Бринтелликс

-

Бринтелликс

MAO ning noselktiv ingibitorlari yoki MAO A selektiv ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash; bolalar va o‘smirlar yoshi 18 yoshgacha (xavfsizlik va samaradorlik o‘rnatilmagan); vortioxetinga yuqori sezuvchanlik.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Vortioksetinni og‘ir buyrak va jigar yetishmovchiligi, maniya va gipomaniya tarixi, farmakologik jihatdan nazorat qilinmaydigan epilepsiya, tutqanoq tutishlari tarixi, og‘ir suitsidal xatti-harakatlar, jigar sirrozi, qon ketishga moyillik, MAO V ingibitorlari (selegilin, razagilin), serotoninerjik dori vositalari, tutqanoq tayyorgarligi chegarasini pasaytiruvchi preparatlar, litiy preparatlari, triptofan, johug‘-o‘tni o‘z ichiga olgan dorilar, og‘iz orqali qabul qilinadigan antikoagulyantlar va trombotsitlar funksiyasiga ta’sir qiluvchi dorilar, giponatriemiya keltirib chiqaruvchi preparatlar, elektrokonvulsiv terapiya bilan bir vaqtda, shuningdek, keksalar uchun ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Depressiya suitsidal fikrlar, o‘ziga zarar yetkazish va suitsid xavfi (suitsidal xatti-harakatlar) bilan bog‘liq. Ushbu xavf yaqqol remissiya boshlanguncha saqlanadi. Davolashning dastlabki bir necha haftasi yoki undan ham uzoqroq vaqt davomida yaxshilanish kuzatilmasligi mumkin bo'lganligi sababli, bemorlarni yaxshilanish boshlanguncha doimiy kuzatib borish kerak. Umumiy klinik amaliyot shuni ko'rsatadiki, tiklanishning dastlabki bosqichlarida o'z joniga qasd qilish xavfi ortishi mumkin. Suitsidal xatti-harakatlar tarixi bo'lgan yoki davolanish boshlanishidan oldin suitsidal fikrlar darajasi yuqori bo'lgan bemorlar, suitsidal fikrlar yoki suitsidga urinishlar xavfiga ko'proq moyil bo'lishlari sababli, davolanish davrida ular ustidan sinchkov nazorat o‘tkazilishi kerak. Kattalarda psixik buzilishlar bo'lgan bemorlar ishtirokidagi antidepressantlarning platsebo-nazoratli klinik tadqiqotlarining metaanalizi shuni ko'rsatdiki, antidepressantlarni qabul qilish 25 yoshgacha bo'lgan bemorlarda suitsidal xatti-harakatlar xavfini platsebogacha oshiradi. Bemorlarni, ayniqsa, davolashning boshida yoki dori dozasini o'zgartirishda, yuqori suitsidal xavf ko'rsatadiganlarni diqqat bilan kuzatish kerak. Bemorlar (va ularning vasiylari) klinik holatning yomonlashuvi, suitsidal xatti-harakatlar va suitsidal fikrlar paydo bo'lishi, shuningdek, xatti-harakatlarda g'ayritabiiy o'zgarishlarni kuzatish va bunday belgilar paydo bo'lganda darhol tibbiy yordamga murojaat qilish zarurligi haqida ogohlantirilishi kerak. Antidepressantlarni qabul qilishda tutqanoq tutish xavfi mavjud. Shuning uchun vortioksetinni tutqanoqlar tarixi bo'lgan yoki beqaror epilepsiya bilan og'rigan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Agar tutqanoqlar paydo bo'lsa yoki ularning chastotasi oshsa, vortioksetin bilan davolashni to'xtatish kerak. Serotonin sindromi yoki yomon asabiy neyroleptik sindromi rivojlanish xavfi serotoninerjik dorilar (shu jumladan, triptanlar), serotonin metabolizmiga ta’sir qiluvchi dorilar (shu jumladan, MAO ingibitorlari), antipsixotik vositalar yoki boshqa dopamin antagonistlari bilan bir vaqtda qo'llanganda oshadi. Bemorlarni SS va ZNSning ob'ektiv va sub'ektiv belgilari paydo bo'lishi uchun kuzatish kerak. Manik holat rivojlanganda vortioksetinni to‘xtatish kerak. Ko'plab antidepressantlar, shu jumladan vortioksetin qabul qilingandan keyin paydo bo'ladigan kengaygan ko'z qorachig'i, oldingi kamera burchagi anatomik jihatdan tor bo'lgan va periferik iridektomiya qilinmagan bemorlarda yopiq burchakli glaukoma xurujini qo'zg'atishi mumkin. Agar simptomatik giponatremiya bo'lgan bemorlar paydo bo'lsa, imkon qadar vortioksetinni to'xtatish va ularning holatini tuzatishga qaratilgan tegishli tibbiy aralashuvlarni amalga oshirish kerak. Ammo antidepressantlar bilan davolash paytida spirtli ichimliklarni qabul qilish tavsiya etilmaydi. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri Vortioksetin bilan davolashning boshida yoki uning dozasi o'zgartirilganda, bemorlar transport vositalarini boshqarishda yoki xavfli mexanizmlar bilan ishlashda, ayniqsa ehtiyotkor bo'lishlari kerak.

