Аксартобан

-

Аксартобан

Qon yaratish va limfa tizimi tomonidan: anemiya, trombotsitopeniya. Immun tizimi tomonidan: gipersensitivlik reaktsiyalari, jumladan krapivnitsa, toshma va qichishish, bronxospazm. Asab tizimi tomonidan: ichki bosh miya qon ketishi. Qon tomirlari tomonidan: gematoma, qon ketish, operatsion yaradan qon ketish. Nafas olish tizimi tomonidan: burun qon ketishi, qon tupurish. Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: me'da-ichak qon ketishlari, rektal qon ketishlar, gemorroy qon ketishi, qorin og'rig'i, diareya, dispepsiya, ko'ngil aynishi, YHT shilliq qavatining yaralanishi, gastroezofagit, gastroezofageal reflyuks kasalligi, qusish, disfagiya, jigar transaminazlarining faolligining oshishi, jigar funksiyasining buzilishi, giperbilirubinemiya. Teri va teri osti to'qimalar tomonidan: teri gemorragik sindromi. Suyak-mushak tizimi tomonidan: gemartroz. Buyrak va siydik chiqarish tizimi tomonidan: urogenital qon ketishlar, gematuriya. Umumiy xarakterdagi buzilishlar va in'ektsiya joyidagi o'zgarishlar: in'ektsiya joyidan qon ketish, kateter kiritish joyidan qon ketish. Shikastlanishlar, toksiklik va protseduralar asoratlari: posttravmatik gematoma, operatsion kirish joyidan qon ketish; yarani davolashdan keyin gematoma, yarani davolashdan keyin qon ketish, operatsiyadan keyingi davrda anemiya, protseduralardan keyin yaradan ajralmalar, yaradan sekretsiya; yarani drenajlash, yarani davolashdan keyingi drenaj.

Og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK 30 ml/min dan kam); faol klinik ahamiyatga ega qon ketishi, gemorragik diatez, o‘z-o‘zidan yoki farmakologik yo‘l bilan yuzaga kelgan gemostaz buzilishlari; klinik ahamiyatli qon ketishi natijasida organlar shikastlanishi, jumladan, terapiyadan oldingi 6 oy ichida yuz bergan gemorragik insult; tizimli qo‘llash uchun ketokonazol bilan bir vaqtda qo‘llash; jigar funksiyasi buzilishlari va yashash davomiyligiga ta’sir qilishi mumkin bo‘lgan jigar kasalliklari; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar; dabigatran yoki dabigatran eteksilatiga yuqori sezuvchanlik.

Ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak bo'lgan holatlar, qon ketish xavfi yuqori bo'lgan holatlarni o'z ichiga oladi. Dabiqatran eteksilat bilan davolash davomida turli joylarda qon ketish rivojlanishi mumkin. Qonda gemoglobin va/yoki gematokrit darajasining pasayishi, bu qon bosimining pasayishi bilan birga kechsa, qon ketish manbasini qidirish uchun asos bo'ladi. Dabiqatran ortiqcha antikoagulyant faolligini aniqlash uchun TB yoki EWS testlaridan foydalanish kerak. Agar ushbu testlar mavjud bo'lmasa, AChTV aniqlash testi qo'llanishi kerak. O'tkir buyrak yetishmovchiligi rivojlangan hollarda dabiqatran eteksilat bekor qilinishi kerak. Dabiqatran plazma konsentratsiyasini oshiradigan omillar quyidagilar: buyrak funktsiyasining pasayishi (KK 30-50 ml/min), 75 yoshdan katta bo'lish, R-glikoprotein ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llash. Ushbu omillardan biri yoki bir nechtasi qon ketish xavfini oshirishi mumkin. Dabiqatran eteksilatini quyidagi preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash o'rganilmagan, ammo qon ketish xavfini oshirishi mumkin: nofraksionlangan geparin (venoz yoki arterial kateter o'tkazuvchanligini