Варгатеф®

-

Варгатеф®

nintedanibga, soya yoki yer yong‘og‘i yoki preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik; o‘rtacha va og‘ir darajadagi jigar funksiyasi buzilishlari (qo‘llash tajribasi mavjud emas); og‘ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishlari (KK <30 ml/min) (qo‘llash tajribasi mavjud emas)*; miya ichidagi faol metastazlar (qo‘llash tajribasi mavjud emas); homiladorlik; emizish davri; 18 yoshgacha (qo‘llash tajribasi mavjud emas). *Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KK <30 ml/min) bo‘lgan bemorlarda nintedanib samaradorligi va xavfsizligi o‘rganilmagan. Nintedanibning bir martalik dozasining 1% dan kamrog‘i buyraklar orqali chiqariladi. Doсetaksel uchun qarshi ko‘rsatmalar bo‘yicha ushbu preparatning qo‘llanma ko‘rsatmalariga murojaat qilish lozim. Ehtiyotkorlik bilan: yengil jigar funksiyasi buzilishlari; qon ketishga irsiy moyillik (von Villebrand kasalligi); barqaror miya metastazlari; antikoagulyantlar bilan davolash; venoz tromboemboliyalar; anamnezda me’da-ichak trakt perforatsiyalari; qorin bo‘shlig‘ida jarrohlik aralashuvi o‘tkazilgan bemorlar; arterial tromboemboliya.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas (qo‘llash tajribasi yo‘q).

Gastrointestinal buzilishlar Diareya. Diareyaning dastlabki belgilari paydo bo‘lishi bilan davolashni boshlash kerak (etarlilik darajasida gidratatsiya va antidiaroeik dorilar, masalan, loperamid). Diareya rivojlangan hollarda davolashni to‘xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to‘xtatish talab qilinishi mumkin. Ko‘ngil aynishi va qayt qilish. Agar simptomatik davolashga qaramay ko‘ngil aynishi va qayt qilish davom etsa (shu jumladan, qusishga qarshi terapiya), doza kamaytirilishi, davolash to‘xtatilishi yoki terapiya bekor qilinishi mumkin. Diareya va qayt qilish suvsizlanishga olib kelishi mumkin, suvsizlanish bilan yoki suvsizlanishsiz suv-elektrolit muvozanati buzilishi kuzatiladi, bu esa buyrak faoliyatining buzilishiga olib kelishi mumkin. Agar suvsizlanish rivojlansa, suv-elektrolit muvozanatini tiklash tavsiya etiladi. Agar sezilarli gastrointestinal nojo‘ya hodisalar yuzaga kelsa, qon tarkibidagi elektrolitlar kontsentratsiyasini nazorat qilish lozim. Neytropeniya va sepsis Vargatef® preparati bilan NMRL (noaniq manba bilan o‘pka raki) davolashda, ayniqsa, doxetaksel bilan kombinatsiyada, neytropeniya va uning oqibatidagi sepsis yoki febril neytropeniya kabi asoratlarni rivojlanishini kuzatish uchun qonni monitoring qilish kerak. Vargatef® va doxetaksel bilan davolanayotgan bemorlarda davolashning har bir tsiklining boshida, neyrofil ko‘rsatkichlarining eng past darajalarida, shuningdek, klinik ko‘rsatkichlar mavjud bo‘lgan hollarda terapiya oxirida qon shaklli elementlarini tez-tez nazorat qilish kerak. Jigar faoliyatining buzilishi Vargatef® preparatining xavfsizligi va samaradorligi jigar faoliyatining o‘rtacha (Chayld-Pyu tasnifiga ko‘ra B sinfi) yoki og‘ir (Chayld-Pyu tasnifiga ko‘ra S sinfi) darajadagi buzilishi bo‘lgan bemorlarda o‘rganilmagan. Shuning uchun bunday bemorlarda Vargatef® preparatini qo‘llash tavsiya etilmaydi. NMRL bilan kasallangan bemorlarda preparat konsentratsiyasining oshishi tufayli jigar faoliyatining yengil buzilishi (Chayld-Pyu bo‘yicha A sinfi) bo‘lgan bemorlarda nojo‘ya hodisalar rivojlanish xavfi yuqori bo‘lishi mumkin. Nintedanib bilan davolash vaqtida jigar dorivor zararlanishi holatlari kuzatilgan. Postregistratsion davrda jigar dorivor zararlanishining og‘ir shakllari, jumladan, o‘lim holatlari qayd etilgan. Terapiyani boshlaganidan keyin jigar transaminazalari, SHF va bilirubin kontsentratsiyasini sinchkovlik bilan kuzatib borish tavsiya etiladi (vaqti-vaqti bilan, doxetaksel bilan kombinatsiyaning boshida, ya'ni har bir davolash tsiklining boshida). Agar jigar fermentlarining sezilarli oshishi qayd etilsa, Vargatef® preparati bilan davolashni to‘xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to‘xtatish talab qilinishi mumkin. Vargatef® va doxetaksel bilan kombinatsiyalangan davolashni boshlashdan oldin transaminazalar, SHF va bilirubin miqdorini aniqlash kerak. Ushbu ko‘rsatkichlarni klinik ko‘rsatmalarga yoki davolash jarayonida vaqti-vaqti bilan, masalan, har bir davolash