Велметия®

-

Велметия®

Kontrendikatsiyalar: 1-toifa qandli diabet; buyrak kasalligi yoki buyrak funksiyasining pasayishi (serum kreatinini kontsentratsiyasi erkaklar uchun >1,5 mg/dl va ayollar uchun >1,4 mg/dl yoki KК <60 ml/min bo‘lganda), yurak-qon tomir kollapsi (shok), o‘tkir miokard infarkti yoki sepsis tufayli rivojlangan holatlar; buyrak faoliyati buzilish xavfi bilan kechuvchi o‘tkir holatlar, masalan, degidratatsiya (diareya, qusishda), isitma, og‘ir infeksion kasalliklar, gipoksiya holatlari (shok, sepsis, buyrak infeksiyalari, bronxo-o‘pka kasalliklari); o‘tkir yoki surunkali metabolik asidoz, jumladan diabetik ketoatsidoz (komatoz yoki komatozsiz); gipoksiya bilan kechuvchi o‘tkir va surunkali kasalliklar (masalan, yurak yoki nafas yetishmovchiligi, o‘tkir miokard infarkti); katta jarrohlik amaliyotlari va travmalar, insulinoterapiya kerak bo‘lgan holatlar; jigar yetishmovchiligi, jigar funksiyasi buzilishi; surunkali alkogolizm, o‘tkir alkogol bilan zaharlanish; homiladorlik, emizish davri; laktatsidoz (shu jumladan, anamnezda); yodli kontrast moddalar bilan radioizotop yoki rentgen tadqiqotlaridan kamida 48 soat oldin va keyin preparatni qo‘llash; kamkaloriyali parhezga rioya qilish (kuniga 1000 kkal dan kam); 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar; sitagliptin, metformin yoki preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik. Ehtiyotkorlik bilan: Sitagliptin va metforminning asosiy chiqarilish yo‘li buyraklar hisoblanadi va yosh o‘tgan sari buyrak faoliyati pasayishi sababli preparatni keksa yoshdagi bemorlarga buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Dozani ehtiyotkorlik bilan tanlash va metformin bilan bog‘liq laktatsidozni oldini olish maqsadida buyrak funksiyasini muntazam nazorat qilish zarur. Klinik tadqiqotlar ma’lumotlariga ko‘ra, sitagliptinning keksa (65 yoshdan katta) bemorlardagi samaradorligi va xavfsizligi yosh (65 yoshgacha) bemorlardagiga o‘xshash bo‘lgan. Metformin bilan o‘tkazilgan tadqiqotlarda keksa bemorlar soni etarli emasligi sababli samaradorlik va xavfsizlikda yosh bilan bog‘liq farqlar to‘g‘risida xulosa chiqarish qiyin, ammo mavjud ma’lumotlarga ko‘ra, bunday farqlar kuzatilmagan. Metformin asosan buyrak orqali chiqarilgani uchun, buyrak faoliyati buzilganida jiddiy nojo‘ya ta’sirlar xavfi ortadi, shuning uchun preparat faqat buyrak faoliyati normal ekanligi tasdiqlangan bemorlarga buyurilishi kerak.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar uchun qo‘llash mumkin emas.

Pankreatit Sitaqliptin qabul qilgan bemorlarda o'tkir pankreatitning rivojlanishi, jumladan, qon ketuvchi yoki nekrotik holatlar, o'lim bilan yakunlangan yoki yakunlanmagan holatlar haqida xabarlar olingan. Bemorlar o'tkir pankreatitning xarakterli simptomlari – kuchli, doimiy qorin og'rig'i haqida xabardor qilinishi kerak. Pankreatitning klinik belgilari sitaqliptin qabul qilishni to'xtatgandan so'ng yo'qolgan. Agar pankreatit gumon qilinsa, preparatni va boshqa potentsial xavfli dorilarni qabul qilishni to'xtatish kerak. Buyrak funktsiyasini monitoring qilish Metformin va sitaqliptin asosan buyraklar orqali chiqariladi. Metformin to'planishi va laktatsidoz rivojlanish xavfi buyrak funktsiyasi buzilish darajasiga mutanosib ravishda ortadi, shuning uchun preparat qon zardobida kreatinin konsentratsiyasi yuqori bo'lgan bemorlarga buyurilmasligi kerak. Keksa bemorlarda, buyrak funktsiyasining yoshga bog'liq pasayishi tufayli, adekvat glikemik nazoratga erishish uchun minimal dozani qo'llash kerak. Keksa bemorlar, ayniqsa 80 yoshdan katta bo'lganlar, buyrak funktsiyasini muntazam ravishda kuzatib borishlari kerak. Terapiyani boshlashdan oldin va davolash boshlanganidan keyin kamida 1 marta buyrak funktsiyasining normal holatini tegishli tahlillar bilan tasdiqlash kerak. Buyrak disfunktsiyasi rivojlanish xavfi bo'lgan bemorlarda buyrak funktsiyasini ko'proq nazorat qilish kerak, va disfunktsiya simptomlari paydo bo'lganda preparatni qabul qilishni to'xtatish kerak. Sultonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan birgalikda qo'llanganda gipoglikemiya rivojlanishi Sultonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan birgalikda metformin va sitaqliptin qabul qilinganida gipoglikemiya kuzatilgan. Sultonilmochevina hosilalari yoki insulin tomonidan keltirib chiqarilgan gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun, sultonilmochevina hosilalari yoki insulinning dozasini kamaytirish mumkin. Sitaqliptin Sultonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan bir vaqtda qo'llanganda gipoglikemiya rivojlanishi Sitaqliptinning monoterapiya sifatida yoki gipoglikemiya keltirib chiqarmaydigan dorilar (masalan, metformin yoki PPARγ agonistlari – tiazolidindionlar) bilan birgalikda qo'llanilishi bilan bog'liq klinik tadqiqotlarda, gipoglikemiya rivojlanish tezligi sitagliptin qabul qilgan bemorlarda plasebo qabul qilgan bemorlarnikiga yaqin bo'lgan. Sultonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan bir vaqtda qo'llanganda gipoglikemiya kuzatilgan. Sultonilmochevina hosilalari yoki insulin tomonidan keltirilgan gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun, sultonilmochevina hosilalari yoki insulin dozasini kamaytirish mumkin. Gipersensitivlik reaksiyalari Sitaqliptinni qo'llash bo'yicha postro'yxatga olish monitoringi davomida jiddiy gipersezuvchanlik reaktsiyalari haqida xabarlar olingan. Ushbu reaksiyalar anafilaksiya, angionevrotik shish, ekssfoliativ teri kasalliklarini, jumladan Stivens-Jonson sindromini o'z ichiga olgan. Ushbu ma'lumotlar noma'lum hajmdagi populyatsiyadan ixtiyoriy ravishda olinganligi sababli, odatda ushbu noxush reaktsiyalarning