saqlab turish uchun zarur bo'lgan dozalardan tashqari), geparin hosilalari, past molekulyar og'irlikdagi geparinlar (PMG), fondaparinuks natriy, trombolitik preparatlar, trombotsitlarning glikoprotein GP IIb/IIIa retseptorlari blokatorlari, tiklopidin, dekstran, rivaroksaban, tikagrelor, K vitamini antagonistlari va R-glikoprotein ingibitorlari (itrakonazol, takrolimus, siklosporin, ritonavir, nelfinavir va sakvinavir). Selektsiyali serotonin qayta qabul qilish ingibitorlarini bir vaqtda qabul qilgan bemorlarda qon ketish xavfi ortadi. Qon ketish xavfi, shuningdek, antiagregantlar va boshqa antikoagulyantlar bilan bir vaqtda qo'llashda ham oshishi mumkin. Dronedaron va dabiqatran birgalikda qo'llanmasligi kerak. Qon ketish xavfi yuqori bo'lgan hollarda (masalan, yaqinda o'tkazilgan biopsiya yoki katta jarohat, bakterial endokardit) bemorning holatini diqqat bilan kuzatish kerak, qon ketish belgilarini o'z vaqtida aniqlash uchun. Dabiqatran eteksilatini antiagregantlar (shu jumladan asetilsalitsil kislotasi va klopidogrel) va NSVQ bilan bir vaqtda qo'llash qon ketish xavfini oshiradi. Fibrinolitik preparatlar faqat bemorning TB, EWS yoki AChTV ko'rsatkichlari mahalliy referens diapazonining yuqori chegarasidan oshmagan hollarda qo'llanilishi mumkin. Dabiqatran eteksilatini qabul qilayotgan bemorlarda jarrohlik operatsiyalari yoki invaziv muolajalar o'tkazishda qon ketish xavfi ortadi. Shu sababli, jarrohlik aralashuvlarni amalga oshirishdan oldin dabiqatran eteksilatni bekor qilish kerak. Invaziv muolajalar yoki jarrohlik operatsiyalaridan kamida 24 soat oldin dabiqatran eteksilatni bekor qilish tavsiya etiladi. Agar qon ketish xavfi yuqori bo'lgan bemorlar yoki to'liq gemostazni talab qiladigan katta jarrohlik amaliyotlari o'tkazilishi kerak bo'lsa, dabiqatran eteksilatni operatsiyadan 2-4 kun oldin bekor qilish kerak. Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda dabiqatran klirensi uzoqroq davom etishi mumkin. Dabiqatran eteksilat buyrak funktsiyasining og'ir buzilishlari bo'lgan bemorlarda (KK <30 ml/min) kontrendikatsiyaga ega, lekin agar qo'llanilsa, operatsiyadan kamida 5 kun oldin bekor qilinishi kerak. Agar favqulodda jarrohlik aralashuv kerak bo'lsa, dabiqatran eteksilatni vaqtincha to'xtatish kerak. Agar operatsiyani kechiktirishning imkoni bo'lsa, uni so'nggi qabuldan kamida 12 soat o'tgach o'tkazish tavsiya etiladi. Agar operatsiyani kechiktirishning iloji bo'lmasa, qon ketish xavfi ortishi mumkin. Bunday holatda qon ketish xavfi va favqulodda aralashuv zaruriyatini baholash kerak. Umurtqa-miya behushlik kabi protseduralar to'liq gemostazni talab qilishi mumkin. Travmatik yoki takroriy umurtqa-miya punksiyasi va epidural kateterdan uzoq vaqt foydalanish umurtqa-miya qon ketishi yoki epidural gematoma xavfini oshirishi mumkin. Dabiqatranning birinchi dozasi kateter olib tashlanganidan kamida 2 soat o'tgach qabul qilinishi kerak. Bemorlarni umurtqa-miya qon ketishi yoki epidural gematoma bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan nevrologik simptomlar yuzasidan kuzatish kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri Dabiqatran eteksilatini qo'llash qon ketish xavfini oshirishi mumkinligini hisobga olgan holda, bunday faoliyat turlarini amalga oshirishda ehtiyotkorlik talab etiladi.