tsiklining boshida va agar doxetaksel bilan davolash tugatilgandan keyin monoterapiya davom ettirilsa, har oyda kuzatish kerak. Agar jigar fermentlari (ACT/ALT) faolligi VGN (normaning yuqori chegarasi) bilan solishtirganda 3 marta oshsa va bilirubin darajasi VGN bilan solishtirganda 2 marta yoki undan yuqori bo‘lsa, SHF esa VGN bilan solishtirganda 2 marta oshmasa, Vargatef® terapiyasini to‘xtatish kerak. Agar bu laborator ko‘rsatkichlarning o‘zgarishi uchun boshqa sabablar aniqlanmasa, Vargatef® preparatini bekor qilish kerak. Ayol bemorlarda va osiyolik bemorlarda jigar fermentlari faolligining oshishi xavfi yuqoriroq. Nintedanib ekspozitsiyasining ortishi bemorning yoshi bilan bog‘liq ravishda chiziqli bog‘lanishga ega bo‘lib, tana og‘irligi bilan teskari mutanosib bo‘lgan, bu esa jigar fermentlari faolligining oshishi xavfini kuchaytirishi mumkin. Ushbu xavf omillari mavjud bo‘lgan bemorlarda jigar faoliyatini sinchiklab kuzatish tavsiya etiladi. Qondagi preparat kontsentratsiyasining oshishi sababli, jigar faoliyatining yengil buzilishlari bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu bo‘yicha A sinfi) nojo‘ya hodisalar rivojlanish xavfi yuqori bo‘lishi mumkin. Jigar faoliyatining yengil buzilishlari bo‘lgan bemorlar (Chayld-Pyu bo‘yicha A sinfi) Vargatef® preparatini kamaytirilgan dozalarda qabul qilishlari kerak. Nintedanib bilan davolash vaqtida jigar dorivor zararlanishi holatlari kuzatilgan. Postregistratsion davrda jigar dorivor zararlanishining jiddiy va jiddiy bo‘lmagan holatlari, jumladan o‘lim bilan yakunlangan jigar dorivor zararlanishining og‘ir shakllari haqida xabarlar olingan. Jigar bilan bog‘liq buzilishlarning aksariyati davolashning dastlabki 3 oyi ichida kuzatiladi. Shu sababli, Vargatef® preparati bilan davolash boshlanishidan oldin, davolashning birinchi 3 oyi davomida muntazam ravishda, shuningdek, davolash davomida (masalan, har bir tashrif paytida) yoki klinik ko‘rsatmalar bo‘yicha jigar transaminazalari va bilirubin kontsentratsiyasini baholash tavsiya etiladi. Jigar fermentlari faolligi (ALT, ACT, SHF, GGT) va bilirubinning ko‘tarilishi ko‘pgina hollarda dozani kamaytirish yoki terapiyani to‘xtatish orqali qaytariluvchi bo‘lgan. Agar transaminazalar (ACT yoki ALT) faolligi VGN (normaning yuqori chegarasi) bilan solishtirganda 3 martadan oshsa, Vargatef® preparati bilan davolashni to‘xtatish yoki dozani kamaytirish va bemorning holatini kuzatib borish tavsiya etiladi. Transaminazalar darajasi dastlabki ko‘rsatkichlarga qaytgach, Vargatef® preparati dozasini to‘liq (kuniga 2 marta 150 mg) yoki kamaytirilgan dozada (kuniga 2 marta 100 mg) qayta boshlash va keyinchalik to‘liq dozaga oshirish mumkin. Agar jigar faoliyati ko‘rsatkichlarining oshishi jigar shikastlanishining klinik belgilarini, masalan, sariqlik bilan birga kechsa, davolashni to‘xtatish kerak. Jigar fermentlari faolligining oshishiga boshqa sabablar izlab topilishi kerak. Jigar fermentlari faolligining oshishi xavfi tana vazni (<65 kg), osiyolik bemorlar va ayol bemorlar orasida yuqoriroqdir. Nintedanibning ta'siri bemor yoshi bilan chiziqli bog‘liq bo‘lib, tana vazni bilan teskari mutanosiblikda bo‘lgan va bu jigar fermentlari faolligining oshishi xavfini kuchaytirishi mumkin. Ushbu xavf omillari bo‘lgan bemorlarda jigar faoliyatining ko‘rsatkichlarini sinchiklab kuzatish tavsiya etiladi. Qon ketishi xavfi Vargatef® preparati qon ketishiga moyil bo‘lgan bemorlarda (masalan, Villebrand kasalligi) qo‘llanilishi haqida ma'lumotlar mavjud emas. NMRL. Yaqinda o‘pka qon ketishi (>2.5 ml qon) kuzatilgan bemorlar, shuningdek, markaziy joylashgan o‘smalari bo‘lgan va katta qon tomirlariga mahalliy invaziya yoki rentgenologik bo‘shliqlar va nekrotik o‘zgarishlar belgilari bo‘lgan bemorlar klinik tadqiqotlardan chiqarilgan. Shu sababli, Vargatef® preparati bunday bemorlarda tavsiya etilmaydi. Bosh miya metastazlari Yaxshi davolangan va davolashdan oldingi 4 hafta davomida barqaror bo‘lgan miya metastazlari bo‘lgan bemorlarda serebral qon ketishlarining ko‘payishi kuzatilmagan. Biroq bunday bemorlarni serebral qon ketish belgilari va simptomlari jihatidan diqqat bilan kuzatish kerak. Faol miya metastazlari bo‘lgan bemorlar klinik tadqiqotlardan chiqarilgan, shuning