Vortioksetin jigar orqali keng metabolizmga uchraydi, asosan CYP2D6 izofermenti tomonidan katalizlanadigan oksidlanish hisobiga, va kamroq darajada CYP3A4/5 va CYP2C9 izofermentlari orqali. Serotonin sindromi xavfi tufayli vortioksetin ma’lum bir muddatgacha bekor qilingandan keyin va MAOning qaytarilmas noselective ingibitorlari bilan birgalikda qo’llash qarshi ko’rsatilgan. Vortioksetin qaytarilmas noselective MAO ingibitorlaridan keyin kamida 14 kun o’tgach buyurilishi mumkin. Vortioksetin qaytarilmas noselective MAO ingibitorlarini qo’llash boshlanishidan kamida 14 kun oldin bekor qilinishi kerak. Vortioksetin va MAO Aning qaytariladigan selective ingibitorlari, masalan moklobemid, bilan birga qo’llash qarshi ko’rsatilgan. Agar birga qo’llash zarurat tasdiqlansa, qo’shimcha preparat minimal dozalarda va serotonin sindromining paydo bo’lishiga qarshi ehtiyotkorlik bilan klinik kuzatuv ostida qo’llanilishi kerak. Vortioksetin va linezolid kabi MAOning zaif qaytariluvchi noselective ingibitorlari bilan birga qo’llash ham qarshi ko’rsatilgan. Agar birga qo’llash zarurat tasdiqlansa, qo’shimcha preparat minimal dozalarda va serotonin sindromining paydo bo’lishiga qarshi ehtiyotkorlik bilan klinik kuzatuv ostida qo’llanilishi kerak. Serotonin sindromi xavfi vortioksetin va MAO Bning selective ingibitorlari, masalan selejilin yoki razajilin bilan birga qo’llanganda MAO Aning selective ingibitorlari bilan qo’llangandagidan pastroq bo’lsa-da, ushbu kombinatsiya ehtiyotkorlik bilan qo’llanilishi kerak. Birga qo’llash zaruratida bemorning holatini diqqat bilan kuzatish zarur. Vortioksetin va serotoninergik ta’siri bo’lgan boshqa dori vositalari (masalan, tramadol, sumatriptan va boshqa triptanlar) bilan birga qo’llash serotonin sindromini keltirib chiqarishi mumkin. Serotoninergik ta’siri bo’lgan antidepressantlar bilan zveroboy produktlarini o’z ichiga olgan preparatlar bilan birga qo’llash nojo’ya ta’sirlarning, jumladan serotonin sindromining paydo bo’lish chastotasini oshirishi mumkin. Serotoninergik ta’siri bo’lgan antidepressantlar sudorog‘a tayyorgarlik darajasini pasaytirishi mumkin. Dori vositalarining ehtiyotkorlik bilan birga qo'llanishi lozim bo'lgan preparatlar, qo'zg'alish holatining to'siq darajasini pasaytiruvchi preparatlar bilan (masalan, tritsiklik antidepressantlar, SSRI, SNRI), antipsixotik vositalar (fenotiazinlar, tioxantenlar, butirofenonlar), meflokhin, bupropion, tramadol) bir vaqtda qo'llash zarur. Vortioksetin 10 mg/sut dozada va bupropion bilan (kuchli CYP2D6 izofermenti inhibitori) 150 mg dozada kuniga ikki marta 14 kun davomida sog'lom subyektlarda vortioksetin ekspozitsiyasi 2.3 barobar oshdi. Noxush reaktsiyalar bupropionni joriy terapiyaga qo'shganda, vortioksetinni joriy terapiyaga qo'shganda ko'proq kuzatilgan. Vortioksetinni joriy terapiyaga kuchli CYP2D6 izofermenti inhibitori (masalan, bupropion, kinidin, fluoksetin, paroksetin) qo'shishda, bemorning individual javobiga qarab, vortioksetin dozasini kamaytirish kerakligi ko'rib chiqilishi lozim. Vortioksetinni ketokonazol 400 mg/sut dozasida (CYP3A4/5 va P-glikoprotein izofermentlarining inhibitori) yoki flukonazol 200 mg/sut dozasida (CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4/5 izofermentlarining inhibitori) qo'llashni boshlagandan 6 kun o'tgach qo'shishda, sog'lom subyektlarda vortioksetin ekspozitsiyasi (AUC) mos ravishda 1.3 va 1.5 marta oshgan. Doza tuzatish talab qilinmaydi. Vortioksetinni kuchli CYP3A4 izofermenti inhibitorlari (masalan, itrakonazol, vorikonazol, klaritromitsin, telitromitsin, nefazodon, konivaptan va ko'plab VICh proteazi inhibitorlari) va CYP2C9 izofermenti inhibitorlari (masalan, flukonazol va amiodaron) bilan bir vaqtda qo'llash bo'yicha maxsus tadqiqotlar o'tkazilmagan, biroq bu bemorlarda vortioksetin ekspozitsiyasining yanada yuqori bo'lishi kutiladi. Omeprazolning 40 mg bir martalik dozasi (CYP2C19 izofermenti inhibitori) vortioksetinning takroriy dozalari fonida sog'lom subyektlarda uning farmakokinetikasini o'zgartirmagan. Vortioksetinning 20 mg bir martalik dozasini rifampitsin 600 mg/sut dozasida keng spektrli CYP izofermentlar induktori qo'llanilganidan 10 kun o'tgach qabul qilgan sog'lom subyektlarda vortioksetin ekspozitsiyasi (AUC) 72% ga kamaygan. Vortioksetin terapiyasiga keng spektrli sitoxrom P450 izofermentlarining kuchli induktorlari (masalan, rifampitsin, karbamazepin, fenitoin) qo'shilganda, bemorning individual javobiga qarab, vortioksetin dozasini tuzatish kerakligi ko'rib chiqilishi lozim.