Birga qo'llanilganda gemostaz yoki koagulyatsiya jarayonlariga ta'sir qiladigan dori vositalari, jumladan, K vitaminining antagonistlari bilan, qon ketish xavfini sezilarli darajada oshirishi mumkin. Dabigatran eteksilat P-glikoprotein tashuvchi molekulasining substratidir. P-glikoprotein inhibitorlari (amiodaron, verapamil, kinidin, sistemali qo'llanish uchun ketokonazol yoki klaritromitsin) bilan bir vaqtda qo'llanilganda, qon plazmasidagi dabigatran konsentratsiyasini oshiradi. Dabigatran eteksilat bilan bir vaqtda amiodaronning bir martalik dozasi (600 mg) ichga qabul qilinganda, amiodaron va uning faol metaboliti, dezetiilamiodaronning so'rilish darajasi va tezligi o'zgarmaydi. Dabigatran AUC va Cmax qiymatlari taxminan 1.6 va 1.5 marta (60% va 50%) mos ravishda oshirilgan. Atriyal fibrillyatsiyaga ega bemorlarda o'tkazilgan tadqiqotda, dabigatran konsentratsiyasi ko'pi bilan 14% ga oshgan, qon ketish xavfi qayd etilmagan. Dronedaronga bir martalik doza (400 mg) bilan bir vaqtda qo'llanganda, dabigatran AUC0-∞ va Cmax qiymatlari 2.1 va 1.9 marta (114% va 87%) mos ravishda oshirilgan, va dronedaronning bir necha marta qo'llanilishidan so'ng (kuniga 400 mg) - 2.4 va 2.3 marta (136% va 125%) mos ravishda. Dronedaron bilan bir vaqtda bir marta va bir necha marta qo'llanilgandan keyin, 2 soatdan keyin dabigatran eteksilat qabul qilgandan so'ng AUC0-∞ 1.3 va 1.6 marta mos ravishda oshdi. Dronedaron dabigatraning oxirgi T1/2 va buyrak klirensiga ta'sir qilmadi. Dabigatran eteksilat bilan bir vaqtda verapamil bilan, og'zaki qabul qilinganda, dabigatran Cmax va AUC qiymatlari qo'llanish vaqti va verapamilning dori shakliga qarab oshirilgan. Verapamilning darhol chiqariladigan dori shakli birinchi dozasi dabigatran eteksilat qabul qilinganidan 1 soat oldin qo'llanganda, Cmax 180% ga, AUC esa 150% ga oshgan. Verapamilning sekin chiqariladigan dori shakli bilan ushbu ta'sir asta-sekin kamaygan (Cmax 90% ga, AUC 70% ga oshgan), shuningdek, verapamilning bir necha marta qo'llanilishida (Cmax 60% ga, AUC 50% ga oshgan), bu GKTda P-glikoprotein induksiyasi bilan izohlanishi mumkin. Verapamil bilan bir vaqtda qo'llanganda 2 soatdan keyin dabigatran eteksilat qabul qilganda, klinik jihatdan ahamiyatli o'zaro ta'sir kuzatilmagan (Cmax 10% ga, AUC 20% ga oshgan), chunki 2 soatdan keyin dabigatran to'liq so'rilgan. Atriyal fibrillyatsiyaga ega bemorlarda o'tkazilgan tadqiqotda, dabigatran konsentratsiyasi ko'pi bilan 21% ga oshgan, qon ketish xavfi qayd etilmagan. Sistemali qo'llanish uchun ketokonazol bir martalik dozada (400 mg) qo'llanganda, dabigatran AUC0-∞ va Cmax qiymatlari taxminan 2.4 marta (138% va 135%) mos ravishda oshirilgan, va ketokonazolning bir necha marta qo'llanilishidan so'ng (kuniga 400 mg) - taxminan 