Акситиниб

-

Акситиниб

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: juda tez-tez - arteriyal bosimning oshishi, qon ketish (shu jumladan, miya qon quyilishi); tez-tez - venoz tromboembolizm (shu jumladan, chuqur venalar trombozi), arteriyal tromboembolizm (miokard infarkti holatlari haqida xabar berilgan); kamdan-kam - gipertonik kriz. His qilish organlari tomonidan: tez-tez - quloqda shovqin; kamdan-kam - markaziy retina venasi okklyuziyasi yoki trombozi. Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - diareya, qusish, ko'ngil aynishi, qorin sohasida og'riq, stomatit, qabziyat, dispepsiya; tez-tez - gemorroy, rektal qon ketish, me'da qon ketishi, ichakning pastki bo'limlaridan qon ketishi, yuqori qorin sohasida og'riq, YHT perforatsiyasi, fistula, meteorizm, glossodiniya. Modda almashinuvi tomonidan: juda tez-tez - gipotiroidizm, ishtahaning pasayishi; tez-tez - suvsizlanish, giperkaliemiya, giperkaltsiemiya, gipokaltsiemiya, gipertiroidizm. Asab tizimi tomonidan: juda tez-tez - bosh og'rig'i, disgevziya; tez-tez - bosh aylanishi; kamdan-kam - tranzitor ishemik ataka, orqaga qaytuvchi orqa leykoensefalopatiya sindromi, insult. Suyak-mushak tizimi tomonidan: juda tez-tez - artralgiya, oyoq-qo'llarda og'riq; tez-tez - mialgiya. Qon yaratish tizimi tomonidan: tez-tez - anemiya, politsitemiya, trombotsitopeniya; kamdan-kam - neytropeniya, leykopeniya. Nafas olish tizimi tomonidan: juda tez-tez - disapneya, yo'tal, disfoniya; tez-tez - o'pka arteriyasi tromboemboliyasi, qon tupurish, burun qon ketishi, tomoq og'rig'i. Teri va teri osti to'qimalar tomonidan: juda tez-tez - kaft-poyafzal eritrodizesteziya sindromi (kaft-poyafzal sindromi), teri toshmasi, terining qurishi; tez-tez - eritema, teri qichishishi, alopesiya. Siydik chiqarish tizimi tomonidan: juda tez-tez - proteinuriya; tez-tez - gematuriya, buyrak yetishmovchiligi. Laborator ko'rsatkichlar tomonidan: tez-tez - kreatinin konsentratsiyasining oshishi, ALT, AST, ALP, lipaza, amilaza faolligining oshishi, gipoglikemiya, giperglikemiya, bikarbonatlar konsentratsiyasining pasayishi, gipernatremiya, giponatremiya, gipoalbuminemiya, gipofosfatemiya, trombotsitlar, leykotsitlar, limfotsitlar konsentratsiyasining pasayishi, gemoglobin konsentratsiyasining pasayishi, TSH konsentratsiyasining oshishi; kamdan-kam - giperbilirubinemiya. Boshqalar: juda tez-tez - charchash, asteniya, shilliq qavatlarning yallig'lanishi, tana vaznining kamayishi.

Jigar funksiyasining jiddiy buzilishi (Chayld-Pyu bo‘yicha C sinf); o‘tgan 12 oy ichida arteriyalarning tromboemboliyasi; o‘tgan 6 oy ichida venalarning tromboemboliyasi; tegishli davolash o‘tkazilmagan bosh miya metastatik shikastlanishi; yaqinda o‘tgan yoki hozirgi gastrointestinal qon ketishlar; homiladorlik, emizish davri (ko‘krak suti bilan oziqlantirish); 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar; aksitinibga yuqori sezuvchanlik.

Ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak bo'lgan holatlar orasida arteriyal tromboembolizm xavfi omillari (shu jumladan, tranzitor ishemik hujum, miokard infarkti va miya qon aylanishining buzilishi), venoz tromboembolizm (shu jumladan, o'pka arteriyasi tromboemboliyasi, chuqur venalar trombozi va markaziy ko'z tomirlarining okklyuziyalari yoki trombozlari) yoki ularga tegishli ma'lumotlar bo'lgan bemorlar, shuningdek, buyrak funksiyasining og'ir buzilishi bo'lgan bemorlar (KK <15 ml/min) kiradi. Arterial gipertenziya aksitinib bilan davolashning birinchi oyida, asosan, davolashning dastlabki 4 kunida kuzatiladi. Aksitinib bilan davolashni boshlashdan oldin qon bosimini to'g'rilash kerak. Keyinchalik, bemorlarda qon bosimi ko'tarilishini diqqat bilan kuzatish va zarur bo'lganda standart gipotenziya davolashini tayinlash kerak. Agar gipotenziya vositalari bilan davolashga qaramay arterial gipertenziya davom etsa, aksitinib dozasini kamaytirish kerak. Agar jiddiy va barqaror arterial gipertenziya rivojlansa va u gipotenziya vositalariga javob bermasa va aksitinib dozasini kamaytirganda ham o'tmasa, aksitinib bilan davolashni to'xtatish kerak. Agar gipertenziv kriz belgilari paydo bo'lsa, aksitinibni bekor qilish zaruriyati ko'rib chiqilishi kerak. Aksitinib bekor qilingandan keyin, arterial gipotenziyani nazorat qilish uchun gipotenziya vositalari qabul qilayotgan bemorlar kuzatib borilishi kerak. Aksitinib bilan davolash oldingi 12 oy ichida arteriyal tromboemboliyani va oldingi 6 oy ichida venoz tromboemboliyani boshdan kechirgan bemorlarda o'rganilmagan. Aksitinib bilan davolashdan oldin va davolanish davomida davriy ravishda qalqonsimon bez funksiyasini tekshirish tavsiya etiladi. Gipotiroidizm va gipertiroidizmni to'g'rilash eutiroid holatga erishish uchun standart qoidalarga muvofiq amalga oshirilishi kerak. Aksitinib bilan davolash fonida qonda gemoglobin yoki gematokrit konsentratsiyasining oshishi, bu tanadagi eritrotsitlar massasining ko'payishini aks ettirishi mumkin. Ushbu fenomen tromboembolizm rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Aksitinib bilan davolashdan oldin va davolanish davomida gemoglobin yoki gematokrit konsentratsiyasini kuzatish tavsiya etiladi. Gemoglobin yoki gematokritning yuqori normadan oshishi standart qoidalarga muvofiq to'g'rilanadi. Tibbiy yordam talab qiladigan har qanday qon ketishlar rivojlanishi bilan aksitinib bilan davolashni vaqtincha to'xtatish kerak. Aksitinib bilan davolash davomida oshqozon-ichak trakti perforatsiyasi va fistula hosil bo'lishi kabi klinik ko'rinishlarni davriy ravishda kuzatish zarur. Rejalashtirilgan jarrohlik amaliyotlaridan kamida 24 soat oldin aksitinibni bekor qilish tavsiya etiladi. Aksitinib bilan davolashni jarrohlikdan keyingi davrda qayta boshlash to'g'risidagi qaror yaralarning holatini klinik baholash natijalariga asoslanishi kerak. Orqaga qaytariladigan orqa leukoensefalopatiya sindromi (SOZL) bu nevrologik buzilish bo'lib, u bosh og'rig'i, tutqanoq, loqaydlik, ongning chalkashishi, ko'rlik va boshqa ko'rish va nevrologik buzilishlar bilan namoyon bo'lishi mumkin. Shu bilan birga, qon bosimining yengildan og'ir darajagacha ko'tarilishi mumkin. SOZL tashxisi MRT yordamida tasdiqlanadi. SOZL klinik belgilariga ega bo'lgan bemorlarda aksitinib qo'llashni to'xtatish kerak. SOZL anamneziga ega bo'lgan bemorlarda aksitinib bilan davolashni qayta boshlash xavfsizligi noma'lum. Aksitinib bilan davolashni boshlashdan oldin va davolash davomida proteinuriya mavjudligini tekshirish tavsiya etiladi. O'rta va og'ir darajadagi proteinuriya rivojlangan hollarda aksitinibning dozasi kamaytirilishi yoki vaqtincha to'xtatilishi kerak. Aksitinib bilan davolashni boshlashdan oldin va davolanish davomida ALT va AST faoliyati va bilirubin konsentratsiyasini tekshirish tavsiya etiladi. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri Aksitinib bilan davolash fonida bosh aylanishi va/yoki charchoq rivojlanishi mumkinligi sababli, bemorlar bu holatlar haqida ogohlantirilishi kerak.

