Aortokoronar shuntlash (AKSh) operatsiyasini rejalashtirayotganda, agar tikagrelor operatsiyadan 96 soatdan kamroq vaqt oldin to‘xtatilsa, qon ketish xavfi ortadi. Bir preparatdan boshqasiga o‘tish haqida ma’lumotlar Klopidogreldan tikagrelorga o‘tish trombotsitlar agregatsiyasini inhibe qilishning (TAI) mutlaq qiymatlarini 26.4% ga oshiradi, tikagrelordan klopidogrelga o‘tish esa TAI ning mutlaq qiymatlarini 24.5% ga pasaytiradi. Antitrombotik ta’sirni uzmasdan klopidogreldan tikagrelorga o‘tish mumkin. Klinik samaradorlik PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — trombotsitlarni inhibe qilish va bemorlarning natijalari) tadqiqotida 18 624 bemor ishtirok etgan. Ushbu bemorlar so‘nggi 24 soat ichida nostabil stenokardiya, ST segment ko‘tarilmasdan miokard infarkti yoki ST segment ko‘tarilishi bilan kechgan miokard infarkti belgilarini boshdan kechirishgan va konservativ usulda, chreskojon koronar aralashuv (CHKV) yoki aortokoronar shuntlash (AKSh) yordamida davolanishgan. Tadqiqotda, asetilsalitsil kislotasi (ASK) bilan kundalik davolash fonida tikagrelor (kuniga 90 mg 2 marta) klopidogrel (kuniga 75 mg) bilan taqqoslangan. Maqsad — yurak-qon tomir o‘limi, miokard infarkti yoki insultning kombinatsiyalangan yakuniy nuqtasining oldini olish edi. Yuklama dozasi 300 mg klopidogrel (CHKVda 600 mg doza ham qo‘llanilishi mumkin edi) yoki 180 mg tikagrelorni tashkil qilgan. Tikagrelor ta’siri erta bosqichda namoyon bo‘lgan (30-kuni nisbiy xavfni /NX/ 12% ga va absolyut xavfni /AX/ 0.6% ga kamayishi), shuningdek, davolashning 12 oylik davomida samarasi doimiy saqlanib, 1 yil davomida AX ni 1.9% ga va NX ni 16% ga kamaytirgan. Brilinta® nostabil stenokardiya, ST segment ko‘tarilmasdan miokard infarkti va ST segment ko‘tarilishi bilan kechgan miokard infarkti bo‘lgan bemorlarda kombinatsiyalangan yakuniy nuqtaning (yurak-qon tomir o‘limi, miokard infarkti va insult) nisbiy xavfini 16% ga kamaytirdi (OR 0.84; 95% ishonch oralig‘i /IO/ 0.77-0.92; p=0.0003), yurak-qon tomir o‘limini 21% ga (OR 0.79; 95% IO 0.69-0.91; p=0.0013), va miokard infarkti xavfini 16% ga kamaytirdi (OR 0.84; 95% IO 0.75-0.95; p=0.0045). Brilinta® samaradorligi turli xil bemorlar subgruppalarida ko‘rsatilgan, jumladan tana vazni, jins, diabet, o‘tkinchi ishemik xuruj yoki nogemorragik insult, revaskulyarizatsiya, birga qabul qilingan davolash (masalan, geparein, glikoprotein IIb/IIIa retseptor ingibitorlari), shuningdek, yakuniy tashxis va davolash rejasidan qat'i nazar. Qo‘shimcha tahlil asetilsalitsil kislotasi (ASK) dozasiga bog‘liq bo‘lishi mumkin bo‘lgan samaradorlikni ko‘rsatdi: Brilinta® yuqori dozali ASK bilan birga qo‘llanganda samaradorlik pastroq bo‘lgan. Brilinta® preparati bilan birga ASK ni qabul qilishda tavsiya etilgan doza — 75-150 mg. Tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, Brilinta® 60 mg ikki marta qabul qilinganda yurak-qon tomir o‘limi, miokard infarkti va insult kombinatsiyalangan yakuniy nuqtasida nisbiy xavfni 16% ga kamaytiradi (NX 16%, AX 1.7%, p=0.0025). Konservativ davolash qabul qilgan bemorlarda Brilinta® ning samaradorligi nisbiy xavfni 15% ga kamaytirdi (NX 15%, AX 2.3%, nominal p=0.0444). Stentlashdan keyin tikagrelor qabul qilgan bemorlarda stent trombozi tez-tezligi 32% ga kamaydi (NX 32%, AX 0.6%, nominal p=0.0123). Brilinta® barcha sabablar bo‘yicha o‘lim, miokard infarkti va insultning umumiy xavfini 16% ga (AX 2.1%) kamaytirdi, va umumiy o‘lim xavfi 22% ga kamaydi (nominal p=0.0003, AX 1.4%). PLATO tadqiqoti ga muvofiq, yurak-qon tomir o‘limi, miokard infarkti, insult yoki katta qon ketishlarining birlashgan xavfi bo‘yicha Brilinta® ning ijobiy ta’siri 12 oylik davolash davomida katta qon ketishlar holatlari bilan neytrallanmagan (NX 8%, AX 1.4%, OR 0.92; p=0.0257).