2.5 marta (153% va 149%) mos ravishda. Ketokonazol Tmax va oxirgi T1/2 ga ta'sir qilmagan. Dabigatran eteksilat va sistemali qo'llanish uchun ketokonazol kombinatsiyasi qarshi ko'rsatilgan. Klaritromitsin bilan bir vaqtda 500 mg dozada kuniga 2 marta qo'llanilganda dabigatran eteksilat bilan klinik jihatdan muhim farmakokinetik o'zaro ta'sir kuzatilmagan (Cmax 15% ga, AUC 19% ga oshgan). Dabigatran AUCt,ss va Cmax,ss qiymatlari, kinidin bilan birga 200 mg dozada har 2 soatda qo'llanilganda, umumiy doza 1000 mg ga yetganda o'rtacha 53% va 56% ga oshgan. Dabigatran eteksilat va P-glikoprotein induktorlari bir vaqtda qo'llanilishidan qochish kerak, chunki birga qo'llanilganda dabigatran ta'siri kamayadi. Rifampitsin test-induktorini 600 mg/sut dozada 7 kun davomida oldindan qo'llash, dabigatran ta'sirini kamaytiradi. Rifampitsin bekor qilingandan keyin, bu induktiv ta'sir kamaygan, 7-kun dabigatran ta'siri dastlabki darajaga yaqin bo'lgan. Keyingi 7 kun davomida dabigatran biokiraolishligining ko'payishi kuzatilmagan. Boshqa P-glikoprotein induktorlari, masalan, teshikli zveroboy yoki karbamazepin ham dabigatran konsentratsiyasini qon plazmasida kamaytirishi mumkin; shunday kombinatsiyalarni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Dabigatran eteksilat bilan bir vaqtda 150 mg dozada kuniga 2 marta va atsetilsalitsil kislotasi bilan qo'llanilganida, atrial fibrillyatsiya bilan bemorlarda qon ketish xavfi 12% dan 18% gacha (81 mg dozada) va 24% gacha (325 mg dozada atsetilsalitsil kislotasi ishlatilganda) oshishi aniqlangan. Atsetilsalitsil kislotasi yoki klopidogrel, dabigatran eteksilat bilan bir vaqtda 110 mg yoki 150 mg dozada kuniga 2 marta qo'llanganda, katta qon ketish xavfini oshirishi mumkin. Qon ketishlar, varfarin bilan bir vaqtda atsetilsalitsil kislotasi yoki klopidogrel qo'llanganda ham ko'proq kuzatilgan. Aniqlanishicha, dabigatran eteksilat va klopidogrel bir vaqtda qo'llanganda, klopidogrel monoterapiyasiga qaraganda kapillyar qon ketish vaqti oshmaydi. Bundan tashqari, kombinatsion davolanishda dabigatran AUCt,ss va Cmax,ss qiymatlari, shuningdek qon ivishi parametrlari (AČTV, ekarin vaqti yoki trombin vaqti (anti FIIa), hamda trombotsit agregatsiyasini inhibe qilish darajasi (asosiy klopidogrel ta'sir ko'rsatkichi)) monoterapiya ko'rsatkichlariga nisbatan o'zgarmagan. Klopidogrel "yuklash" dozasini (300 yoki 600 mg) ishlatilganda, dabigatran AUCt,ss va Cmax,ss qiymatlari 30-40% ga oshgan. Dabigatran eteksilat va pantoprazol bir vaqtda qo'llanganda, dabigatran AUC qiymati 30% ga kamaygan. Pantoprazol va boshqa proton pompasi inhibitorlari dabigatran eteksilat bilan klinik tadqiqotlarda birga qo'llangan, ularning qon ketish xavfi yoki samaradorlikka ta'siri kuzatilmagan.