uchun Vargatef® preparatini bunday bemorlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Antikoagulyantlar bilan terapiya Klinik tadqiqotlarga kam dozalarda past molekulyar geparin yoki kuniga ≤325 mg dozada asetilsalitsilat kislotasi bilan uzoq muddatli terapiya olgan bemorlar kiritilgan. Bunday bemorlarda qon ketishlarining ko‘payishi kuzatilmagan. Yuqori dozalarda antikoagulyantlar bilan davolangan bemorlar haqida ma'lumot mavjud emas. Vargatef® preparatini qabul qilgan va tromboembolik buzilishlar rivojlangan bemorlarda antikoagulyantlar bilan davolash talab qilingan hollarda qon ketishlarining ko‘payishi kuzatilmagan. Varfarin yoki fenprokumon kabi antikoagulyantlarni qabul qilayotgan bemorlarda protrombin vaqti, XIN muntazam nazorat qilinishi yoki qon ketishlarining klinik belgilarini kuzatib borish lozim. Klinik tadqiqotlarga qon ketish xavfi bo‘lgan bemorlar, jumladan, irsiy qon ketishga moyilligi bo‘lgan yoki yuqori dozalarda antikoagulyant terapiya olgan bemorlar kiritilmagan. Shuning uchun bunday toifadagi bemorlarga Vargatef® preparati bilan davolashni faqat terapiyaning potentsial foydasi potentsial xavfdan ustun bo‘lganda buyurish lozim. Arterial tromboemboliya Yuqori yurak-qon tomir xavfi, jumladan, IBoS (ishemik yurak kasalligi) bo‘lgan bemorlarni davolashda ehtiyotkorlik talab qilinadi. O‘tkir miokard ishemiyasi simptomlari rivojlangan bemorlarda davolashni to‘xtatish masalasini ko‘rib chiqish kerak. Venoz tromboemboliya NMRL. Vargatef® qabul qilayotgan bemorlarda venoz tromboemboliyalar, jumladan, chuqur venalar trombozi xavfi oshgani kuzatilgan. Bemorlarni tromboembolik buzilishlarga diqqat bilan kuzatish lozim. Hayot uchun xavfli bo‘lgan venoz tromboemboliyalar rivojlangan bemorlarda Vargatef® terapiyasini to‘xtatish kerak. ILF va boshqa surunkali fibrozlanadigan ILF (interstitsial o‘pka kasalliklari) va SLD-ILF (sklerodermiya bilan bog‘liq ILF). Klinika tadqiqotlarida venoz tromboembolik asoratlar rivojlanishining yuqori xavfi kuzatilmagan. Ammo nintedanibning ta'sir mexanizmi tufayli bemorlarda tromboembolik hodisalar rivojlanish xavfi ortishi mumkin. Me'da-ichak perforatsiyalari Klinik tadqiqotlarda ayrim davolash guruhlarida me'da-ichak perforatsiyalari chastotasi taqqoslanar edi. Ammo Vargatef® preparatining ta'sir mexanizmi me'da-ichak perforatsiyalari xavfini oshirishi mumkinligini ko‘rsatadi. Postregistratsion davrda me'da-ichak perforatsiyalari hollari, ba'zilari esa o‘lim bilan yakunlangan, qayd etilgan. Avval qorin bo‘shlig‘i jarrohlik amaliyoti o‘tkazgan yoki yaqin vaqt ichida ichi bo‘sh organ perforatsiyasiga uchragan bemorlar, shuningdek, peptik yara kasalligi, divertikulyoz bilan og‘rigan va GKS yoki NSPV qabul qilgan ILF bo‘lgan bemorlarda davolashga alohida e'tibor qaratish kerak. Shu sababli Vargatef® preparatini qorin bo‘shlig‘idagi katta jarrohlik amaliyotidan kamida 4 hafta o‘tgach qo‘llash tavsiya etiladi. Agar me'da-ichak perforatsiyasi yuzaga kelsa, Vargatef® bilan davolashni to‘xtatish lozim. Yaralarning bitishining buzilishi Nintedanibning ta'sir mexanizmi tufayli yaralarning bitish jarayoniga ta'sir qilish ehtimoli bor. Biroq, klinik tadqiqotlarda yaralarning bitishidagi buzilishlar chastotasi ortishi kuzatilmagan. Nintedanibning yaralar bitishiga ta'siri bo‘yicha maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Shu sababli davolashni boshlash yoki jarrohlik aralashuvi sababli tanaffus qilingan davolashni tiklash yaralarning to‘g‘ri bitishi haqidagi klinik fikrlarga asoslangan holda amalga oshirilishi kerak. Maxsus bemorlar toifasi LUME-Lung 1 tadqiqotida tana vazni 50 kg dan kam bo‘lgan va nintedanibni doxetaksel bilan birgalikda qabul qilgan bemorlarda jiddiy nojo‘ya hodisalar tez-tez uchragan, 50 kg yoki undan ortiq tana vazniga ega bo‘lgan bemorlarga nisbatan. Shuning uchun tana vazni 50 kg dan kam bo‘lgan bemorlarni diqqat bilan kuzatib borish tavsiya etiladi. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri Vargatef® preparatining transport vositalarini boshqarish va yuqori diqqatni talab qiluvchi xavfli faoliyatlarga ta'siri o‘rganilmagan. Vargatef® preparatini qabul qilayotgan bemorlar transport vositalari va mexanizmlarni boshqarishda ehtiyotkorlik bilan ish tutishlari kerak.

