Валеотиниб

-

Валеотиниб

Homiladorlik, laktatsiya davri (emizish), 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar, fabomotizolga yuqori sezuvchanlik.

Sunitinibni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak QT intervali uzaygan bemorlarda, antiaritmik preparatlarni qabul qilayotgan yoki tegishli yurak kasalliklari, bradikardiya yoki elektrolit muvozanati buzilishi bo'lgan bemorlarda, shuningdek buyrak yoki jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda. Sunitinibning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin bo'lgan CYP3A4 izofermentlarining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llanganda, ehtiyotkorlikka rioya qilish va sunitinibning dozasini kamaytirish talab etiladi. Davolashning har bir siklini boshlashdan oldin gematologik ko'rsatkichlarning to'liq tahlilini o'tkazish kerak. Sunitinib bilan davolashda oshqozon-ichak qon ketishi, nafas yo'llaridagi o'smalar, siydik chiqarish yo'llaridan qon ketishi va bosh miyada qon quyilishi kabi ba'zan o'limga olib keladigan qon ketish holatlari haqida xabarlar olingan. Ushbu hodisalar kutilmagan tarzda yuzaga kelishi mumkin, o'pka o'smalari mavjud bo'lgan bemorlarda bu qonli yo'tal yoki hayot uchun xavfli o'pka qon ketishi shaklida namoyon bo'lishi mumkin. Qon ketishining dastlabki belgilari va zaruriy terapevtik choralarni qo'llash uchun vaqti-vaqti bilan shifokor ko'rigi va qon ko'rsatkichlarini baholash talab etiladi. Antikoagulyantlar bilan bir vaqtda davolashda qon ivish ko'rsatkichlarini diqqat bilan kuzatish kerak. Agar sunitinibni oxirgi 12 oy ichida yurak-qon tomir kasalliklari (jumladan miokard infarkti, og'ir yoki beqaror stenokardiya, koronary bypass, simptomatik dimlangan yurak yetishmovchiligi, serebrovaskulyar asoratlar, o'tkinchi ishemik buzilishlar, o'pka emboliyasi) bo'lgan bemorlarda qo'llash zarur bo'lsa, xavf va foyda nisbati diqqat bilan baholanishi kerak. Terapiya vaqtida dimlangan yurak yetishmovchiligining klinik belgilarini va simptomlarini aniqlash uchun bemorni muntazam kuzatib borish zarur. Chap qorincha chiqarish fraktsiyasini (FVLJ) davolashni boshlashdan oldin va davolanish davomida muntazam baholash tavsiya etiladi. Agar dimlangan yurak yetishmovchiligining klinik belgilarini aniqlansa, sunitinib bilan davolashni to'xtatish kerak. Dimlangan yurak yetishmovchiligining klinik belgilarisiz bo'lsa-da, FVLJ 50% dan kam yoki bu ko'rsatkich boshlang'ichdan 20% dan ko'proq kamaygan hollarda, sunitinibning dozasini kamaytirish yoki qabul qilishni to'xtatish tavsiya etiladi. Sunitinib konsentratsiyalari terapevtik miqdordan ikki baravar yuqori bo'lgan hollarda QTcF intervalining uzayishiga olib keladi. Ushbu ta'sirning klinik ahamiyati noaniq bo'lib, bemorning xavf omillari va sezuvchanligiga bog'liq. QT intervalining uzaygan bemorlarda, antiaritmik preparatlarni qabul qilayotgan yoki yurak kasalliklari, bradikardiya, elektrolit muvozanati buzilishlari bo'lgan bemorlarda sunitinibni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Sunitinib plazmadagi konsentratsiyasini oshiruvchi kuchli CYP3A4 ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llanganda, ehtiyotkorlik va dozaning kamaytirilishi talab etiladi. Sunitinib bilan davolashni boshlashdan oldin va davolash jarayonida EKG nazorati tavsiya etiladi. Bemorlarda arterial gipertenziya rivojlanishini tekshirish tavsiya etiladi, AB nazorati uchun standart usullarni qo'llash orqali. Og'ir arterial gipertenziya davoga bo'ysunmayotgan hollarda, sunitinib bilan davolash vaqtincha to'xtatilishi kerak. Arterial gipertenziya nazoratga olingandan so'ng, terapiyani qayta boshlash mumkin. Gipotireoz yoki gipertireoz bilan og'rigan bemorlarda qalqonsimon bezning laborator ko'rsatkichlarini tadqiq qilish tavsiya etiladi. Gipotireoz bilan kasallangan bemorlarni davolash sunitinib bilan davolashni boshlashdan oldin standart tibbiy amaliyotga muvofiq amalga oshiriladi. Sunitinib bilan davolash vaqtida barcha bemorlarni qalqonsimon bezning disfunktsiyasi rivojlanishi ehtimoli bo'yicha kuzatish tavsiya etiladi. Qalqonsimon bezning disfunktsiyasi belgilari va/yoki simptomlari mavjud bo'lgan bemorlar laborator tekshiruvdan o'tishi kerak. Sunitinib bilan davolash paytida ko'ngil aynishi va qayt qilish holatlari kuzatilishi mumkin, shuning uchun profilaktik ravishda qaytishga qarshi vositalarni buyurish lozim. Diareya paydo bo'lganda antidiareya vositalarini qo'llash tavsiya etiladi. Sunitinib bilan davolash paytida zardobdagi lipaza va amilaza faolligini muntazam ravishda tekshirib borish kerak. Pankreatit simptomlari mavjud bo'lsa yoki paydo bo'lsa, muntazam tibbiy nazorat talab etiladi. Miya metastazlari, anamnezida tutqanoq va/yoki orqaga qaytaruvchi leykoentsefalopatiya belgilariga ega bemorlarni (arterial gipertenziya, bosh og'rig'i, zaiflik, aqliy faoliyatning buzilishi, ko'rish qobiliyatini yo'qotish, shu jumladan kortikal ko'rlik kabi) standart usullar bilan, jumladan ABni nazorat qilish orqali kuzatish kerak. Ushbu simptomlar davolash fonida yuzaga kelganda, sunitinibni vaqtincha to'xtatish tavsiya etiladi. Belgilar yo'qolgandan so'ng, davolash davolovchi shifokorning qarori asosida qayta boshlanishi mumkin. Trombotik mikroangiopatiya rivojlanganda, sunitinib bilan davolashni vaqtincha to'xtatish tavsiya etiladi. Belgilar yo'qolgandan so'ng, davolovchi shifokorning tavsiyasiga binoan davolash qayta boshlanishi mumkin. Sunitinib bilan davolashni boshlashdan oldin buyrak funktsiyasini tekshirish, shuningdek, davolash jarayonida buyrak funktsiyasini monitoring qilish tavsiya etiladi. O'rtacha yoki og'ir proteinuriya bilan og'rigan bemorlarda sunitinibning xavfsizligi baholanmagan. Nefrotik sindromi bo'lgan bemorlarda sunitinib bilan davolashni to'xtatish kerak. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri Bemorlarga davolanish vaqtida bosh aylanishi ehtimoli haqida ogohlantirish kerak, bu esa transport vositalarini boshqarish va diqqatni va tezkor psixomotor reaksiyalarni talab qiladigan boshqa xavfli faoliyat turlari bilan shug'ullanish qobiliyatiga ta'sir qilishi mumkin.