Bir vaqtda ketokonazol (CYP3A4/5 izofermentlarining kuchli ingibitori) bilan qo'llanganda, sog'lom ko'ngillilarda plazmada aksitinib konsentratsiyasi oshadi. Aksitinibni CYP3A4/5 izofermentlarining kuchli ingibitorlari (xususan, ketokonazol, itrakonazol, klaritromitsin, eritromitsin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromitsin va vorikonazol) bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak. Greypfrut yoki greypfrut sharbati ham plazmada aksitinib konsentratsiyasini oshirishi mumkin, shuning uchun ularni bir vaqtda qo'llashdan ham saqlanish kerak. CYP3A4/5 izofermentlarini ingibir qilmaydigan yoki ularning faolligini minimal darajada ingibir qiladigan alternativ preparatlarni tanlash tavsiya etiladi. Aksitinibni CYP3A4/5 izofermentlarining kuchli ingibitorlari bilan birlashtirish zarur bo'lsa, uning dozasini kamaytirish tavsiya etiladi. CYP1A2 va CYP2C19 izofermentlari aksitinib metabolizmi yo'llarining kichik qismini (<10%) ta'minlaydi. Ushbu izofermentlarning kuchli ingibitorlarining aksitinib farmakokinetikasiga ta'siri o'rganilmagan. Aksitinibni CYP1A2 va CYP2C19 izofermentlarining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak, chunki bu plazmada aksitinib konsentratsiyasining oshishiga olib kelishi mumkin. Aksitinibni CYP3A4/5 izofermentlarining kuchli induktorlari (xususan, rifampitsin, deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital va ziravorlar preparatlari) bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak. Rifampitsin (CYP3A4/5 izofermentlarining kuchli induktori) sog'lom ko'ngillilarda aksitinibning o'rtacha AUC qiymatini kamaytiradi. Aksitinib bilan birgalikda qo'llash uchun CYP3A4/5 izofermentlarini induktsiya qilmaydigan yoki ularning faolligini minimal darajada induktsiya qiladigan alternativ preparatlarni tanlash tavsiya etiladi. CYP3A4/5 izofermentlarining o'rtacha ingibitorlari (masalan, bozentan, efavirenz, etravirin, modafinil va nafsillin) ham plazmada aksitinib konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin va ularni bir vaqtda qo'llash imkon qadar oldini olish kerak. Chekish natijasida yuzaga keladigan CYP1A2 izofermentining induktsiyasi aksitinibning farmakokinetikasiga ta'siri to'liq o'rganilmagan. Chekuvchilarda aksitinib qo'llanilganda plazmada aksitinib konsentratsiyasining kamayishi ehtimolini hisobga olish kerak. In vitro tadqiqotlarda aksitinib CYP1A2 izofermenti faolligini ingibir qilish qobiliyatiga ega ekanligi ham qayd etilgan. Shuning uchun, aksitinibni CYP1A2 izoferment substratlari bilan bir vaqtda qo'llash ularning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishga olib kelishi mumkin (masalan, teofillin).

O'smaga qarshi vosita, tomir endotelial o'sish omili retseptorlari (VEGFR) -1, VEGFR-2 va VEGFR-3 ning selektiv tirozin kinaza ingibitori. Ushbu retseptorlar patologik angiogenez, o'sma o'sishi va yomon xulqli o'smalarning metastazlanishida ishtirok etadi. Aksitinib VEGF vositachiligida endotelial hujayralarning proliferatsiyasi va yashovchanligini kuchli ingibitsiya qilishi ko'rsatilgan. Aksitinib VEGFR-2 ning fosforlanishini in vivo o'sma hujayralari ksenotransplantatlarining tomirlarida ingibirlaydi va ko'plab eksperimental yomon xulqli o'smalar modellarida o'sma o'sishini sekinlashtiradi, regressiya qiladi va metastazlanishni bostiradi.

So‘rilish: Ichga qabul qilingandan so‘ng aksitinib me’da-ichak traktidan tez so‘riladi. Qonda Cmax 4 soatda erishiladi, Tmax 2,5-4,1 soatni tashkil qiladi. O‘rtacha yog‘ miqdori mavjud ovqat bilan qabul qilish ekspozitsiya darajasini 10% ga, yuqori kaloriyali ovqat bilan qabul qilish esa 19% ga kamaytiradi. Plazmadagi T1/2 2,5-6,1 soatni tashkil qiladi. Aksitinibni 5 mg dozada kuniga ikki marta qabul qilish bir martalik dozaga nisbatan ikki martadan kam kumulyatsiyaga olib keladi. Qisqa T1/2 sababli, muvozanat holatiga odatda davolash boshlanganidan keyin 2-3 kunda erishiladi. O‘rtacha Cmax va AUC ko‘rsatkichlari doza oshishi bilan proporsional ravishda ortadi (5 mg dan 10 mg gacha). In vitro sharoitda aksitinibning inson plazma oqsillari bilan bog‘lanishi >99% ni tashkil qiladi (asosan albumin va biroz α1-kislota glikoprotein bilan). Oziq-ovqatdan keyin 5 mg ni kuniga ikki marta qabul qilganida, Cmax va sutkalik AUC qiymatlarining geometrik o‘rtachalari keng tarqalgan buyrak hujayrali saraton kasalligiga chalingan bemorlarda mos ravishda 27,8 ng/ml va 265 ng×soat/ml bo‘ldi. O‘rtacha klirens va Vd mos ravishda 38 l/soat va 160 l ni tashkil qildi. Metabolizm: Asosan jigarda CYP3A4/5 izofermentlari yordamida metabolizmga uchraydi va kamroq darajada CYP1A2, CYP2C19, va uridin 5'-difosfat-glyukuronosiltransferaza 1A1 (UGT1A1) ishtirokida parchalanadi. Radioaktiv izotop bilan belgilangandan so‘ng 5 mg aksitinib qabul qilinganda, dozadan 30-60% radioaktivlik najas orqali va 23% siydik orqali aniqlanadi. O‘zgarmagan aksitinib umumiy dozadan 12% ni tashkil qiladi va asosan najasda aniqlanadi, lekin siydikda aniqlanmaydi. Siydikda asosan aksitinibning karboksil kislotasi hosilasi va sulfoksid metaboliti aniqlanadi. Plazmada N-glyukuronid asosiy radioaktiv komponent (50%) bo‘lib, o‘zgarmagan aksitinib va sulfoksid metabolitlar taxminan 20% ni tashkil qiladi. Sulfoksid va N-glyukuronid metabolitlari VEGFR-2 ga nisbatan mos ravishda o‘zgarmagan aksitinibdan 400 va 8000 marta past faollikka ega.

Tarqalgan buyrak hujayrali rak (ikkinchi liniyadagi terapiya sifatida).

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Aksitinibni homiladorlik va emizish davrida qo‘llash mumkin emas. Reproduktiv yoshdagi ayollar aksitinib terapiyasi davomida va terapiya tugaganidan keyin 1 hafta davomida homiladorlikdan saqlanishlari kerakligi haqida ogohlantirilishi kerak, chunki homilaga noxush ta’sir xavfi mavjud.