P-gp indüktorlari/inhibitorlari: Nintedanib P-gp substratidir. Ketokonazol kabi faol bir P-gp inhibitorining birgalikda qo'llanilishi, AUCga 1.61 marta, Cmaxga esa 1.83 marta oshishiga olib keladi, bu nintedanibning ta'sir doirasini oshiradi. Rifampitsin (faol P-gp indüktori) ishlatilganda, AUC 50.3%ga, Cmax esa 60.3%ga pasayadi (faqat nintedanib qo'llanganda solishtirganda). Faol P-gp inhibitorlari (masalan, ketokonazol yoki eritromitsin) Vargatef® bilan birgalikda qo'llanilganda nintedanibning ta'sir doirasini oshirishi mumkin. Bunday bemorlarda nintedanibning yon ta'sirini diqqat bilan kuzatish kerak. Faol P-gp indüktorlari (masalan, rifampitsin, karbamazepin, fenitoin va delikli sarı kantaron preparatlari) nintedanibning ta'sir doirasini kamaytirishi mumkin. P-gp tizimiga minimal yoki hech qanday indüktiv ta'siri bo'lmagan alternativ hamroh terapiyalarni tanlash tavsiya etiladi. CYP izofermentlari: CYP izofermentlari, nintedanibning biotransformatsiyasida faqat kichik rol o'ynaydi. Preklinik tadqiqotlarda nintedanib va uning metabolitlari (nintedanibning erkin kislotasi va glukuronidi) CYP izofermentlarini inhibe qilmadi va indüklemadi. Shunday qilib, CYP izofermentlariga ta'sir qilish asosida nintedanib bilan dorivor o'zaro ta'sir ehtimoli kam deb baholanadi. Pirfenidon bilan birgalikda qo'llash: Nintedanib va pirfenidonning ILF bemorlari bilan birgalikda qo'llanilishi bo'yicha maxsus farmakokinetik tadqiqot o'tkazilgan. Birinchi guruh bemorlar pirfenidon dozasi maksimalga (kuniga uch marta 801 mg) ko'tarilishidan oldin bir marta nintedanib 150 mg qabul qilishgan va muvozanat holatiga yetgach (oxirgi kuni) yana bir marta nintedanib 150 mg qabul qilishgan. Ikkinchi guruh bemorlar doimiy dozada pirfenidon (kuniga uch marta 801 mg) qabul qilishgan. Ushbu bemorlarda, davolanish boshlanishidan oldin va nintedanibning kuniga ikki marta 150 mg dozada birgalikda qo'llanilishidan 7 kun o'tgach, farmakokinetik profil baholangan. Birinchi guruhda, nintedanib uchun tuzatilgan o'rtacha geometrik nisbatlar (90% DI) Cmax uchun 93% (57-151%) va AUC0-tz uchun 96% (70-131%) edi (n=12). Ikkinchi guruhda, pirfenidon uchun tuzatilgan o'rtacha geometrik nisbatlar (90% DI) Cmaxss uchun 97% (86-110%) va AUCt,ss uchun 95% (86-106%) edi (n=12). Olingan natijalar nintedanib va pirfenidonning birgalikda qo'llanilganda muhim farmakokinetik o'zaro ta'siri yo'qligini ko'rsatadi. Boshqa dorilar bilan birgalikda qo'llash: Nintedanibning doksetaksel (75 mg/m2) bilan birgalikda qo'llanishi ushbu dorilarning farmakokinetikasini sezilarli darajada o'zgartirmaydi. Nintedanibning bosentan bilan birgalikda qo'llanishi nintedanibning farmakokinetikasini o'zgartirmaydi. Nintedanibning gormonal kontratseptiv vositalar bilan o'zaro ta'siri o'rganilmagan. Ovqat bilan birga qabul qilish: Vargatef® ovqat bilan birga qabul qilinishi tavsiya etiladi (qarang "Farmakokinetika" bo'limi).

Mexanizm Nintedanib — bu tirozin kinazasi ingibitori bo‘lib, kichik molekulalar sinfiga kiradi va 1-3 tipdagi qon tomir endoteli o‘sish faktori retseptorlari (VEGFR 1-3), trombotsit o‘sish faktori α va β retseptorlari (PDGFR α va β) va fibroblast o‘sish faktori 1-3 retseptorlari (FGFR 1-3) ning kinas faoliyatini bloklaydi. Bundan tashqari, Fms-ga o‘xshash protein tirozin kinazasi (Flt-3), limfotsitga xos protein tirozin kinazasi (Lck), protoonkogenik protein tirozin kinazasi (Src) va koloniya stimulyatsiya qiluvchi faktori 1 retseptori (CSF1R) ning kinazlari ingibitsiya qilinadi. Nintedanib ATP bilan bog‘lanish joyi bilan raqobatlashadi va ushbu kinazlar orqali ichki signal uzatish kaskadlarini bloklaydi, bu esa o‘pkadagi interstitsial kasalliklar vaqtida fibroz to‘qimalarining remodellashtirish patogenezida ishtirok etadi. Farmakodinamik ta’sirlar O‘sma angiogenez — bu o‘sishni, rivojlanishni va metastazlarni keltirib chiqaradigan jarayon. Ushbu jarayon asosan o‘sma hujayralari tomonidan chiqariladigan angiogenetik omillar, masalan, qon tomir endoteli o‘sish faktori (VEGF) va fibroblast o‘sish faktori (bFGF) tomonidan boshlanadi, bu esa mezbonning endoteli va perivaskulyar hujayralarini jalb qiladi va kislorod hamda ozuqa moddalarini qon tomir tizimi orqali yetkazib berishni osonlashtiradi. Nintedanib o‘sma qon tomir tizimining hosil bo‘lishi va rivojlanishiga qarshi samarali kurashadi, o‘smaning o‘sishini sekinlashtiradi yoki to‘xtatadi. In vitro tadqiqotlar natijasida nintedanib, fibroz patogenezini boshlanishi bilan bog‘liq jarayonlarni, periferik qon monotsitlaridan profibrotik vositalarning ozod bo‘lishini va alternativ yo‘l bo‘yicha faol bo‘lgan makrofaglarning polaryatsiyasini ingibitsiya qiladi. Nintedanib organlarda fibroz, fibroblastlarning ko‘payishi va migratsiyasi jarayonlarini, faol miofibroblast fenotipiga aylanishi va ekstratsellyular matritsaning sekretsiyasini ingibitsiya qiladi. Hayvonlarda olib borilgan tadqiqotlarda, idiopatik o‘pka fibroz (ILF), sistematik sklerodermiya bilan bog‘liq interstitsial kasalliklar (IZL-SSD), revmatoyid artrit bilan bog‘liq interstitsial kasalliklar (IZL-RA) va boshqa organ fibrozlari modellari bo‘yicha nintedanibning yallig‘lanishga qarshi va antifibrotik ta’siri ko‘rsatilgan. Nintedanib shuningdek, qon tomirlariga ham faoliyat ko‘rsatadi. U teridagi mikro qon tomirlarining endoteli hujayralarida apoptozni kamaytiradi va o‘pka qon tomirlarining remodellashtirilishini sekinlashtiradi, bu esa qon tomirlarining silliq mushak hujayralarining ko‘payishini, o‘pka qon tomirlarining devor qalinligini pasaytiradi va o‘pka qon tomirlarining o‘chishi foizini kamaytiradi.

Nintedanibning farmakokinetikasi vaqtga nisbatan chiziqli deb hisoblanadi (ya’ni, bir martalik dozada olingan ma’lumotlarni ko‘p martalik qo‘llash natijasida olingan ma’lumotlarga ekstrapolyatsiya qilish mumkin). Preparatni ko‘p martalik qo‘llashdan keyin to‘planish Cmax baholashida 1.04, AUCt baholashida esa 1.38 ni tashkil qiladi. Qolgan nintedanib kontsentratsiyalari bir yil va undan ortiq vaqt davomida barqaror qoladi. So‘rilishNintedanibning qon plazmasidagi Cmax ga ovqatlanish vaqtida preparatni qabul qilgandan keyin taxminan 2-4 soatda (0.5-8 soat diapazoni) yetishiladi. 100 mg dozada sog‘lom ko‘ngillilarda absolyut biokiraolish 4.69% ni tashkil qiladi (90% ishonch oralig‘i (IO): 3.615-6.078). Nintedanibning ekspozitsiyasi dozaga mutanosib ravishda oshishi aniqlangan (dozalar diapazoni 50-450 mg kuniga 1 marta va 150-300 mg kuniga 2 marta). Qon plazmasidagi Css darajalariga maksimal darajada qabul qilish boshlanganidan keyin bir hafta ichida erishiladi. Nintedanibni oziq-ovqat bilan birga qabul qilganda, ekspozitsiya och qoringa qabul qilgandagiga nisbatan taxminan 20% ga oshadi (IO: 95.3-152.5%) va so‘rilish sekinlashadi. Qon plazmasida Cmax ga erishish vaqti och qoringa qabul qilinganda 2 