tezligi va terapiya bilan bog'liqligini ishonchli aniqlash mumkin emas. Ushbu reaksiyalar, odatda, sitagliptin bilan davolanishning dastlabki 3 oyida, ba'zilari esa preparatning birinchi dozasidan keyin kuzatilgan. Gipersensitivlik reaksiyasi gumon qilinganda, preparatni qabul qilishni to'xtatish, boshqa mumkin bo'lgan noxush reaksiya sabablarini baholash va boshqa gipoglikemik terapiyani buyurish kerak. Metformin Laktatsidoz Laktatsidoz kam uchraydigan, ammo jiddiy metabolik asorat bo'lib, metforminni qabul qilish paytida preparat to'planishi natijasida rivojlanishi mumkin va yuzaga kelganda o'lim 50% ni tashkil etadi. Laktatsidoz rivojlanishi qandli diabet yoki to'qima va organlarning og'ir gipoperfuziya va gipoksemiya bilan kechadigan boshqa patologik holatlar fonida ham sodir bo'lishi mumkin. Laktatsidoz uchun qonda laktatning yuqori konsentratsiyasi (>5 mmol/l), qonda pH qiymatining pasayishi, elektrolitlar buzilishi va anion intervallining oshishi, laktat/piruvat nisbati ortishi xosdir. Agar laktoatsidoz rivojlanishining sababi metformin bo'lsa, uning plazmadagi kontsentratsiyasi odatda >5 mkg/ml ni tashkil qiladi. Mavjud ma'lumotlarga ko'ra, metformin bilan davolanishda laktoatsidoz rivojlanish tezligi juda past (taxminan 0,03 holat 1000 bemor-yilda, o'lim holatlari esa taxminan 0,015 holat 1000 bemor-yilda). Klinika tadqiqotlari doirasida metformin bilan davolashning 20 000 bemor-yili davomida laktoatsidoz rivojlanishining birorta holati qayd etilmagan. Ma'lum holatlar asosan buyrak yetishmovchiligi bo'lgan diabetga chalingan bemorlarda, shu jumladan, buyrak patologiyasi va buyrak gipoperfuziyasi bilan birga kelgan bo'lib, ko'pincha bir nechta somatik/xirurgik kasalliklar va polipragmaziya bilan birgalikda kuzatilgan. Yurak yetishmovchiligining dori-darmonlar bilan davolash talab qiladigan shakli mavjud bo'lgan bemorlarda, ayniqsa, beqaror yoki o'tkir turg'un yurak yetishmovchiligi bo'lgan, gipoperfuziya va gipoksemiya rivojlanish xavfi bo'lgan holatlarda laktoatsidoz rivojlanish xavfi sezilarli darajada oshadi. Laktoatsidoz rivojlanish xavfi buyrak funktsiyasining buzilish darajasi va bemorning yoshi bilan proporsional ravishda oshadi, shuning uchun metformin qabul qilayotgan bemorlarda buyrak funktsiyasini muntazam kuzatish, shuningdek, metforminning minimal samarali dozasini qo'llash laktoatsidoz rivojlanish xavfini sezilarli darajada kamaytirishga yordam beradi. Xususan, keksa bemorlarni davolashda buyrak funktsiyasini diqqat bilan kuzatish zarur, va 80 yoshdan oshgan bemorlarga metformin bilan davolashni faqat KK baholash natijalariga ko'ra buyrak funktsiyasining adekvatligini tasdiqlaganidan keyin boshlash kerak, chunki bu bemorlar laktoatsidoz rivojlanish xavfiga ko'proq moyil. Bundan tashqari, gipoksemiya, suvsizlanish yoki sepsis bilan kechadigan har qanday holatlarda metformin qabul qilishni darhol to'xtatish kerak. Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda laktat chiqarilishi sezilarli darajada kamayganligi sababli, jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarga metformin buyurishdan odatda qochish kerak. Bemorga metformin bilan davolanish paytida alkogol qabul qilishni (bir martalik yoki doimiy) cheklash kerakligi haqida ogohlantirish zarur, chunki etanol metforminning laktat metabolizmiga ta'sirini kuchaytiradi. Shuningdek, metformin bilan davolashni vaqtincha to'xtatish kerak bo'lgan holatlar ichiga intravaskulyar rentgen kontrastli tekshiruvlar va xirurgik aralashuvlar kiradi. Laktoatsidozning boshlanishini aniqlash ko'pincha qiyin va u faqat noaniq simptomlar, masalan, holsizlik, mialgiya, respirator distress-sindrom, ortiqcha uyquchanlik va noaniq abdominal simptomlar bilan kechadi. Laktoatsidozning kechishi bilan yuqoridagi simptomlarga hipotermiya, arterial gipotenziya va rezistent bradiaritmiya qo'shilishi mumkin. Shifokor va bemor ushbu simptomlarning jiddiyligini bilishi kerak va bemor ularning paydo bo'lishi haqida shifokorni darhol xabardor qilishi kerak. Vaziyat aniqlangunga qadar metformin bilan davolashni to'xtatish kerak. Plazmadagi elektrolitlar, ketonlar, qon shakarini, shuningdek (ko'rsatmalarga ko'ra) qon pH, laktat kontsentratsiyasi va qondagi metformin kontsentratsiyasini aniqlash tavsiya etiladi. Davolashning dastlabki bosqichlarida O'TI simptomlari metformin qabul qilish bilan bog'liq bo'ladi, ammo bemorning har qanday metformin dozasida holati barqarorlashgandan keyin O'TI simptomlari paydo bo'lishi ehtimoldan yiroq. Bunday simptomlarning kech paydo bo'lishi rivojlanayotgan laktoatsidoz yoki boshqa jiddiy kasallikni ko'rsatishi mumkin. Agar metformin bilan davolanish davomida vena qon plazmasidagi och qoringa olingan laktat konsentratsiyasi VGN dan oshsa, ammo 5 mmol/l dan yuqori bo'lmasa, bu rivojlanayotgan laktoatsidoz uchun patognomonik bo'lmaydi va bu yomon nazorat qilinayotgan diabet yoki semizlik, ortiqcha jismoniy mashqlar yoki o'lchashning texnik xatosi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Ketatsidoz simptomlari (ketonuriya va ketonemiya) bo'lmagan qandli diabet va metabolik atsidozga ega har qanday bemorda laktoatsidoz rivojlanish xavfi mavjud. Laktoatsidoz - bu tibbiy muassasada tezkor yordam ko'rsatishni talab qiladigan holat. Laktoatsidozga ega bo'lgan va metformin qabul qilayotgan bemorda terapiyani darhol to'xtatish va zaruriy qo'llab-quvvatlovchi davolash choralarini zudlik bilan amalga oshirish kerak. Metformin yaxshi gemodinamika sharoitida 170 ml/min tezlikda dializlanishi mumkinligi sababli, asidozni tuzatish va to'plangan metforminni chiqarish uchun gemodializni darhol o'tkazish tavsiya etiladi. Ushbu chora-tadbirlar ko'pincha laktoatsidozning