Акинзео®

-

Акинзео®

Hazm qilish tizimi tomondan: tez-tez - qabziyat; tez-tez bo'lmagan - qorin og'rig'i, diareya, dispepsiya, meteorizm, ko'ngil aynishi; kamdan-kam - disfagiya, til qoplanganligi. Laborator ko'rsatkichlari tomondan: tez-tez bo'lmagan - jigar transaminazalari darajasining oshishi, qon zardobida alkalin fosfataza darajasining oshishi, qon zardobida kreatinin darajasining oshishi, EKG da QT intervalining uzayishi; kamdan-kam - qon zardobida bilirubin darajasining oshishi, qon zardobida kreatinfosfokinaza darajasining oshishi, EKG da ST segmentining pasayishi, EKG da ST-T segmentining og'ishi, troponin darajasining oshishi. Teri va teri osti to'qimalari tomondan: tez-tez bo'lmagan - alopesiya, eshakemi. Muskulli-skelet tizimi tomondan: kamdan-kam - bel og'rig'i. Nafas olish tizimi tomondan: tez-tez bo'lmagan - hiqichoq. Siydik chiqarish tizimi tomondan: kamdan-kam - sistit. Qon hosil qiluvchi tizim tomondan: tez-tez bo'lmagan - neyropeniya, leykoz; kamdan-kam - leyopeniya. Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomondan: tez-tez bo'lmagan - ishtahaning pasayishi; kamdan-kam - gipokaliyemiya. Markaziy asab tizimi tomondan: tez-tez - bosh og'rig'i; tez-tez bo'lmagan - uyqusizlik, ko'ngil aynishi, bosh aylanishi; kamdan-kam - o'tkir psixoz, kayfiyatning o'zgarishi, uyqu buzilishi, giperesteziya. Ko'rish organi tomondan: kamdan-kam - kon'yunktivit, xiralashgan ko'rish. Yurak-qon tomir tizimi tomondan: tez-tez bo'lmagan - birinchi darajali atrioventrikulyar blok, kardiomiopatiya, yurak o'tkazuvchanligining buzilishi; kamdan-kam - aritmiya, ikkinchi darajali atrioventrikulyar blok, Gis bo'lagining blokadasi, mitral klapan yetishmovchiligi, miokard ishemiyasi, qorincha ekstrasistoliya. Umumiy: tez-tez - charchoq; tez-tez bo'lmagan - astenia; kamdan-kam - isitma, ko'krak og'rig'i, ta'm sezishning o'zgarishi.

Faol moddalarga yuqori sezuvchanlik, 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar, homiladorlik, emizish davri. Ehtiyotkorlik bilan: QT intervalining uzayishiga moyil bemorlar, og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Palonosetron ichakda oziq-ovqatni o‘tish vaqtini uzaytirishi mumkinligi sababli, qabziyatdan aziyat chekadigan yoki ichakning yengil o‘tkir o‘tmasligi belgilariga ega bo‘lgan bemorlar preparat qabul qilingandan keyin kuzatib borilishi kerak. Palonosetronning 0,75 mg dozasi qabul qilingandan keyin, shifoxonaga yotqizishni talab qiladigan koptostaz bilan bog‘liq qabziyat holatlari haqida xabar berilgan. 5-HT3 antagonistlari monoterapiya sifatida yoki boshqa serotonergik dori vositalari, jumladan, selektiv serotonin qayta qabul qilish ingibitorlari (SIOZS) va norepinefrin va serotonin qayta qabul qilish ingibitorlari (IOZNS) bilan birgalikda qo‘llanganda serotoninni ko‘payishi sindromi kuzatilgan holatlar haqida xabar berilgan. Serotonin sindromiga chalingan bemorlar diqqat bilan kuzatib borilishi kerak. QT intervalini uzaytiradigan dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llashda, QT intervalining uzayishi tashxisi qo‘yilgan yoki rivojlanishi mumkin bo‘lgan bemorlar ehtiyotkorlik ko‘rsatishi lozim. Bunday holatlar shaxsiy yoki oilaviy tarixda QT intervalining uzayishi, elektrolit buzilishlari, yurak yetishmovchiligi, bradiaritmiya, yurak o‘tkazuvchanligi buzilishi va antiaritmik dori vositalarini yoki QT intervalini uzaytiruvchi yoki elektrolit buzilishlariga olib keluvchi boshqa dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarni o‘z ichiga oladi. Gipokaliemiya va gipomagniemiya preparatni qabul qilishdan oldin davolanishi kerak. Ushbu preparatni keyingi kimyoterapiya kursi bilan bog‘liq bo‘lmagan taqdirda, kimyoterapiyadan keyin ko‘ngil aynishi va qusishni davolash va oldini olish uchun qo‘llash kerak emas. Jigar yetishmovchiligining og‘ir shakliga chalingan bemorlar preparatni ehtiyotkorlik bilan qabul qilishlari kerak, chunki bunday bemorlar uchun ma'lumotlar cheklangan. Asosan CYP3A4 orqali metabolizatsiya qilinadigan va tor terapevtik diapazonga ega faol moddalarni, masalan, siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil va xinidin bir vaqtning o‘zida peroral ravishda qabul qilayotgan bemorlarda ehtiyotkorlik talab etiladi. Netupitant CYP3A4 ning o‘rtacha ingibitori bo‘lib, CYP3A4 substrati bo‘lgan ximioterapiya vositalarining, masalan, dosetakselning ta'sirini kuchaytirishi mumkin. Shunday qilib, bemorlar CYP3A4 substrati bo‘lgan ximioterapiya vositalarining, shu jumladan irinotekan, toksikligi ortishi xavfini hisobga olgan holda kuzatib borilishi kerak. Bundan tashqari, netupitant CYP3A4 tomonidan metabolizm orqali faollashtirilishi kerak bo‘lgan ximioterapiya vositalarining samaradorligiga ham ta'sir qilishi mumkin. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’siri: Davolanish davrida bemorlar transport vositalarini boshqarish va yuqori diqqatni va psixomotor reaksiyalar tezligini talab qiladigan boshqa faoliyatlardan saqlanishlari kerak.