soat, ovqatlanishdan keyin esa 3.98 soatni tashkil qiladi. TaqsimlanishNintedanibning taqsimlanishi ikki fazali kinetika orqali amalga oshiriladi. Vena ichiga yuborilgan infuziya vaqtida terminal fazada katta Vd – 1050 l, geometrik variatsiya koeffitsienti (gCV) 45% tashkil qiladi. In vitro sharoitida nintedanibning inson plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi sezilarli darajada deb hisoblanadi, bog‘langan fraktsiya 97.8% ni tashkil qiladi. Nintedanib asosan plazmada taqsimlanadi, qon/plazma nisbati esa 0.869 ga teng. Nintedanib P-glikoprotein (P-gp) uchun substrat hisoblanadi. In vitro sharoitida nintedanib polipeptidli organik anion tashuvchilari (OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1), organik kation tashuvchisi-2 (OCT-2) yoki ko‘p dori-darmonlarga chidamlilik bilan bog‘liq oqsil-2 (MRP-2) uchun substrat yoki ingibitor emasligi ko‘rsatilgan. Shuningdek, nintedanib ko‘krak bezi saratoni rezistentligi oqsili (BCRP) uchun substrat hisoblanmaydi. In vitro sharoitida nintedanibning OCT-1, BCRP va P-gp ga nisbatan ingibitsion faolligi kam bo‘lib, uning klinik ahamiyati kichik deb hisoblanadi. Xuddi shunday xulosa nintedanibning OCT-1 uchun substrat sifatida ham chiqarilgan. MetabolizmNintedanib metabolizmida asosiy reaksiya estera orqali gidrolitik parchalanish bo‘lib, bu nintedanibning erkin kislotali metabolitini hosil qiladi. In vivo sharoitida o‘tkazilgan doklinik tadqiqotlarda ushbu metabolit, preparatning nishon retseptorlari ta’siriga qaramay, samaradorlikka ega emasligi aniqlangan. U keyinchalik uridindifosfat-glyukuroniltransferaza (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 va UGT1A10) fermentlari orqali glyukuronidga aylanadi. CYP izofermentlari ishtirokidagi nintedanib biotransformatsiyasi kam miqdorda sodir bo‘ladi deb hisoblanadi, asosan CYP3A4 izofermenti ishtirok etadi. ADME tadqiqotiga ko‘ra, CYP izofermentlari ishtirokidagi asosiy metabolit plazmada aniqlanmagan. In vitro tadqiqotlar natijasida CYP ga bog‘liq metabolizm taxminan 5% ni, estera orqali parchalanish esa 25% ni tashkil qilishi aniqlangan. ChiqarilishiVena ichiga infuziyadan keyin qon plazmasidan umumiy klirens 1390 ml/min (gCV 28.8%) tashkil qiladi. 48 soat ichida ichga qabul qilingan nintedanibning o‘zgarmagan shaklda buyraklar orqali chiqarilishi taxminan 0,05% ni tashkil qiladi (gCV 31,5%), vena ichiga yuborilganda esa taxminan 1,4% (gCV 24,2%) bo‘ladi; buyrak klirensi esa 20 ml/min (gCV 32,6%) ga teng. Ichga qabul qilingandan keyin [14C]-nintedanibning radioaktiv materiali asosan o‘t bilan chiqarilib, najasda aniqlangan (dozaning 93,4%, gCV 2,61%). Buyrak ekskresiyasining umumiy klirensdagi hissasi 0,649% ni tashkil qiladi (gCV 26,3%). Preparat qabul qilinganidan keyin to‘rt kun ichida chiqarilish to‘liq (90% dan ortiq) deb hisoblanadi. Nintedanibning yarim chiqarilish vaqti (T1/2) 10 dan 15 soatgacha (gCV taxminan 50%) bo‘ladi. Ekspozitsiyaga bog‘liq ta’sirNemedda hujayrali o‘pka saratoni (NHOS). Nintedanibning farmakokinetikasi va nojo‘ya ta’sirlar orasidagi bog‘liqlik tadqiqotlarida yuqori ekspozitsiyada jigar fermentlari faolligining tez-tez oshishi kuzatilgan. Ammo, me’da-ichak yo‘llari buzilishlari uchun bunday bog‘liqlik kuzatilmagan. Klinik nuqtalarda farmakokinetika va samaradorlik o‘rtasidagi bog‘liqlik bo‘yicha tahlil o‘tkazilmagan. Logistik regressiya usuli bilan nintedanib ekspozitsiyasi va dinamik kontrastli MRT orqali aniqlangan o‘zgarishlar o‘rtasida statistik jihatdan sezilarli bog‘liqlik o‘rnatilgan. Idiopatik o‘pka fibrozi (IOF), boshqa xronik fibrozlovchi o‘pka interstitsial kasalliklari (IZL) va progressiv fenotipli IZL bilan birga sistemali skleroz (IZL-SSK). “Ekspozitsiya-reaksiya” bog‘liqligi tahlili Emax tipidagi bog‘liqlik mavjudligini ko‘rsatdi, bunda II va III fazadagi tadqiqotlarda kuzatilgan diapazonlar va o‘pkada forsirlangan hayotiy sig‘imning yillik