Antidepressant. Vortioxetinning ta'sir mexanizmi, ko'rinib turibdiki, uning to'g'ridan-to'g'ri serotoninergik faolligini modullash va serotonin tashuvchi oqsilni inhibe qilish bilan bog'liq. Dooklinika tadqiqotlari vortioxetin serotonin 5-HT3, 5-HT7 va 5-HT1D retseptorlariga antagonist sifatida, serotonin 5-HT1B retseptorlariga qisman agonist va serotonin 5-HT1A retseptorlariga to'liq agonist sifatida ishlaydi hamda 5-HT tashuvchisini inhibe qiladi, shu orqali bir nechta tizimlarda, asosan serotoninergik, lekin ehtimol norepinefrinergik, dopaminergik, gistaminga bog'liq, asetilkolin, GABA va glutamat orqali neyrotransmissiyani modullaydi. Bu multimodal farmakologik faollik, ko'rinib turibdiki, vortioxetinning antidepressiv va anksiolitik xususiyatlariga asos soladi, shuningdek, hayvonlar ustida o'tkazilgan tadqiqotlarda kognitiv funktsiyalarni, o'rganish va xotirani yaxshilashda kuzatilgan. Biroq, har bir farmakologik maqsadning kuzatilayotgan farmakodinamik profilga individual hissasi noma'lum qolmoqda, shuning uchun berilgan doklinika ma'lumotlarni insonlarga extrapolatsiya qilish ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak. Pozitron emissiya tomografiyasi (PET) yordamida o'tkazilgan ikkita tadqiqotda, turli dozalarda vortioxetin qo'llanilganda, 5-HT tashuvchilar bilan bog'lanish darajasini aniqlash maqsadida, vortioxetin bilan bog'langan 5-HT tashuvchilarining o'rtacha miqdori 5 mg/kun dozada taxminan 50%, 10 mg/kun dozada 65% va dozani 20 mg/kun gacha oshirganda 80% ga etdi deb topilgan.