Tikagrelor Tikagrelor chiziqli farmakokinetikaga ega, tikagrelor va uning faol metaboliti (AR-C124910XX) ning ekspozitsiyasi dozaga proporsional bo‘lib, 1260 mg gacha davom etadi. So‘rilish Tikagrelor tez so‘riladi, o‘rtacha Tmax taxminan 1,5 soat. Qonda asosiy faol metabolit AR-C124910XX ning shakllanishi ham tez sodir bo‘ladi, o‘rtacha Tmax taxminan 2,5 soat. Och qoringa 90 mg dozada qabul qilinganda tikagrelorning Cmax 529 ng/ml, AUC esa 3451 ng×soat/ml ni tashkil qiladi. Tikagrelorning o‘rtacha mutlaq biokiraolishligi 36% ni tashkil etadi. Yog‘li ovqat qabul qilish tikagrelorning Cmax yoki faol metabolitning AUC ga ta’sir qilmaydi, lekin tikagrelorning AUC ni 21% ga oshiradi va faol metabolitning Cmax ni 22% ga kamaytiradi. Bu o‘zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatsiz, shuning uchun tikagrelorni ovqat qabul qilishdan qat’i nazar qo‘llash mumkin. Tikagrelor tabletka shaklida suvda eritib suspenziya sifatida qabul qilinganda yoki nazogastral zond orqali berilganda, u Brilinta® tabletkalari kabi bioekvivalentdir (AUC va Cmax 80-125% oralig‘ida). Suspenziya shaklida qabul qilinganda dastlabki ekspozitsiya (qabul qilingandan keyin 0,5 va 1 soatda) tabletkalar shaklidagiga qaraganda yuqoriroq, ammo keyinchalik (2 soatdan 48 soatgacha) konsentratsiyalar profili deyarli bir xil bo‘ladi. Taqsimlanish Tikagrelor va uning faol metaboliti plazma oqsillari bilan yuqori darajada bog‘lanadi (>99%). Taqsimlanish hajmi (Vd) muvozanat holatida 87,5 l ni tashkil qiladi. Metabolizm Tikagrelor asosan CYP3A4 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydi va bu izoferment faol metabolit shakllanishiga javobgardir. Tikagrelor va uning faol metaboliti P-glikoprotein (P-gp) ning zaif ingibitorlari hisoblanadi. Tikagrelorning asosiy metaboliti AR-C124910XX bo‘lib, u ham faoldir va trombotsitlardagi P2Y12 ADP-reseptorlari bilan bog‘lanish qobiliyatiga ega. Faol metabolitning tizimli ekspozitsiyasi tikagrelorning taxminan 30-40% ini tashkil qiladi. Chiqarilish Tikagrelor asosan jigar orqali metabolizm orqali chiqariladi. Radioaktiv izotop bilan belgilanganda, o‘rtacha radioaktivlikning 57,8% axlat bilan, 26,5% siydik bilan chiqariladi. Tikagrelor va uning faol metabolitining siydik bilan chiqarilishi dozadan kamroq 1% ni tashkil qiladi. Faol metabolit asosan o‘t bilan chiqariladi. Tikagrelor va uning faol metabolitining yarim chiqarilish vaqti (T1/2) mos ravishda 7 va 8,5 soatni tashkil qiladi. Maxsus klinik holatlardagi farmakokinetika Yoshi katta bemorlar: 75 yosh va undan katta bemorlarda tikagrelor va uning faol metabolitining ekspozitsiyasi (Cmax va AUC taxminan 25% ga yuqori) yosh bemorlarga qaraganda biroz yuqoriroq, ammo bu klinik jihatdan ahamiyatsiz hisoblanadi. Jins va irq: Ayollarda tikagrelor va uning faol metabolitining ekspozitsiyasi erkaklarnikidan biroz yuqori, ammo klinik ahamiyatga ega emas. Osiyolik bemorlarda biokiraolishligi 39% ga yuqori, negroid irq vakillarida esa 18% ga past. Buyrak yetishmovchiligi: Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KK <30 ml/min) bo‘lgan bemorlarda tikagrelor ekspozitsiyasi taxminan 20% ga past, faol metabolit esa 17% ga yuqori, ammo bu klinik ahamiyatga ega emas. Jigar yetishmovchiligi: Yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda tikagrelorning Cmax va AUC 12% va 23% ga yuqori. O‘rtacha va og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar uchun tadqiqotlar o‘tkazilmagan, shuning uchun bu holatlarda tikagrelor qo‘llanmasligi kerak.