kamayish darajasi o‘rtasida bog‘liqlik mavjud; EC50 taxminan 3-5 ng/ml ni tashkil etgan (nisbiy standart xato: 54-67%). Taqqoslash uchun, Vargatef® preparati 150 mg dozada kuniga 2 marta qabul qilinganda nintedanibning kuzatilgan minimal konsentratsiyalarining medianasi taxminan 10 ng/ml ga teng bo‘lgan. Xavfsizlikka oid jihatlar qon plazmasidagi nintedanib ekspozitsiyasi va ALT va/yoki AST faolligining oshishi o‘rtasida zaif bog‘liqlik mavjudligini ko‘rsatishi mumkin. Haqiqiy qo‘llanilayotgan doza har qanday darajadagi diareya rivojlanish xavfining yanada muhimroq prognoz omili bo‘lishi mumkin, garchi plazmadagi ekspozitsiyani xavf omili sifatida inkor qilib bo‘lmasa ham. Maxsus guruh bemorlardagi farmakokinetikaNintedanibning farmakokinetik xususiyatlari sog‘lom ko‘ngillilar, IOF bo‘lgan bemorlar, boshqa xronik fibrozlovchi interstitsial o‘pka kasalliklari bilan birga progressiv fenotip, IZL-SSK va NHOS bo‘lgan bemorlar orasida o‘xshash bo‘lgan. Populyatsion farmakokinetik tahlil va tavsifiy tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, nintedanibning ta’siriga jins (tana vazniga qarab), yengil va o‘rtacha darajadagi buyrak funksiyasining buzilishi (KK bo‘yicha hisoblangan), jigar metastazlari, bemorning umumiy holati (Sharqiy Onkologik Hamkorlik Guruhi so‘rovnomasiga ko‘ra baholangan, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), alkogol iste’moli yoki P-glikoprotein genotipi ta’sir qilmaydi. Populyatsion farmakokinetik tahlilda yosh, tana vazni va irqning nintedanibga ta’siriga o‘rtacha ta’siri aniqlandi. Shunga qaramay, ta’sirning yuqori darajadagi o‘zgaruvchanligi tufayli ushbu ta’sirlar klinik ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Shu bilan birga, quyida keltirilgan bir nechta xavf omillari bo‘lgan bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatish tavsiya etiladi. YoshNintedanib ekspozitsiyasi yosh bilan birga chiziqli ravishda ortadi. 45 yoshli bemorlarda (5-foiz ko‘rsatkich) AUCt,ss qiymati 62 yoshli bemorlarning mediangasiga qaraganda 16% ga past, 76 yoshli bemorlarda (95-foiz ko‘rsatkich) esa 13% ga yuqori bo‘lgan. Tahlil qilingan yosh diapazoni 29-85 yoshni tashkil qilgan; 75 yoshdan katta bemorlar populyatsiyaning taxminan 5% ini tashkil qilgan. Bolalar uchun o‘xshash tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Tana vazniTana vazni va nintedanib ekspozitsiyasi o‘rtasida teskari korrelyatsiya kuzatilgan. 50 kg vaznga ega bemorlarda (5-foiz ko‘rsatkich) AUCt,ss qiymati 25% ga oshgan, 100 kg vaznga ega bemorlarda (95-foiz ko‘rsatkich) esa 19% ga kamaygan, median vazn ko‘rsatkichi 71,5 kg bo‘lgan bemorlar bilan taqqoslaganda. IrqNintedanibning o‘rtacha populyatsion ekspozitsiyasi xitoylik, tayvanlik va hindistonlik bemorlarda 33-50% ga yuqori, yaponiyalik bemorlarda esa 16% ga yuqori, koreyalik bemorlarda esa 16-22% ga past bo‘lgan, bu bemorlarning tana vazniga tuzatma kiritilgan holda, yevropalik bemorlar bilan solishtirilganda. Negr irqi vakillari bo‘yicha ma’lumotlar juda cheklangan va ushbu ma’lumotlar yevropalik bemorlar bilan o‘xshash diapazonda bo‘lgan. Jigar funksiyasining buzilishiI bosqich tadqiqotida preparatning bir martalik yuborilishi bo‘yicha Cmax va AUC qiymatlari jigar funksiyasi yengil darajada buzilgan ko‘ngillilarda (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha A sinfi; 90% IO Cmax uchun 1,3-3,7 va AUC uchun 1,2-3,8) sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan 2,2 barobar yuqori bo‘lgan. O‘rtacha darajadagi jigar funksiyasi buzilgan ko‘ngillilarda (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha B sinfi) Cmax qiymati (90% IO 4,4-13,2) 7,6 marta, AUC qiymati esa (90% IO 5,7-13,1) 8,7 marta yuqori bo‘lgan, bu sog‘lom ko‘ngillilar bilan solishtirilganda. Og‘ir jigar funksiyasi buzilishi (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha S sinfi) bo‘lgan bemorlar ushbu tadqiqotda ishtirok etmagan.

Homiladorlik: Vargatef® preparatini homiladorlikda qo‘llash bo‘yicha maxsus tadqiqotlar insonlarda o‘tkazilmagan, ammo hayvonlarda o‘tkazilgan doklinik tadqiqotlarda ushbu preparatning reproduktiv toksikligi aniqlangan. Nintedanib insonlarda embrionga toksik ta’sir ko‘rsatishi mumkinligi sababli, preparatni homiladorlikda qo‘llash mumkin emas. Davolashni boshlashdan oldin homiladorlik testi o‘tkazish, shuningdek, davolanish davomida zarurat bo‘yicha takroriy tekshiruvlar tavsiya etiladi. Vargatef® preparati bilan davolanayotgan ayollar homiladorlik rivojlansa, darhol shifokorga xabar berishlari kerak. Davolash vaqtida homiladorlik aniqlansa, Vargatef preparatini qabul qilish to‘xtatilishi va ayolga preparatning embrionga potensial zararli ta’siri haqida ma'lumot berilishi kerak. Nintedanib homila uchun zararli bo‘lishi mumkin. Vargatef® preparatini qabul qilayotgan tug‘ish yoshidagi ayollarga davolanish davomida homiladorlikdan saqlanish va davolanish davrida hamda oxirgi dozadan keyin kamida 3 oy davomida yuqori samarali kontratsepsiya usullaridan foydalanish tavsiya etiladi. Hozircha nintedanib gormonal kontratsepsiya samaradorligini kamaytirishi mumkinligi noma'lum, shuning uchun gormonal kontratseptivlarni qo‘llayotgan ayollarga qo‘shimcha ravishda to‘siqli kontratsepsiya usullarini qo‘llash kerak. Emizish davri: Nintedanib va uning metabolitlarining ko‘krak suti bilan chiqishi haqida insonlarda maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Doklinik tadqiqotlarda kalamushlarda laktatsiya davrida ko‘krak sutiga nintedanib va uning metabolitlarining oz miqdori (qo‘llangan dozaning ≤0.5%) o‘tishi kuzatilgan. Shu sababli, yangi tug‘ilgan va emizikli bolalar uchun xavfni istisno qilib bo‘lmaydi. Vargatef® preparati bilan davolanish vaqtida emizishni to‘xtatish kerak. Fertillik: Doklinik tadqiqotlarda erkaklarda fertillikning buzilish belgilari aniqlanmagan. Subxronik va xronik toksiklik tadqiqotlarida, preparatning ta’sir darajasi inson uchun tavsiya etilgan maksimal dozaga teng bo‘lgan holatlarda, urg‘ochi kalamushlarda fertillik buzilishi belgilari kuzatilmagan. Dozataxelning homiladorlik, emizish davri va fertillikka ta’siri haqida ma’lumot olish uchun tegishli qo‘llanmani ko‘rish tavsiya etiladi.

Yengil darajadagi jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. O‘rtacha va og‘ir darajadagi jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan bemorlarda qo‘llash mumkin emas (qo‘llash tajribasi yo‘q).

Yengil darajadagi jigar funksiyasi buzilgan bemorlarga preparat ehtiyotkorlik bilan qo‘llanadi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligida (KK <30 ml/min) preparatni qo‘llash mumkin emas (qo‘llash tajribasi mavjud emas).

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Belgilari: Klinik tadqiqotlarda nintedanib maksimal 450 mg dozada, kuniga bir marta qo‘llangan. Maksimal 600 mg dozada 8 kun davomida qo‘llash natijasida preparatning ortiqcha doza holatlari kuzatilgan. Nojo‘ya ta’sirlar nintedanibning xavfsizlik profiliga mos kelib, jigarda ferment faolligini oshishi va ovqat hazm qilish tizimi bilan bog‘liq muammolar kuzatilgan. Bemorlar to‘liq sog‘ayishgan. INPULSIS tadqiqotida 600 mg dozani kuniga 2 marta 21 kun davomida noto‘g‘ri qabul qilgan bemorda jiddiy bo‘lmagan nazofaringit qayd etilgan. Davolash: Ortıqcha doza uchun maxsus antidot yo‘q. Agar ortiqcha doza qabul qilindi deb gumon qilinsa, Vargatefni bekor qilish va simptomatik davolash kerak.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, 30°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda, original qadoqda saqlash kerak.

Mahalliy tarqalgan, metastatik yoki qaytalanuvchi yirik hujayrali bo‘lmagan o‘pka saratoni (adenokarsinoma) uchun birinchi liniyali kimyoterapiyadan keyin dotsetaksel bilan kombinatsiyalangan holda qo‘llaniladi; idiopatik o‘pka fibrozi (idiopatik fibrozlovchi alveolit); kasallikni davolash va uning rivojlanishini sekinlashtirish uchun; boshqa surunkali fibrozlovchi interstitsial o‘pka kasalliklari (IOK)ning rivojlanayotgan fenotipi bilan; tizimli sklerodermiyada interstitsial o‘pka kasalliklari.

65 yoshdan oshgan keksa bemorlarda preparat qo‘llanganda xavfsizlik va samaradorlik bo‘yicha 65 yoshgacha bo‘lgan bemorlarga nisbatan umumiy farqlar kuzatilmagan. Yoshga qarab preparat dozasini to‘g‘rilash talab qilinmaydi.

Yaroqlik muddati - 3 yil. Yaroqlik muddati tugagandan keyin qo'llash mumkin emas.