barcha simptomlarining tez yo'qolishiga va bemorning holatining tiklanishiga olib keladi. Gipoglikemiya Oddiy sharoitlarda metformin monoterapiyasi fonida gipoglikemiya rivojlanmaydi, ammo ochlik, katta jismoniy zo'riqishdan keyin sarflangan kaloriyalarni kompensatsiya qilmaslik yoki boshqa gipoglikemik preparatlar (masalan, sulfonilmochevina hosilalari va insulin) yoki alkogolni bir vaqtda qabul qilishda rivojlanishi mumkin. Gipoglikemiya rivojlanish xavfi ayniqsa keksa, zaiflashgan yoki holsizlangan bemorlarda, buyrak usti yoki gipofiz yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda yoki alkogoldan suiiste'mol qiladigan bemorlarda yuqori bo'ladi. Gipoglikemiyani keksa bemorlar va beta-adrenoblokatorlarni qabul qilayotgan bemorlarda aniqlash qiyin. Hamroh terapiya Gemodinamika o'zgarishlariga olib kelishi yoki buyrak funktsiyasiga va metforminning taqsimlanishiga ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan birgalikda farmakoterapiya, masalan, buyrak kanalchali sekretsiya orqali organizmdan chiqariladigan kationli preparatlar ehtiyotkorlik bilan qo'llanishi kerak. Yod saqlovchi kontrast preparatlar bilan ichki qon tomir rentgen tadqiqotlari (masalan, I/V urogramma, I/V xolangiografiya, angiografiya, I/V kontrast moddalar bilan KT) Yod saqlovchi kontrast moddalarni ichki qon tomirga kiritish buyrak funktsiyasining o'tkir buzilishiga olib kelishi va metformin qabul qilayotgan bemorlarda laktoatsidoz rivojlanishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Shuning uchun bunday tekshiruv rejalashtirilgan bemorlar preparatni qabul qilishni tekshiruvdan kamida 48 soat oldin va tekshiruvdan keyin 48 soat davomida vaqtincha to'xtatishlari kerak. Terapiyani faqat buyrak funktsiyasining normalligi tasdiqlangandan keyin qayta boshlash mumkin. Gipoksik holatlar Har qanday etiologiyadagi qon tomir kollapsi (shok), o'tkir turg'un yurak yetishmovchiligi, o'tkir miokard infarkti va boshqa gipoksemiya rivojlanishi bilan kechadigan holatlar laktoatsidoz rivojlanishi bilan bog'liq va pretension azotemiyani keltirib chiqarishi mumkin. Agar ushbu holatlar metformin+sitagliptin kombinatsiyasi bilan davolash fonida bemorda rivojlansa, preparatni darhol to'xtatish kerak. Xirurgik aralashuvlar Har qanday xirurgik aralashuv paytida (ichimlik rejimi va ochlikni cheklashni talab qilmaydigan kichik manipulyatsiyalar bundan mustasno) preparatni qo'llashni to'xtatish va faqat odatdagi oziqlanish rejimi qayta tiklanganidan keyin va buyrak funktsiyasining normalligi tasdiqlanganidan so'ng qayta boshlash kerak. Alkogol iste'moli Etanol metforminning laktat metabolizmiga ta'sirini kuchaytiradi. Bemorni davolash davrida alkogoldan (bir martalik yoki doimiy iste'mol qilishdan) suiiste'mol qilish xavfi haqida ogohlantirish kerak. Jigar funktsiyasining buzilishi Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda laktoatsidoz rivojlanishining ma'lum holatlari mavjud bo'lganligi sababli, klinik yoki laboratoriya ko'rsatkichlariga ega jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarga preparatni qo'llash tavsiya etilmaydi. Qon plazmasidagi sianokobalamin (vitamin B12) kontsentratsiyasi Nazorat qilingan klinik tadqiqotlarda metformin bilan 29 haftalik davolash davomida taxminan 7% bemorlarda qon zardobidagi sianokobalamin (vitamin B12) ning normal kontsentratsiyasining klinik ko'rinishlarsiz subnormal darajalarga tushishi kuzatilgan. Bunday pasayish, ehtimol, vitamin B12 ning tanlanma so'rilishi buzilishi bilan bog'liq bo'lib, juda kam hollarda anemiya rivojlanishi bilan kechadi va metforminni to'xtatish yoki vitamin B12 qo'shimcha qabul qilish orqali osonlikcha tuzatiladi. Preparat bilan davolashda yillik qonning gematologik parametrlarini tekshirish tavsiya etiladi va yuzaga kelgan har qanday og'ishlar tegishlicha o'rganilishi va tuzatilishi kerak. Vitamin B12 yetishmovchiligi rivojlanishiga moyil bo'lgan bemorlarga (vitamin B12 yoki kalsiyning yetishmovchiligiga bog'liq ravishda) vitamin B12 ning plazma kontsentratsiyasini 2-3 yil oralig'ida aniqlash tavsiya etiladi. Avval qoniqarli nazorat ostidagi 2-toifa diabeti bo'lgan bemorlarda klinik holatning o'zgarishi Preparat bilan davolash fonida ilgari qoniqarli nazorat ostida bo'lgan 2-toifa diabeti bo'lgan bemorda laboratoriya og'ishlari yoki kasallikning klinik simptomlari (ayniqsa, aniq identifikatsiyalanmagan holat) paydo bo'lsa, ketaatsidoz yoki laktoatsidoz belgilarining yo'qligiga zudlik bilan ishonch hosil qilish kerak. Bemorning holatini baholash plazma qonida elektrolitlar va ketonlarni, qondagi glyukoza kontsentratsiyasini, shuningdek (ko'rsatmalarga ko'ra) qon pH, laktat, piruvat va metformin konsentratsiyalarini o'z ichiga olishi kerak. Har qanday etiologiyadagi asidoz rivojlangan taqdirda, preparatni qabul qilishni darhol to'xtatish va asidozni tuzatish bo'yicha tegishli choralarni ko'rish kerak. Gikemik nazoratning yomonlashishi Fiziologik stress holatlarida (gipertermiya, travma, infektsiya yoki xirurgik aralashuv) ilgari qoniqarli gilikemik nazoratga ega bo'lgan bemorda gipoglikemiyani nazorat qilishning vaqtincha yo'qolishi mumkin. Bunday davrlarda preparatni vaqtincha insulinga almashtirish mumkin va o'tkir holat bartaraf etilgandan so'ng bemor avvalgi davolashni davom ettirishi mumkin. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri Preparatning transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Biroq, sitagliptin qabul qilish fonida kuzatilgan bosh aylanishi va uyquchanlik holatlari e'tiborga olinishi kerak. Bundan tashqari, bemorlar sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan bir vaqtda qo'llanganda gipoglikemiya rivojlanish xavfi haqida bilishi kerak.