Netupitantni boshqa CYP3A4 ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llash qon plazmasidagi netupitant konsentratsiyasining oshishiga olib kelishi mumkin. CYP3A4 faolligini bostiruvchi dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash netupitantning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi va samaradorligini pasaytirishi mumkin. Netupitant CYP3A4 izofermenti substrati va mo''tadil ingibitori hisoblanadi, bu 300 mg dozada qo'llanilganda kuzatiladi. Netupitant 300 mg va deksametazon (1-kun – 20 mg, 2-kun – 4-8 mg sutkada 2 marta) bilan bir vaqtda qo'llanganda deksametazonning plazmadagi konsentratsiyasi vaqt va dozalashga qarab sezilarli darajada oshadi. Deksametazonning AUC ko'rsatkichlari (AUC0-24 (1-kun), AUC24-36 (2-kun), AUC84-108 va AUC24-∞ (4-kun)) netupitant bilan bir vaqtda qo'llanganda 2,4 marta oshdi. Netupitant va deksametazon kombinatsiyasida netupitantning farmakokinetik profili o'zgarmadi. Shunday qilib, deksametazonning peroral dozasi taxminan 50% ga kamaytirilishi kerak. Eritromitsin va midazolamning plazmadagi konsentratsiyasi netupitant bilan bir vaqtda qabul qilinganda mos ravishda 1,3 va 2,4 marta oshdi. Bu klinik ahamiyatli ta'sir sifatida ko'rib chiqilmagan. Netupitantning farmakokinetik profili o'zgarmadi. Midazolam yoki boshqa benzodiazepinlar (alprazolam, triiazolam) konsentratsiyasining oshishi ehtimoli hisobga olinishi kerak. CYP3A4 izofermenti faolligini bostiruvchi yoki rag'batlantiruvchi dori vositalari netupitantning plazmadagi konsentratsiyasiga ta'sir qilishi mumkin. Kuchli CYP3A4 ingibitorlari (masalan, ketokonazol) bilan ehtiyotkorlik bilan qo'llash, kuchli CYP3A4 induktorlari (masalan, rifampitsin) bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish tavsiya etiladi. Netupitantni digoksin yoki P-glikoprotein substratlari (masalan, dabigatran yoki kolxitsin) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik talab etiladi.

Kombinatsiyalangan dori vositasi. Netupitant neyrokiniin-1 (NK1) moddasining R retseptorlarining selektiv antagonisti hisoblanadi. Palonosetron 5-HT3 retseptorining antagonisti bo'lib, ushbu retseptorga yuqori affinitetga ega va boshqa retseptorlar bilan bog'lanmaydi. Kimyoterapiya moddalarining ta'siri natijasida ichakning enteroxromaffin hujayralaridan serotonin ajralishi stimullanadi. So'ngra serotonin vagus afferentlarida joylashgan 5-HT3 retseptorlarini faollashtirib, qusish refleksini boshlaydi.

Netupitant Ikki tadqiqot natijalariga ko‘ra (netupitant, v/i), insonlarda biokiraolishlik 60% dan yuqori. Bir martalik peroral dozalar qo‘llangan tadqiqotlarda netupitantni qonda 15 daqiqadan 3 soatgacha aniqlashgan. Qondagi preparat konsentratsiyasining o‘zgarishi birinchi tartibli so‘rilish jarayoni bo‘lib, taxminan 5 soat ichida Cmax ga erishadi. 10 mg dan 300 mg gacha bo‘lgan dozalarda Cmax va AUC parametrlari ortiqcha proporsional ravishda oshgan. 300 mg bir martalik dozani qabul qilgan 82 sog‘lom ko‘ngilli orasida plazmadagi Cmax 486 ± 268 ng/ml (o‘rtacha ± standart og‘ish) bo‘lib, Cmax ga o‘rtacha erishish vaqti 5.25 soatni tashkil etdi, AUC esa 15032±6858 soat.ng/ml edi. Umumlashtirilgan tahlilda, ayollarda netupitantning ta’siri erkaklarga nisbatan kuchliroq bo‘lib, Cmax 1.31 marta, AUC esa 1.02 marta oshgan, shuningdek T1/2 1.36 marta oshgan. Yuqori yog‘ miqdoridagi ovqat qabul qilinganda, AUC0-∞ va Cmax mos ravishda 1.1 va 1.2 marta oshgan. Onkologik bemorlarda bir martalik 300 mg peroral netupitant dozasini qabul qilganda, netupitantning taqsimlanishi ikki kamerali model bilan ifodalanadi, bunda o‘rtacha umumiy klirens 20.5 l/soat va markaziy kompartamentda katta taqsimlanish hajmi (486 l) kuzatiladi. Netupitant va uning ikki asosiy metaboliti M1 va M3 ning plazma oqsillari bilan bog‘lanishi >99% ni tashkil etadi (10 dan 1500 ng/ml konsentratsiya oralig‘ida). Uchinchi asosiy metabolit M2 plazma oqsillari bilan >97% bog‘lanadi. Peroral netupitantning 30 mg va undan yuqori dozalari qabul qilinganda, qonda uchta metabolit aniqlangan (desmetil hosila M1; N-oksid hosila M2; OH-metil hosila M3). In vitro metabolizm tadqiqotlari netupitant metabolizmida CYP3A4 va kam darajada CYP2D6 va CYP2C9 ishtirok etishini ko‘rsatdi. 300 mg netupitantning bir martalik dozasi qabul qilingandan keyin, netupitant/plazma radioaktivlik nisbati o‘rtacha 0.13 dan 0.49 gacha bo‘lib, 96 soat davomida kuzatilgan. Bu nisbati vaqtga bog‘liq bo‘lib, qabul qilingandan keyin 24 soat ichida asta-sekin pasayadi, bu netupitantning tez metabolizatsiyalanishini ko‘rsatadi. O‘rtacha Cmax M1, M2 va M3 uchun mos ravishda boshlang‘ich moddadan taxminan 11%, 47% va 16% ni tashkil etdi; M2 boshlang‘ich modda bilan solishtirganda eng past AUC ga ega bo‘lib (14%), AUC M1 va M3 esa mos ravishda boshlang‘ich moddaning taxminan 29% va 33% ni tashkil etdi. Metabolitlar M1, M2 va M3 hayvonlarda farmakodinamik modelda farmakologik faollik ko‘rsatdi, bunda M3 eng faol, M2 esa eng kam faol bo‘lgan. Palonosetron Palonosetron peroral qabul qilinganda yaxshi so‘riladi va uning mutlaq biokiraolishligi 97% ga etadi. Bir martalik peroral doza (bufer eritmasi yordamida) qabul qilinganda, sog‘lom ko‘ngillilar orasida dozaga proporsional Cmax va konsentratsiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC 0-∞) qiymatlari 3.0 dan 80 mkg/kg gacha bo‘lgan diapazonda kuzatilgan. 0,5 mg bir martalik palonosetron dozasi qabul qilgan 36 nafar sog‘lom erkak va ayol orasida Cmax 0,81±1,66 ng/ml (o‘rtacha±standart og‘ish), Cmax ga erishish vaqti esa 5,1±1,7 soatni tashkil etgan. Ayol bemorlarda (n=18) o‘rtacha AUC 35% ga, o‘rtacha Cmax esa 26% ga yuqori bo‘lgan. Ximioterapiya oldidan bir soat avval 0,5 mg palonosetronning bir martalik dozasi qabul qilingan 12 nafar onkologik bemor orasida Cmax 0,93±0,34 ng/ml, Tmax esa 5,1±5,9 soat bo‘lgan. Onkologik bemorlarda AUC sog‘lom ko‘ngillilar bilan solishtirganda 30% ga yuqori bo‘lgan. Yog‘ miqdori yuqori ovqatlar palonosetronning peroral qabulida Cmax va AUC ga ta’sir qilmagan. Palonosetronning taqsimlanish hajmi (Vd) taxminan 8,3±2,5 l/kg ni tashkil qiladi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 62% ni tashkil etadi. Palonosetron bir necha yo‘l orqali chiqariladi; taxminan 50% ikkita asosiy metabolit (N-oksid-palonosetron va 6-8-gidroksi-palonosetron) hosil qilish orqali metabolizmga uchraydi. Ushbu metabolitlarning har biri palonosetronning 5-HT3 antagonist faolligining 1% dan kam qismini tashkil etadi. In vitro metabolizm tadqiqotlari CYP2D6 va kamroq darajada CYP3A4 va CYP1A2 izofermentlari palonosetron metabolizmida ishtirok etishini ko‘rsatdi. Biroq, klinik farmakokinetik tadqiqotlar CYP2D6 substratlarini tez va sekin metabolizatsiyalovchilar o‘rtasida sezilarli farqlarni aniqlamagan. Organizmdan ko‘p eksponensial ravishda chiqariladi, onkologik bemorlarda o‘rtacha T1/2 88 soatni tashkil etadi. Buyrak klirensi netupitant bilan bog‘liq moddalarni chiqarish uchun muhim yo‘l hisoblanmaydi. Peroral qabul qilingan netupitant dozasining o‘rtacha kamroq qismi (1% dan kam) siydik orqali o‘zgarmagan holda chiqariladi; jami 3,95% va 70,7% radioaktiv dozasi mos ravishda siydik va najas orqali chiqariladi. Peroral qabul qilingan [14C] netupitant dozasi taxminan yarim radioaktivlik 120 soat davomida siydik va najasda aniqlangan. 0,75 mg [14C]-palonosetronning bir martalik peroral dozasini qabul qilgan oltita sog‘lom ko‘ngillidan umumiy radioaktivlikning 85% dan 93% gacha bo‘lgan qismi siydik orqali, 5% dan 8% gacha bo‘lgan qismi esa najas orqali chiqarilgan. Siydikdagi o‘zgarmagan palonosetron miqdori yuborilgan dozaning taxminan 40% ini tashkil qiladi. 0,5 mg palonosetron kapsulalarini qabul qilgan sog‘lom ko‘ngillilarda yakuniy fazadagi T1/2 37±12 soat (o‘rtacha±standart og‘ish) bo‘lgan, onkologik bemorlarda esa T1/2 48±19 soatni tashkil etgan. 0,75 mg palonosetronning bir martalik tomir ichiga yuborilgan dozasidan keyin sog‘lom ko‘ngillilar orasida umumiy klirens 160±35 ml/soat/kg (o‘rtacha±standart og‘ish), buyrak klirensi esa 66,5±18,2 ml/soat/kg ni tashkil qilgan.

Cisplatin asosidagi yuqori emetogen kimyoterapiya o‘tkazilishidan kelib chiqadigan o‘tkir va kechikkan ko‘ngil aynishi va qusishni oldini olish; o‘rtacha kimyoterapiya o‘tkazilishidan kelib chiqadigan o‘tkir va kechikkan ko‘ngil aynishi va qusishni oldini olish.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Homiladorlik va emizish davrida preparatni qo‘llash mumkin emas.

Jigar yetishmovchiligi holatida ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Preparat buyrak faoliyati buzilgan bemorlarga qo‘llash uchun ruxsat etiladi.

Keksa yoshdagi bemorlarga dori qo'llanilishi mumkin.