Antikoagulyant. To'g'ridan-to'g'ri trombin ingibitori. Dabigatran eteksilat farmakologik faollikka ega bo'lmagan, lekin faol shakli dabigatran ning oldingi moddasi hisoblanadi. Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng dabigatran eteksilat me'da-ichak traktida tez so'riladi va jigar va qon plazmasida esterazalar tomonidan katalizlanadigan gidroliz orqali dabigatranga aylanadi. Dabigatran trombinga kuchli, raqobatbardosh va qaytar ingibitor bo'lib, plazmadagi asosiy faol modda hisoblanadi. Trombinga (serin proteaza) ta'sir qilib, koagulatsiya kaskadi jarayonida fibrinogenni fibringa aylantiradi, shuning uchun uning faoliyatini bostirish tromb hosil bo'lishiga to'sqinlik qiladi. Dabigatran erkin trombin, fibrin bilan bog'langan trombin va trombin tomonidan keltirib chiqarilgan trombotsitlar agregatsiyasini ingibirlaydi. In vivo va ex vivo trombozning turli modellarida o'tkazilgan eksperimental tadqiqotlarda dabigatran va dabigatran eteksilatning antitrombotik ta'siri va antikoagulyant faolligi tasdiqlangan. Qon plazmasidagi dabigatran kontsentratsiyasi va antikoagulyant ta'sir kuchi o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik aniqlangan. Dabigatran aktivlashtirilgan qisman tromboplastin vaqtini (AQT), ekarin ivish vaqtini (EIV) va trombin vaqtini (TV) uzaytiradi.

So‘rilish Dabigatran eteksilat og‘iz orqali qabul qilinganda, plazmada uning konsentratsiyasi va AUC (egri chiziq ostidagi maydon) tez sur’atda dozaga bog‘liq holda oshadi. Dabigatran eteksilatning Cmax ga erishish vaqti 0,5-2 soatni tashkil qiladi. Cmax ga erishgach, dabigatranning plazmadagi konsentratsiyalari ikki fazali eksponensial pasayadi, va yakuniy yarim parchalanish davri (T1/2) o‘rtacha 11 soatni tashkil etadi (keksalarda). Ko‘p martalik qo‘llanganda, yakuniy T1/2 taxminan 12-14 soatga teng bo‘lgan. T1/2 dozaga bog‘liq emas, lekin buyrak funksiyasi buzilganda uzayadi. Dabigatran eteksilatning biokiraolishligi ovqatdan ta’sirlanmaydi, ammo Cmax ga erishish vaqti 2 soatga uzayadi. Operatsiyadan keyingi holatda so‘rilish Operatsiyadan keyingi bemorlarda dabigatran eteksilat qabul qilingandan 1-3 soat o‘tib, sog‘lom ko‘ngillilar bilan solishtirganda, so‘rilish tezligi pasayadi. AUC asta-sekin oshadi, lekin yuqori Cmax qiymatlariga yetmaydi. Dabigatran eteksilat qabul qilinganidan keyin plazmadagi Cmax 6 soat o‘tib, yoki operatsiyadan keyin 7-9 soat o‘tib qayd etiladi. Anesteziya, me’da-ichak traktining parezi va jarrohlik operatsiyasi kabi omillar, dori shaklidan qat’i nazar, so‘rilishning sekinlashishiga ta’sir qilishi mumkin. So‘rilish tezligining pasayishi odatda faqat operatsiya kuniga tegishli bo‘ladi. Keyingi kunlarda dabigatran tez so‘riladi va ichga qabul qilingandan keyin 2 soat ichida Cmax ga yetadi. Taqsimlanish Dabigatranning taqsimlanish hajmi (Vd) 60-70 litrni tashkil etadi, bu uning to‘qimalarda mo‘’tadil taqsimlanishini ko‘rsatadi. Dabigatran og‘iz orqali qabul qilingandan keyin, esterase fermentlari ta’sirida gidrolizlanadi va tezda faqat dabigatran (asosiy faol metabolit)ga aylanadi. Dabigatran kon’yugatsiya orqali to‘rt xil farmakologik faol atsilglukuronid izomerlari (1-O, 2-O, 3-O, 4-O) hosil qiladi, ularning har biri plazmadagi dabigatran umumiy miqdorining 