Sunitinibni bir martalik dozada CYP3A4 ingibitori - ketokonazol bilan bir vaqtda qo'llanilganda, sog'lom ko'ngillilarda sunitinib va uning asosiy faol metabolitining Cmax va AUC ko'rsatkichlari mos ravishda 49% va 51% ga oshadi. Sunitinibni CYP3A4 ning boshqa ingibitorlari bilan (jumladan ritonavir, itrakonazol, eritromitsin, klaritromitsin yoki greyfurt sharbati) bir vaqtda qo'llanilganda sunitinibning kontsentratsiyasi oshishi mumkin. Sunitinibni CYP3A4 ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish yoki CYP3A4 ni minimal darajada ingibit qiladigan alternativ preparat tanlash kerak. Agar bu mumkin bo'lmasa, sunitinibning sutkalik dozasini 12.5 mg ga kamaytirish kerak. Bunda sutkalik doza 37.5 mg dan kam bo'lmasligi kerak. Sunitinibni bir martalik dozada CYP3A4 induktori - rifampin bilan bir vaqtda qo'llanilganda, sog'lom ko'ngillilarda Cmax va AUC ko'rsatkichlari mos ravishda 23% va 46% ga kamayadi. Sunitinibni CYP3A4 ning boshqa induktorlari bilan (jumladan deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampin, fenobarbital yoki St John's wort) bir vaqtda qo'llanilganda sunitinibning kontsentratsiyasi kamayishi mumkin. Sunitinibni CYP3A4 induktorlari bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish yoki CYP3A4 ni minimal darajada induktsiya qiladigan alternativ preparat tanlash kerak. Agar bu mumkin bo'lmasa, sunitinibning dozasini 12.5 mg ga oshirish kerak, bemorning preparatni qabul qilishini nazorat qilgan holda. Bunda sutkalik doza gastrointestional stromal o'smalarda va metastatik buyrak hujayrali saratonida 87.5 mg/sutgacha, pankreatik neyroendokrin o'smalarda esa 62.5 mg/sutgacha bo'lishi mumkin.

O‘simtaga qarshi vosita, protein tirozin kinaza ingibitori. O‘simta o‘sishi, patologik angiogenez va metastazlarning shakllanishida ishtirok etadigan turli tirozin kinaza retseptorlarini (RTK) bir vaqtda ingibitsiya qilish qobiliyatiga ega. 80 dan ortiq kinazga nisbatan ingibitsion faollikka ega bo‘lib, trombotsitlar o‘sish omili retseptorlari (PDGFRα va PDGFRβ), tomir endotelial o‘sish omili retseptorlari (VEGFR1, VEGFR2 va VEGFR3), ildiz hujayralarining KIT retseptori, Fms-ga o‘xshash tirozin kinaza-3 retseptori (FLT), koloniyali stimulyator omil retseptori (CSF-IR) va neyrotrofik gliyal omil retseptori (RET) ning kuchli ingibitori hisoblanadi. Asosiy metabolitning faolligi sunitinibniki bilan o‘xshash edi. Sunitinib in vivo RTK ni (PDGFRβ, VEGFR2 va KIT) fosforlanishini ingibitsiya qildi va o‘simta o‘sishini bostirish yoki uning regressiyasini, shuningdek, turli o‘simtalarning eksperimental modellarida metastazlarni bostirishni namoyish etdi. Sunitinib in vitro o‘simta hujayralari o‘sishini ingibitsiya qilish qobiliyatiga ega bo‘lib, ular derigulyatsiyalangan RTK (PDGFR, RET yoki KIT) ni ifodalaydi va PDGFRβ- va VEGFR2 ga bog‘liq bo‘lgan angiogenezni in vivo ingibitsiya qiladi.

So‘rilish. Sunitinib ichga qabul qilinganda JKTdan yaxshi so‘riladi. Cmax ga erishish vaqti 6-12 soatni tashkil etadi. Ovqat qabul qilish sunitinibning biokiraolishligiga ta’sir qilmaydi. Sunitinib va uning metabolitining plazma oqsillari bilan bog‘lanishi mos ravishda 95% va 90% ni tashkil etadi, bu konsentratsiya diapazonida (100-4000 ng/ml) sezilarli darajada o‘zgarish qilmaydi. Vd 2230 l bo‘lib, to‘qimalarda keng taqsimlanishini ko‘rsatadi. Metabolizm. Sunitinib asosan CYP3A4 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydi, natijada asosiy faol metabolit hosil bo‘ladi. Faol metabolitning AUC ga ulushi 23-37% ni tashkil etadi. Sunitinib va uning asosiy faol metabolitining Css ga 10-14 kunda erishiladi. 14-kunda sunitinib va uning asosiy faol metabolitining umumiy plazma konsentratsiyasi 62,9-101 ng/ml ni tashkil etadi. Takroriy kundalik qo‘llanish yoki turli dozali sikllarda sunitinib va uning asosiy faol metabolitining farmakokinetikasida sezilarli o‘zgarishlar aniqlanmagan. Chiqarilish. Sunitinib asosan axlat bilan chiqariladi - 61%, taxminan 16% doza esa o‘zgarmagan holda va metabolitlari ko‘rinishida buyraklar orqali chiqariladi. Ichga qabul qilingandagi umumiy klirens 34-62 l/soatni tashkil etadi. Sunitinibning T1/2 40-60 soatni, uning asosiy faol metabolitining T1/2 esa 80-110 soatni tashkil etadi. Takroriy kundalik qo‘llashda sunitinib 3-4 barobar, uning asosiy metaboliti esa 7-10 barobar to‘planadi. Mavjud ma’lumotlar sunitinibning ko‘rinadigan klirensi ayollarda erkaklarga qaraganda 30% past bo‘lishi mumkinligini ko‘rsatadi, ammo bu farq boshlang‘ich dozani o‘zgartirishni talab qilmaydi.

Imatinibga nisbatan chidamlilik yoki o‘zlashtira olmaslik sababli davolash samarasiz bo‘lgan gastrointestinal stromal o‘smalar; ilgari maxsus davolanmagan bemorlardagi keng tarqalgan va/yoki metastatik buyrak hujayrali saraton; sitokinlar bilan davolash samarasiz bo‘lgan keng tarqalgan va/yoki metastatik buyrak hujayrali saraton; kasallikning rivojlanishi bilan kechuvchi, operatsiya qilib bo‘lmaydigan yoki metastatik yuqori differentsiyalangan oshqozon osti bezi neyroendokrin o‘smalari.

Qo‘llash mumkin emas Preparat homiladorlik va emizish davrida qo‘llanmaydi. Sunitinib bilan davolash davrida va davolanish tugaganidan keyin kamida uch oy davomida ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanish kerak. Doklinik tadqiqotlar asosida sunitinib bilan davolash erkaklar va ayollarda fertillikka salbiy ta’sir ko‘rsatishi mumkinligi taxmin qilinmoqda.