Bir vaqtda bir necha marta metformin (kuniga 2 marta 1000 mg) va sitagliptin (kuniga 2 marta 50 mg) qabul qilish 2-tur diabetga chalingan bemorlarda sitagliptin yoki metforminning farmakokinetik parametrlarida ahamiyatli o‘zgarishlar kuzatilmagan. Dori-darmonlararo ta'sirning farmakokinetik parametrlariga ta'siri bo‘yicha tadqiqotlar olib borilmagan, ammo har bir komponent bo‘yicha etarli miqdorda shunday tadqiqotlar mavjud. Sitagliptin: Sitagliptin boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'sirini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotda quyidagi dori vositalarining farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko‘rsatmagan: metformin, roziglitazon, glibenklamid, simvastatin, varfarin, og‘zaki kontratseptivlar. Ushbu ma'lumotlar asosida sitagliptin CYP3A4, 2C8 yoki 2C9 izofermentlarini inhibe qilmasligi mumkin deb taxmin qilish mumkin. In vitro ma'lumotlar sitagliptin CYP2D6, 1A2, 2C19 yoki 2B6 izofermentlarini ham inhibe qilmasligi va CYP3A4 izofermentini induktsiya qilmasligini ko‘rsatadi. 2-tur diabetga chalingan bemorlarda populatsion farmakokinetik tahlilga ko‘ra, bir vaqtda davolanish sitagliptinning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko‘rsatmagan. Tadqiqotda 2-tur diabetga chalingan bemorlar tomonidan ko‘p qo‘llaniladigan dori vositalar, jumladan gipolipidemik vositalar (masalan, statinlar, fibratlar, ezetimib), antiagregantlar (masalan, klopidogrel), antigiipertenziv preparatlar (masalan, ACE inhibitorlari, angiotenzin II retseptor antagonistlari, beta-blokatorlar, sekin kalsiy kanallarini bloklovchilar, gidroxlorotiazid), analgetiklar va NSAIDlar (masalan, naproksen, diklofenak, selekoksib), antidepressantlar (masalan, bupropion, fluoksetin, sertralin), antigidamin preparatlar (masalan, tsetirizin), proton pompasi inhibitorlari (masalan, omeprazol, lansoprazol) va erektil disfunktsiyani davolash vositalari (masalan, sildenafilsiz) o‘rganilgan. Sitagliptin bilan bir vaqtda digoksin qabul qilinganda AUC (11% ga) va o‘rtacha Cmax (18% ga) qiymatlari biroz oshgan. Bu oshish klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmagan. Digoksin va sitagliptin bir vaqtda qo‘llanganda bemorlar holatini kuzatish tavsiya etiladi. Sitagliptin va kuchli P-glikoprotein inhibitori bo‘lgan siklosporin (600 mg dozada) bir vaqtda bir marta ichga qabul qilinganda sitagliptinning AUC va Cmax qiymatlari taxminan 29% va 68% ga mos ravishda oshgan. Ushbu o‘zgarishlar farmakokinetik parametrlar sitagliptin uchun klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmagan. Metformin va Glibenklamid: Bir martalik dozalar bilan o‘tkazilgan metformin va glibenklamid o‘rtasidagi dori-darmonlararo ta'sirni o‘rganish tadqiqotida 2-tur diabetga chalingan bemorlarda metforminning farmakokinetik va farmakodinamik parametrlarida o‘zgarishlar kuzatilmagan. Glibenklamidning AUC va Cmax qiymatlari yuqori o‘zgaruvchanlik ko‘rsatgan. Glibenklamidning qon konsentratsiyasi bilan kuzatilgan farmakodinamik ta'sirlar o‘rtasidagi nomuvofiqlik ushbu o‘zaro ta'sirning klinik ahamiyatini so‘roq ostiga qo‘yadi. Furosemid: Metformin va furosemidning bir martalik dozalarini qabul qilish o‘rtasidagi dori-darmonlararo ta'sirni o‘rganishda sog‘lom ko‘ngillilarda har ikkala dori vositasining farmakokinetik parametrlarida o‘zgarishlar kuzatilgan. Furosemid metforminning plazma va butun qonda Smax qiymatini 22% va AUC qiymatini 15% oshirib, metforminning buyrak klirensiga sezilarli o'zgarish keltirmadi. Metformin va furosemid bir vaqtda qabul qilinadigan bo'lsa, furosemidning Smax va AUC qiymatlari mos ravishda 31% va 12% ga kamayadi, T1/2 esa 32% ga qisqaradi, furosemidning buyrak klirensida sezilarli o'zgarishlar bo'lmaydi. Metformin va furosemidning uzoq muddatli bir vaqtda qo'llanilishi bo'yicha o'zaro ta'sir haqida ma'lumot yo'q. Nifedipin: nifedipin va metforminning bir martalik dozalarni qabul qilishda sog'lom ko'ngillilar ishtirok etgan dori-darmonlar o'rtasidagi o'zaro ta'sir tadqiqotida, metforminning plazmadagi Cmax va AUC qiymatlari mos ravishda 20% va 9% ga oshganligi aniqlandi, shuningdek metforminning buyrak orqali chiqarilishi oshgan. Metforminning Tmax va T1/2 qiymatlari o'zgarmagan. Nifedipin metforminning so'rilishini oshiradi. Metforminning nifedipinning farmakokinetikasiga ta'siri minimal. Kationik preparatlar: kationik preparatlar (masalan, amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim yoki vankomitsin), kanalizatsiya sekretsiyasi orqali chiqariladigan bo'lib, ular metformin bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin, chunki ular umumiy buyrak kanalizatsiya transport tizimi orqali chiqariladi. Metformin va simetidin o'rtasida bir vaqtda og'iz orqali qabul qilinganda sog'lom ko'ngillilar ishtirok etgan bir martalik va ko'p martalik dozalar ishtirokida o'zaro ta'sir tadqiqotlarida metforminning plazma va butun qonda Cmax va AUC qiymatlari mos ravishda 60% va 40% ga oshgan. Bir martalik doza tadqiqotida metforminning T1/2 o'zgarmagan. Metformin simetidinning farmakokinetikasiga ta'sir qilmagan. Garchi ko'rsatilgan o'zaro ta'sir nazariy ahamiyatga ega bo'lsa-da (simetidindan tashqari), bemorning diqqat bilan kuzatilishi va dori-darmonning dozasi va/yoki yuqorida sanab o'tilgan kationik preparatlar, buyrakning proksimal bo'limlarida sekretsiya qilinadigan preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanilganda tuzatish tavsiya etiladi. Boshqalar: Ba'zi dorilar giperglikemik potentsialga ega bo'lib, glikemik nazoratni pasaytirishi mumkin. Ularga tiazid va boshqa diuretiklar, GKS, fenotiazinlar, qalqonsimon bez preparatlari, estrogenlar, og'iz orqali kontratseptiv preparatlar, fenitoin, nikotin kislotasi, simpatomimetiklar, sekin kalsiy kanallarini bloklaydiganlar va izoniazid kiradi. Metformin + sitagliptin kombinatsiyasini qabul qilayotgan bemorga ushbu preparatlar belgilanganda, glikemik nazorat parametrlarini diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi. Metformin va propranolol yoki metformin va ibuprofen bir vaqtda bir martalik dozalarni qabul qilishda sog'lom ko'ngillilar ishtirok etgan o'zaro ta'sir tadqiqotlarida ushbu preparatlar farmakokinetik parametrlarida o'zgarish kuzatilmagan. Metformin plazma oqsillari bilan kuchsiz bog'lanadi, shuning uchun metformin va plazma oqsillari bilan faol bog'lanadigan dorilar (salitsilatlar, sulfanilamidlar, xloramfenikol va probenesid) o'rtasidagi o'zaro ta'sir suflonilmochevin derivativlari bilan solishtirganda kam ehtimol.