Homilador ayollarda Brilinta® preparatini qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q yoki cheklangan. Brilinta® preparatini homiladorlik davrida qo‘llash tavsiya etilmaydi. Yangi tug‘ilgan chaqaloq/yosh bolaga xavf istisno qilinmagani sababli, Brilinta® preparatini ko‘krak suti bilan emizish davrida qo‘llash tavsiya etilmaydi. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda tikagrelor onaning tana vaznining biroz kamayishi, yangi tug‘ilgan jonivorlarning yashovchanligi va vaznining pasayishi, o‘sish sekinlashishini keltirib chiqargan. Tikagrelor va uning faol metabolitlarining ko‘krak suti bilan ajralishi hayvonlarda kuzatilgan.

Jigar faoliyatining yengil buzilishi bo‘lgan bemorlarda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi. Brilinta® preparatini o‘rtacha yoki og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda qo‘llash bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan, shuning uchun ushbu toifadagi bemorlarga qo‘llash mumkin emas.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda preparat dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi. Gemodializda bo‘lgan bemorlarda Brilinta® qo‘llanilishi to‘g‘risida ma’lumot yo‘q, shu sababli bunday bemorlarga uni qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Tikagrelor: Bir martalik 900 mg gacha dozada yaxshi ko‘tariladi. Sintomlar: dozani oshirib yuborish bo‘yicha tadqiqotlarda me’da-ichak traktiga ta’sir dozani cheklovchi omil bo‘lgan. Shuningdek, nafas qisilishi va qorinchalar faoliyatining to‘xtashi kuzatilgan. Trombositlar inhibatsiyasi tufayli qon ketishining davomiyligi oshishi farmakologik ta’sir sifatida qayd etiladi. Davolash: klinik simptomlar va EKG monitoringini o‘tkazish tavsiya etiladi. Tikagrelor gemodializ orqali chiqarilmaydi va antidot yo‘q. Doza oshirilganida mahalliy standartlarga muvofiq simptomatik terapiya o‘tkaziladi. Qon ketishida tegishli qo‘llab-quvvatlovchi chora-tadbirlar ko‘rsatilishi kerak.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

Asetilsalitsil kislotasi bilan kombinatsiyada: o‘tkir koronar sindromi (beqaror stenokardiya, ST segmenti ko‘tarilmasdan kechadigan miokard infarkti yoki ST segmenti ko‘tarilishi bilan kechadigan miokard infarkti [STEMI]) bo‘lgan bemorlarda aterotrombotik asoratlarning oldini olish uchun, shu jumladan dori terapiyasi olgan yoki perkutan koronar aralashuv yoki aorto-koronar shuntlash o‘tkazilgan bemorlarda.

Keksa yoshdagi bemorlarda dozani to‘g‘rilash zaruriyati yo‘q. Biroq, Brilinta® preparati qo‘llanganda zardobdagi kreatinin miqdori oshishi mumkinligi tufayli, 75 yosh va undan katta bemorlarning buyrak funksiyasini klinik amaliyotga muvofiq baholash lozim.

Yaroqlik muddati - 4 yil.