10% dan kamini tashkil etadi. Boshqa metabolitlar faqat yuqori sezgir analitik usullarda aniqlanadi. Chiqarilish Dabigatran o‘zgarmagan holda asosan buyraklar orqali chiqariladi (85%), va faqat 6% me’da-ichak traktidan chiqariladi. Radioaktiv belgili dabigatran eteksilatni qabul qilingandan keyin, 168 soatdan so‘ng uning dozasi taxminan 88-94% organizmdan chiqariladi. Dabigatran plazma oqsillari bilan bog‘lanish darajasi past (34-35%) va konsentratsiyaga bog‘liq emas. Maxsus klinik holatlar Keksalarda dabigatranning AUC yosh bemorlarga qaraganda 1,4-1,6 marta (40-60%) yuqori, Cmax esa 1,25 martadan (25%) yuqori bo‘lgan. Ushbu o‘zgarishlar yoshga bog‘liq kreatinin klirensining pasayishi bilan bog‘liq. 65 yoshdan oshgan ayollarda AUCt,ss va Cmax,ss qiymatlari yoshroq (18-40 yosh) ayollar bilan solishtirganda taxminan 1,9 va 1,6 marta yuqori bo‘lgan; keksalar orasida erkaklarda esa bu qiymatlar mos ravishda 2,2 va 2,0 martaga oshgan. Yurak fibrillyatsiyasi bo‘lgan bemorlarni o‘rganish natijalarida yoshning dabigatran ta’siriga ta’siri tasdiqlangan: 75 yoshdan oshgan bemorlarda boshlang‘ich dabigatran konsentratsiyalari 65-75 yoshdagilarga qaraganda taxminan 1,3 marta yuqori bo‘lgan, 65 yoshgacha bo‘lgan bemorlarda esa taxminan 22% past bo‘lgan. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar O‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 30-50 ml/min) bo‘lgan bemorlarda dabigatranning AUC sog‘lom bemorlarga nisbatan taxminan 3 marta oshgan. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 10-30 ml/min) bo‘lgan bemorlarda dabigatran eteksilatning AUC va T1/2 mos ravishda 6 va 2 marta oshgan. Yurak fibrillyatsiyasi va o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dabigatran konsentratsiyalari o‘rtacha 2,29 va 1,81 marta yuqori bo‘lgan. Gemodializ Fibrillyatsiyali bemorlar bo‘lmagan bemorlarda o‘tkazilgan gemodializ tadqiqotlari shuni ko‘rsatdiki, faol modda chiqarilishi qon oqimi tezligiga bog‘liq. 700 ml/min dializat oqimi va 4 soat davomiylikda qon oqimi 200 ml/min yoki 350-390 ml/min tezlikda bo‘lsa, mos ravishda erkin va umumiy dabigatran konsentratsiyalarining 50% va 60% chiqariladi. Dabigatran konsentratsiyasi pasaygani sayin antikoagulyant faollik ham kamaygan, ammo farmakokinetika va farmakologik ta’sir o‘rtasidagi bog‘lanish o‘zgarmagan.

Ortopedik operatsiyalardan keyingi venoz tromboemboliyalar profilaktikasi; insult, tizimli tromboemboliyalar va fibrillyatsion aritmiyaga ega bemorlarda yurak-qon tomirlari o‘lim holatini kamaytirish.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Dаbigatran eteksilati homiladorlikda qo‘llanishiga oid ma’lumotlar mavjud emas. Inson uchun potensial xavf noma’lum. Eksperimental tadqiqotlarda fertilitet va yangi tug‘ilgan chaqaloqlarning postnatal rivojlanishiga salbiy ta’sir aniqlanmagan. Reproduktiv yoshdagi ayollar homiladorlikka yo‘l qo‘ymaslik uchun ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Homiladorlik yuzaga kelganda, faqat onaga bo‘lgan foyda homilaga bo‘lgan xavfdan ustun bo‘lgan hollarda dаbigatran eteksilat qo‘llanishi mumkin. Emizish davrida dаbigatran eteksilat qo‘llash zarur bo‘lsa, klinik ma’lumotlar yetishmasligi tufayli emizishni to‘xtatish tavsiya etiladi (ehtiyot chorasi sifatida).