Preparat ikki gipoqlikemik vositaning kombinatsiyasidan iborat bo‘lib, ular o‘zaro to‘ldiruvchi ta’sir mexanizmiga ega bo‘lib, 2-tip qandli diabetga chalingan bemorlarda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun mo‘ljallangan. U sitagliptin, fermentning dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) ingibitori, va metformin, biguanidlar sinfiga kiruvchi dori vositasidan iborat. Metformin Metformin 2-tip qandli diabetga chalingan bemorlarda glyukozaga nisbatan tolerantlikni oshiruvchi gipoqlikemik preparat bo‘lib, qon zardobidagi asosiy va ovqatdan keyingi glyukoza darajasini pasaytiradi. Uning farmakologik ta’sir mexanizmi boshqa og‘iz orqali qabul qilinadigan gipoqlikemik preparatlar sinflaridan farq qiladi: • Metformin jigar tomonidan glyukoza sintezini kamaytiradi, ya’ni glyukoneogenez va glikogenoliz jarayonlarini inhibitsiya qiladi. • Ichakdagi glyukozaning so‘rilishini kamaytiradi, ya’ni glyukozaning qonga o‘tishini pasaytiradi. • Insulinga sezgirlikni oshiradi, bu esa glyukozaning periferik to‘qimalar tomonidan qabul qilinishi va ishlatilishini kuchaytiradi, ayniqsa mushaklarda. Sulfamilomochvina hosilalaridan farqli o‘laroq, metformin gipoqlikemiyani keltirib chiqarmaydi, ya’ni 2-tip qandli diabetga ega bemorlarda ham, sog‘lom odamlarda ham (ma'lum holatlardan tashqari) gipoglikemiya va gipyerinsulinemiya (qonda yuqori insulin darajasi) chaqirmaydi. Metformin bilan davolanish davomida insulin sekretsiyasi o‘zgarmaydi, ammo och qolganda insulin darajasi va sutkalik plazma insulini darajasi pasayishi mumkin. Sitagliptin Sitagliptin – bu 2-tip qandli diabetni davolash uchun mo‘ljallangan, og‘iz orqali qabul qilinadigan DPP-4 fermentining yuqori selektiv ingibitori. DPP-4 ni ingibitsiya qilish orqali sitagliptin inkretinlar oilasiga kiruvchi ikkita faol gormonning – glyukagon kabi peptid-1 (GLP-1) va glyukoza bog‘liq insulinotrop polipeptid (GIP) konsentratsiyasini oshiradi. Inkretinlar glyukoza gomeostazini nazorat qilish uchun fiziologik tizimning bir qismi hisoblanadi: • Qonda glyukoza konsentratsiyasi normada yoki oshganida GLP-1 va GIP oshqozon osti bezidagi β-hujayralar orqali insulin sintezi va sekretsiyasini kuchaytiradi. • GLP-1, shuningdek, oshqozon osti bezining α-hujayralarida glyukagon sekretsiyasini susaytirib, jigar tomonidan glyukoza sintezini pasaytiradi. Bu mexanizm sulfonilmochevina hosilalaridan farq qiladi, chunki ular qonda glyukoza darajasi past bo‘lganida ham insulin ajralishini rag‘batlantiradi, bu esa 2-tip qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda ham, sog‘lom odamlarda ham sulfonil bilan bog‘liq gipoqlikemiyani rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Terapevtik konsentratsiyalarda sitagliptin DPP-8 yoki DPP-9 fermentlarining faolligini ingibitsiya qilmaydi. Sitagliptin kimyoviy tuzilishi va farmakologik ta’siri jihatidan GLP-1 analoglari, insulin, sulfonilmochevina yoki meglitinidlar, biguanidlar, peroksizom proliferatorlari tomonidan faollashtiriladigan γ-retseptorlari agonistlari (PPARγ), alfa-glyukozidaza ingibitorlari va amilin analoglaridan farq qiladi. Shunday qilib, ushbu preparatda sitagliptin va metforminning kombinatsiyasi glikemiya nazoratini yaxshilaydi va 2-tip qandli diabetni samarali davolashga yordam beradi. Farmakodinamikasi 2-tip qandli diabetga chalingan bemorlarda sitagliptinning bitta dozasini og'iz orqali qabul qilish DPP-4 fermenti faolligini 24 soat davomida bostiradi. Bu GLP-1 va GIP (glyukagon kabi peptid-1 va glyukoza bog'liq insulinotrop polipeptid) aktiv shakllarining aylanish konsentratsiyalarini 2-3 baravar oshiradi, qonda insulin va C-peptid darajalarining ko‘tarilishiga, glyukagon darajasining pasayishiga hamda och qolganda plazmadagi glyukoza darajasining kamayishiga olib keladi. Shuningdek, glyukoza yoki oziq-ovqat yuklamasidan keyin glyukemiya tebranish amplitudasi ham kamayadi. Sitagliptinni 100 mg kunlik dozasida 4-6 oy davomida qabul qilish 2-tip qandli diabetga chalingan bemorlarda oshqozon osti bezining β-hujayralari funksiyasini sezilarli darajada yaxshilagan. Bu HOMA-β (gomeostaz modelida β-hujayralar faoliyatini baholash), proinsulin/insulin nisbatidagi o‘zgarishlar, va oziq-ovqatga nisbatan tolerantlikni baholash testlari kabi ko‘rsatkichlardagi tegishli o‘zgarishlar bilan tasdiqlangan. II va III faza klinik tadqiqotlari natijalariga ko'ra, sitagliptinni 50 mg kuniga 2 marta qabul qilish bilan bir marta 100 mg qabul qilishning glyukemiya nazoratidagi samaradorligi bir xil bo'lgan. Sog‘lom kattalar ishtirokida o‘tkazilgan randomizatsiyalangan, platsebo-nazoratli, ikki kunlik, to‘rt davrli krossover uslubida o‘tkazilgan tadqiqotda, sitagliptin va metformin kombinatsiyasi, sitagliptin yoki metforminni alohida qo‘llash yoki platsebo bilan taqqoslab o‘rganilgan. Oziq-ovqat qabul qilingandan keyin plazmadagi GLP-1 va glyukoza darajasidagi o‘zgarishlar tahlil qilingan. O‘rtacha og‘irlikdagi GLP-1 aktiv gormoni kontsentratsiyasi oziq-ovqat qabul qilingandan keyin 4 soat davomida platsebo bilan solishtirganda faqat sitagliptin yoki faqat metformin qabul qilinganida taxminan 2 baravar oshgan. Sitagliptin va metforminni birgalikda qabul qilish esa GLP-1 aktiv gormonining kontsentratsiyasini platsebo bilan solishtirganda taxminan 4 baravar oshirgan. Sitagliptin qabul qilishining ta'siri Faqat sitagliptinni qabul qilish DPP-4 fermentining ingibitsiyasi natijasida faqat GLP-1 (glyukagon kabi peptid-1) aktiv gormonining kontsentratsiyasini oshirishi bilan kechadi, metformin qabul qilinganda esa GLP-1 aktiv va umumiy shakllarining simmetrik ravishda oshishi kuzatiladi. Bu ma'lumotlar sitagliptin va metforminning GLP-1 gormoni konsentratsiyasini oshirishga