Vortioksetin Vortioksetin ichga qabul qilingandan keyin sekin so‘riladi, ammo yaxshi so‘riladi. Maksimal plazma kontsentratsiyasiga (Cmax) 7-11 soatda erishiladi. 5, 10 yoki 20 mg/kun dozada ko‘p martalik qabuldan keyin o‘rtacha Cmax 9-33 ng/ml ni tashkil qiladi. Vortioksetinning mutlaq biokiraolishligi 75% ga teng. O‘rtacha Vss (muvozanat holatidagi taqsimlanish hajmi) 2600 l ni tashkil qilib, ekstravaskulyar taqsimlanish kengligini ko‘rsatadi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi yuqori (98-99%) va plazmadagi kontsentratsiyaga bog‘liq emas. Vortioksetin asosan jigar orqali, ko‘p qismi CYP2D6 izofermenti yordamida oksidlanish va keyingi glukuron kislotasi bilan kon’yugatsiyalanish orqali metabolizmga uchraydi. Asosiy metaboliti farmakologik jihatdan nofaol hisoblanadi. Ichga qabul qilishdan keyin o‘rtacha yarim chiqarilish vaqti (T1/2) 66 soat, klirensi esa 33 l/soatni tashkil qiladi. Vortioksetinning nofaol metabolitlari asosan siydik (taxminan 2/3 qismi) va ozgina miqdori axlat bilan chiqariladi; faqat kichik qismi o‘zgarmagan holda axlat bilan chiqariladi. Qon plazmasida muvozanat holatiga (Css) taxminan 2 hafta ichida erishiladi. Farmakokinetikasi chiziqli va doza oralig‘ida (2,5-60 mg/kun) vaqtga bog‘liq emas. 5-20 mg/kun ko‘p martalik dozalar bilan qo‘llanganda to‘planish indeksi AUC0-24 soat bo‘yicha 5-6 ni tashkil qiladi. Maxsus klinik holatlardagi farmakokinetika Yoshi katta bemorlar: Sog‘lom keksa bemorlarda (>65 yosh, n=20) vortioksetinning ekspozitsiyasi (Cmax va AUC) 27% ga yuqori bo‘lgan. 65 yoshdan oshgan bemorlar uchun boshlang‘ich doza 5 mg/kun bo‘lishi kerak, keksa bemorlarga 10 mg/kun dan ortiq dozalarni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi. Metabolik faolligi past bemorlar: CYP2D6 izofermenti faolligi past bemorlarda vortioksetin plazma kontsentratsiyasi yuqori darajada bo‘lgan. CYP3A4/2C9 izofermentlarining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llanganda, CYP2D6 faolligi past bo‘lgan bemorlarda vortioksetin ekspozitsiyasi oshishi mumkin. CYP2D6 izofermenti juda tez faollikka ega bo‘lgan bemorlarda 10 mg/kun dozada plazma kontsentratsiyalari keng doza oralig‘ida bo‘lgan. Shaxsiy javobga ko‘ra, barcha bemorlar uchun doza moslashtirish tavsiya etiladi.

Kattalarda katta depressiv epizodlarni davolash.

Homilador ayollarda vortioxetinni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan. Hayvonlar ustida o‘tkazilgan tadqiqotlarda vortioxetinning reproduktiv toksikligi aniqlangan. Homiladorlikning kechki davrlarida serotoningergik preparatlar qabul qilgan ayollarning yangi tug‘ilgan chaqaloqlarida quyidagi simptomlar kuzatilishi mumkin: nafas olish qiyinligi, sianoz, apnoe, tutqanoq, haroratning beqarorligi, ovqatlanish qiyinligi, qusish, gipoglikemiya, gipertenziya, hipotoniya, giperrefleksiya, titroq, nerv-refleks qo‘zg‘aluvchanlik, bezovtalik, letargiya, doimiy yig‘lash, uyquchanlik va uyquning buzilishi. Ushbu simptomlar preparatni to‘xtatganda kuzatiladigan sindrom yoki ortiqcha serotoningergik ta’sir bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Ko‘pincha bunday asoratlar tug‘ilishdan so‘ng darhol yoki tez orada (24 soat ichida) paydo bo‘ladi. Epidemiologik tadqiqotlar natijalari homiladorlikda, ayniqsa, kechki davrda SSRI preparatlarini qo‘llash yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda barqaror o‘pka gipertenziyasi rivojlanishi xavfini oshirishi mumkinligini ko‘rsatadi. Vortioxetin bilan bunday bog‘liqlik o‘rganilmagan bo‘lsa ham, uning serotonin darajasini oshirish ta’sirini hisobga olib, bu xavfni istisno qilib bo‘lmaydi. Vortioxetinni faqat zarur hollarda qo‘llash tavsiya etiladi. Farmakodinamik va toksikologik tadqiqotlar vortioxetin va uning metabolitlarining sut bilan ajralishini ko‘rsatadi. Vortioxetinning inson sutiga o‘tishi ehtimoldan holi emas. Emizishni to‘xtatish yoki vortioxetinni bekor qilish qarori bolaning emizishdan oladigan foydasi va ona uchun davolash zaruriyatiga baho berib qabul qilinishi lozim.