ta'sir qiluvchi turli xil ta'sir mexanizmlariga mos keladi. Ushbu tadqiqot natijalari shuni ko‘rsatadiki, aynan sitagliptin, metformin emas, GIP (glyukoza bog‘liq insulinotrop polipeptid) aktiv gormonining konsentratsiyasini oshiradi. Sog‘lom ko'ngillilar ishtirokidagi tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, sitagliptin qabul qilinganda qonda glyukoza darajasi pasaymagan va gipoqlikemiya holatlari kuzatilmagan. Bu shuni ko‘rsatadiki, preparatning insulintroplik va glyukagonni bostiruvchi ta’sirlari glyukozaga bog‘liq ravishda yuzaga keladi. Qon bosimiga ta’siri Arterial gipertenziya bilan kasallangan bemorlar ishtirokida o‘tkazilgan randomizatsiyalangan, platsebo-nazoratli tadqiqotda sitagliptin va bir yoki bir nechta antigipertenziv preparatlar (angiotenzin-konvertatsiya qiluvchi ferment ingibitorlari, angiotenzin II retseptor antagonistlari, kaltsiy kanalining sekin blokerlari, beta-adrenoblokatorlar, diuretiklar) kombinatsiyasi bemorlar tomonidan yaxshi qabul qilingan. Ushbu guruhda sitagliptin dozasida (100 mg/kun) o‘rtacha sutkalik sistolik qon bosimini platsebo bilan solishtirganda taxminan 2 mm sim. ust. ga kamaytirgan. Bu o‘zgarishlar normal qon bosimiga ega bemorlarda kuzatilmagan. Yurak elektrofiziologiyasiga ta’siri Sog‘lom ko'ngillilar ishtirokidagi randomizatsiyalangan, platsebo-nazoratli tadqiqotda sitagliptin bir martalik 100 mg va 800 mg dozada (tavsiya etilgan dozadan 8 baravar ortiq) hamda platsebo bilan solishtirilgan. 100 mg tavsiya etilgan doza qabul qilinganda QTc intervalining plazmadagi maksimal konsentratsiya vaqti yoki tadqiqotning boshqa har qanday vaqtidagi davomiyligiga ta'sir qilmagan. 800 mg doza qabul qilingandan keyin QTc intervalining o‘rtacha davomiyligi boshlang‘ich ko‘rsatkichlarga nisbatan 3 soatdan keyin 8,0 ms ga oshgan. Ushbu o‘zgarish klinik jihatdan ahamiyatsiz deb baholangan. 800 mg qabul qilinganda plazmadagi sitagliptinning maksimal konsentratsiyasi (Cmax) 100 mg doza bilan taqqoslaganda taxminan 11 baravar yuqori bo‘lgan. 2-tip qandli diabet bilan og‘rigan bemorlar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, sitagliptin 100 mg yoki 200 mg dozada qabul qilinganda QTc intervalining davomiyligida sezilarli o‘zgarishlar aniqlanmagan (plazmadagi sitagliptinning maksimal konsentratsiyasi vaqtida olingan elektrokardiografik ma'lumotlar asosida).

Sog‘lom ko‘ngillilarda bioekvivalentlikni aniqlash bo‘yicha tadqiqot natijalari shuni ko‘rsatdiki, metformin+sitagliptin 500 mg+50 mg va 1000 mg+50 mg birikma tabletkalari sitagliptin va metforminni tegishli dozalarda alohida qabul qilishga nisbatan bioekvivalentdir. Metformin miqdori eng past va eng yuqori doza tabletkalarining bioekvivalentligi isbotlanganligi sababli, metformin va sitagliptinni o‘z ichiga olgan oraliq doza (850 mg+50 mg) tabletkasiga ham birikma tabletkalarda dozalarning o‘zaro birlashuvi sharti bilan bioekvivalentlik tayinlangan. Metformin Och qoringa 500 mg doza qabul qilinganda metforminning mutlaq biokiraolishligi 50-60% ni tashkil qiladi. Metforminni 500 mg dan 1500 mg gacha va 850 mg dan 2550 mg gacha bo‘lgan dozalarida bir martalik qabul qilish bo‘yicha tadqiqotlar doza oshganida so‘rilishning kamayishi hisobiga doza-proporsionalligi buzilishini ko‘rsatdi, bu esa chiqarilishning tezlashishi emas, balki so‘rilishning kamayishi bilan bog‘liq. Preparatni ovqat bilan birga qabul qilish metforminning so‘rilish tezligini va miqdorini kamaytiradi, buni plazmadagi Cmax qiymatining taxminan 40% ga kamayishi, AUC ning taxminan 25% ga kamayishi va 850 mg metformin dozasi bir martalik qabul qilinganda och qoringa qabul qilinganga nisbatan Cmax ga erishish vaqtining 35 minutga kechikishi tasdiqlaydi. Farmakokinetik parametrlarning pasayishining klinik ahamiyati aniqlanmagan. Metforminning bir martalik 850 mg doza qabul qilingandan keyin o‘rtacha Vd qiymati 654±358 l ni tashkil etadi. Metformin plazma oqsillari bilan juda kam bog‘lanadi va qisman eritrotsitlarga vaqtincha taqsimlanadi. Tavsiya etilgan dozalar qabul qilinganda barqaror plazma konsentratsiyalari (odatda <1 mkg/ml) taxminan 24-48 soatda erishiladi. Nazorat ostidagi tadqiqotlarda maksimal dozalarda qabul qilinganida ham preparatning plazmadagi Cmax qiymati 5 mkg/ml dan oshmagan. Sog‘lom ko‘ngillilarga metformin bir martalik v/v yuborilganda, butun doza deyarli to‘liq o‘zgarmagan holda buyrak orqali chiqarilgan. Preparat jigar metabolik o‘zgarishlariga uchramaydi va o‘t bilan chiqarilmaydi. Metforminning buyrak klirensi KK ni 3,5 martaga oshadi, bu esa faol buyrak sekretsiyasi chiqarilishning asosiy yo‘li ekanligini ko‘rsatadi. Metforminni qabul qilingandan keyin so‘rilgan preparatning taxminan 90% dastlabki 24 soat ichida buyrak orqali chiqariladi, plazmada yarim chiqarilish davri taxminan 6,2 soatni, qonda esa 17,6 soatni tashkil etadi, bu eritrotsitlarning potentsial taqsimlanish kompartamenti sifatida ishtirok etishini ko‘rsatadi. Sitagliptin Sitagliptinning mutlaq biokiraolishligi taxminan 87% ni tashkil etadi. Sitagliptinni yog‘li ovqat bilan birga qabul qilish preparat farmakokinetikasiga taʼsir qilmaydi. Sog‘lom ko‘ngillilarga 100 mg sitagliptin bir martalik v/v yuborilganda, barqaror holatda o‘rtacha Vd taxminan 198 l ni tashkil qiladi. Sitagliptinning plazma oqsillari bilan qaytar bog‘lanadigan fraksiyasi nisbatan kichik (38%). Sitagliptinning taxminan 79% o‘zgarmagan holda buyrak orqali chiqariladi, metabolik transformatsiyasi minimal. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng 14C bilan belgilangan sitagliptinning taxminan 16% qismi sitagliptin metabolitlari shaklida chiqariladi. Sitagliptinning 6 ta metaboliti iz miqdorida aniqlangan va plazmadagi DPP-4 ingibirlaydigan faollikka hech qanday hissa qo‘shmaydi. In vitro tadqiqotlarida sitagliptinning cheklangan metabolizmida sitoxrom tizimi izofermentlari CYP3A4 va CYP2C8 asosiy fermentlar sifatida aniqlangan. Sog‘lom ko‘ngillilar 14C bilan belgilangan sitagliptinni og‘iz orqali qabul qilganda, kiritilgan radioaktivlikning deyarli barchasi bir hafta ichida chiqarilib, taxminan 13% ichak orqali va 87% buyrak orqali chiqarilgan; sitagliptinning og‘iz orqali 100 mg dozada qabul qilingandagi o‘rtacha T1/2 taxminan 12,4 soatni, buyrak klirensi esa taxminan 350 ml/min ni tashkil etadi. Sitagliptinning chiqarilishi asosan buyrak ekskresiyasi orqali, faol naychali sekretsiya mexanizmi yordamida amalga oshadi. Sitagliptin inson organik anion transportyorining uchinchi turi (hOAT-3) uchun substrat bo‘lib, bu transportyor sitagliptinni buyraklar orqali chiqarilish jarayonida ishtirok etadi. hOAT-3 ishtirokining klinik ahamiyati aniqlanmagan. Shuningdek, sitagliptinning buyrakdan chiqarilishida R-glikoproteinning ishtiroki mumkin (substrat sifatida), biroq R-glikoprotein ingibitori bo‘lgan siklosporin sitagliptinning buyrak klirensini kamaytirmaydi. Bemorlarning alohida guruhlaridagi farmakokinetika Ikkinchi turdagi qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda sitagliptin farmakokinetikasi sog‘lom shaxslardagi farmakokinetikaga o‘xshash. Buyrak faoliyati saqlangan bemorlarda metformin bir martalik va ko‘p martalik qabul qilinganda ikkinchi turdagi qandli diabet bilan kasallangan bemorlar va sog‘lom shaxslarda farmakokinetik parametrlar bir xil bo‘lib, terapevtik dozada preparat qabul qilinganda to‘planish kuzatilmaydi. Preparatni buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga tavsiya etish kerak emas. Buyrak yetishmovchiligining o‘rtacha darajasida sitagliptinning plazmadagi AUC qiymati taxminan 2 baravarga, og‘ir darajada va terminal bosqichda (gemodializga muhtoj bemorlar) esa 4 baravarga oshgan. Buyrak funksiyasi pasaygan bemorlarda (KK ga qarab) preparatning T1/2 uzoqlashadi va buyrak klirensi KK kamayishiga mutanosib ravishda pasayadi. Jigar yetishmovchiligining o‘rtacha darajasi bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7-9 ball) sitagliptinning 100 mg dozasi bir martalik qabul qilinganda, sog‘lom shaxslarga nisbatan AUC va Cmax qiymatlari o‘rtacha mos ravishda 21% va 13% ga oshgan. Ushbu farq klinik ahamiyatga ega emas. Sitagliptinni jigar yetishmovchiligining og‘ir darajasi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan yuqori) bo‘lgan bemorlarda qo‘llash bo‘yicha klinik maʼlumotlar yo‘q, ammo preparat asosan buyrak orqali chiqarilishi tufayli jigar yetishmovchiligining og‘ir darajasida sitagliptin farmakokinetikasida sezilarli o‘zgarishlar kutilmaydi. I va II faza klinik tadqiqotlarining farmakokinetik ma’lumotlarini tahlili shuni ko‘rsatdiki, jinsiy aloqaning sitagliptin farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan sezilarli ta’siri yo‘q. Shuningdek, metforminning farmakokinetik parametrlarida ham jinsiy farqlar yo‘q edi, bu sog‘lom ko‘ngillilar va 2-tip diabet bilan kasallangan bemorlarda kuzatildi. Nazorat qilinadigan klinik tadqiqotlar metforminning gipoglikemik ta’sirining erkaklar va ayollar uchun o‘xshash ekanligini ko‘rsatdi. I va II faza klinik tadqiqotlarining populyatsion farmakokinetik tahliliga ko‘ra, yosh sitagliptin farmakokinetikasiga klinik jihatdan sezilarli ta’sir qilmaydi. Keksa bemorlarda (65-80 yosh) sitagliptin konsentratsiyasi yosh bemorlarnikiga nisbatan taxminan 19% ga yuqori bo‘lgan. Sog‘lom keksalarda metformin farmakokinetikasini o‘rganish bo‘yicha cheklangan maʼlumotlar shuni ko‘rsatadiki, ularda umumiy plazma klirensi pasaygan, T1/2 uzoqlashgan va Cmax qiymati yosh sog‘lom shaxslarga qaraganda oshgan. Ushbu ma’lumotlar keksa yoshdagi farmakokinetik o‘zgarishlar asosan buyrak chiqarilish funksiyasining pasayishi bilan bog‘liqligini ko‘rsatadi. Preparat, buyrak funksiyasi yaxshi saqlangan (KK pasaymagan) holatlardan tashqari, 80 yoshdan katta shaxslarga tavsiya etilmaydi. I va II faza klinik tadqiqotlarining farmakokinetik maʼlumotlarini tahlil qilish natijalari sitagliptinning farmakokinetik parametrlariga irqning (yevropoid, mongoloid, lotin amerikalik va boshqa etnik va irqlar) klinik ahamiyatli taʼsiri yo‘qligini ko‘rsatgan. Nazorat qilinadigan tadqiqotlarda 2-tip diabet bilan kasallangan bemorlarda metforminning gipoglikemik taʼsiri yevropoid, negroid va lotin amerikalik shaxslarda taqqoslanadigan darajada bo‘lgan. I va II faza klinik tadqiqotlaridan olingan farmakokinetik parametrlarning keng qamrovli va populyatsion tahliliga ko‘ra, tana massasi indeksi (TMI) sitagliptin farmakokinetik parametrlariga klinik jihatdan sezilarli taʼsir qilmagan. Uzaytirilgan chiqarilish tabletkalari Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlar natijalari shuni ko‘rsatdiki, uzaytirilgan chiqarilish shaklidagi birikma preparati (metformin va sitagliptin) 500 mg+50 mg va 1000 mg+100 mg dozalarda, uzaytirilgan chiqarilishi bo‘lgan tegishli dozalarda sitagliptin va metforminning monopreparat kombinatsiyasiga bioekvivalentdir. Shuningdek, 500 mg+50 mg dozadagi 2 ta uzaytirilgan chiqarilish tabletkasini qabul qilish va 1000 mg+100 mg dozadagi 1 ta uzaytirilgan chiqarilish tabletkasini qabul qilish o‘rtasida bioekvivalentlik isbotlangan. Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan krest (cross-over) tadqiqotida sitagliptinning AUC va Cmax qiymatlari va metforminning AUC qiymatlari 500 mg+50 mg dozadagi uzaytirilgan chiqarilish tabletkasini qabul qilish va 500 mg+50 mg dozadagi standart chiqarilish tabletkasini qabul qilishda o‘xshash natijalar bergan. Biroq, 500 mg+50 mg dozadagi uzaytirilgan chiqarilish tabletkasini qabul qilgandan so‘ng metforminning o‘rtacha Cmax qiymati 30% ga kamaygan va maksimal konsentratsiyaga (Tmax) erishish vaqti 4 soatga oshgan, bu esa metforminning uzaytirilgan chiqarilish mexanizmi bilan mos keladi. Sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan kechki payt ovqat bilan birgalikda 7 kun davomida 1000 mg+50 mg dozadagi 2 ta uzaytirilgan chiqarilish tabletkasi kuniga 1 marta qabul qilinganda, sitagliptin va metforminning qon plazmasida barqaror konsentratsiyasiga mos ravishda 4 va 5 kunlarda erishilgan. Sitagliptin va metformin uchun barqaror holatdagi median Tmax qiymatlari mos ravishda 3 va 8 soatni tashkil qilgan, standart chiqarilish shaklidagi bitta tabletka qabul qilingandan so‘ng esa bu qiymatlar mos ravishda 3 va 3,5 soat bo‘lgan. Yog‘ miqdori yuqori bo‘lgan nonushta bilan birga uzaytirilgan chiqarilish shaklidagi preparatni qabul qilganda sitagliptinning AUC qiymatiga taʼsir qilinmagan. Biroq, Cmax o‘rtacha qiymati 17% ga kamaygan, ammo median Tmax qiymati och qoringa qabul qilish holatiga nisbatan o‘zgarmagan. Yog‘ miqdori yuqori bo‘lgan nonushta bilan birga uzaytirilgan chiqarilish shaklidagi metformin qabul qilinganda, uning AUC qiymati 62% ga oshgan, Cmax 9% ga kamaygan va Tmax qiymati och qoringa qabul qilganga nisbatan 2 soatga oshgan. Yog‘ miqdori past va yog‘ miqdori yuqori bo‘lgan ovqat bilan birga sekin chiqariluvchi metformin monokomponentini qabul qilish natijasida metforminning tizimli ekspozitsiyasi (AUC bo‘yicha o‘lchangan) och qoringa qabul qilish holatiga nisbatan mos ravishda 38% va 73% ga oshgan. Oziq-ovqat tarkibidagi yog‘ miqdoridan qat’i nazar, har qanday ovqat qabul qilish metformin uchun Tmax ni taxminan 3 soatga oshirgan, ammo Cmax qiymatiga taʼsir qilmagan.

Mnoterapiya Ikkinchi turdagi qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun boshlang‘ich terapiya sifatida, agar dietaga rioya qilish va jismoniy faoliyat rejimi yetarli darajada nazorat qilish imkonini bermasa; dietaga va jismoniy faoliyat rejimiga qo'shimcha ravishda, metformin yoki sitagliptin monoterapiyasi bilan yetarli darajada nazoratga erishilmagan yoki ikki dorining kombinatsiyalangan davolash kursi samarasiz bo‘lgan holatlarda ikkinchi turdagi qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun qo‘llaniladi. Kombinatsiyalangan terapiya Ikkinchi turdagi qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun sulfonilurea hosilalari bilan birga (uchlik kombinatsiya: metformin + sitagliptin + sulfonilurea hosilasi) qo'llaniladi, agar dietaga rioya qilish va jismoniy faoliyat rejimi bu uch doridan ikkitasini (metformin, sitagliptin yoki sulfonilurea hosilasi) qabul qilish bilan birga yetarli darajada glikemiya nazoratiga olib kelmasa; tiatsolidindionlar (peroksisom proliferatsiya retseptorlari PPARγ-ning agonistlari) bilan kombinatsiyada qo‘llaniladi, agar dietaga va jismoniy faoliyat rejimiga rioya qilish bu uch doridan ikkitasini (metformin, sitagliptin yoki tiatsolidindion) qabul qilish bilan birga yetarli darajada glikemiya nazoratiga olib kelmasa; insulin bilan kombinatsiyada qo'llaniladi, agar dietaga rioya qilish va jismoniy faoliyat rejimi insulinni qabul qilish bilan birga yetarli darajada glikemiya nazoratiga olib kelmasa.

Homiladorlik: Preparat yoki uning komponentlarini homilador ayollarda qo‘llash bo‘yicha yetarli nazorat qilingan tadqiqotlar o‘tkazilmagan va homiladorlikda qo‘llash xavfsizligi haqida ma'lumotlar mavjud emas. Preparat, boshqa peroral gipoglikemik preparatlar kabi, homiladorlikda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Kombinatsiyalangan preparatning reproduktiv funktsiyaga ta'sirini baholash uchun eksperimental tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Faqat sitagliptin va metformin bo‘yicha mavjud ma'lumotlar keltiriladi. Sitagliptin: Organogenez davrida sitagliptinning teratogen ta'siri aniqlanmagan; preparatni kalamushlarga 250 mg/kg gacha yoki quyonlarga 125 mg/kg dozada berilganda insonda tavsiya etilgan sutkalik dozaning (100 mg) 32 va 22 baravariga teng ekspozitsiyaga nisbatan xavfsizligi tasdiqlangan. Kalamushlarda kunlik 1000 mg/kg dozada (insondagi tavsiya etilgan dozaning 100 baravari) berilganda qovurg‘alarning mayda deformatsiyalari (yo‘qligi, gipoplaziyasi, egilishi) kuzatilgan. Shuningdek, sut davri tugagandan so‘ng erkak kalamushlarda tana og‘irligining o‘sishi sekinlashishi va ikkala jinsdagi hayvonlar vaznining kamayishi qayd etilgan. Hayvonlarda o‘tkazilgan reproduktiv tadqiqotlar natijalarini inson uchun to‘g‘ridan-to‘g‘ri qo‘llash har doim ham mumkin emas. Metformin: Kalamush va quyonlarga 600 mg/kg gacha bo‘lgan dozada berilganda metforminning teratogen ta'siri aniqlanmagan; bu esa insondagi maksimal sutkalik terapevtik dozadan (2000 mg) mos ravishda 2 va 6 baravar yuqori plazma ekspozitsiyasiga teng. Plazmadagi metformin darajasi uning yo‘ldosh to‘sig‘idan qisman o‘tishini ko‘rsatadi. Emizish davri: Kombinatsiyalangan preparatning ko‘krak suti bilan ajralishi bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Sitagliptin va metformin kalamushlarda ko‘krak suti bilan ajralgan, ammo sitagliptinning inson ko‘krak suti bilan ajralishi bo‘yicha ma'lumotlar yo‘q. Shu sababli, preparatni emizish davrida qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Jigar yetishmovchiligi va jigar faoliyatining buzilishi holatlarida preparatni qo‘llash mumkin emas.

Buyrak kasalliklari yoki buyrak faoliyatining pasayishi (erkaklarda zardob kreatinini >1,5 mg/dl va ayollarda >1,4 mg/dl yoki KK <60 ml/min) holatlarida preparatni qo‘llash mumkin emas.

Keksa bemorlarga preparatni tayinlashda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim.