Венклекста

-

Венклекста

Faol modda yoki preparat tarkibidagi yordamchi moddalarga yuqori sezuvchanlik; XLL/LML bo‘lgan bemorlar uchun: davolashning boshida va doza oshirish fazasida CYP3A kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash (qarang "Dozalash tartibi" va "Dori vositalari o‘zaro ta'siri" bo‘limlari); zveroboy ekstrakti tarkibidagi preparatlarni bir vaqtda qo‘llash (qarang "Maxsus ko‘rsatmalar" va "Dori vositalari o‘zaro ta'siri" bo‘limlari); homiladorlik; emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan yosh. Ehtiyotkorlik bilan: venetoklaksni tor terapevtik indeksi bo‘lgan P-gp (R-glikoprotein) yoki BCRP (sut bezi saratoniga rezistentlik oqsili) substratlari bilan bir vaqtda qo‘llash; OML bo‘lgan bemorlarga CYP3A kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash.

18 yoshgacha qo‘llash mumkin emas.

O‘simta lizisi sindromi O‘simta lizisi sindromi (O‘LS), jumladan, o‘lim holatlari va dializ talab qiluvchi buyrak yetishmovchiligi holatlari, Venklexta preparati qo‘llanganda kuzatilgan (qarang: "Nojo‘ya ta'sir" bo‘limi). Venklexta preparati o‘simtani tezda kichraytirishi mumkin va shuning uchun preparatning dozasi oshirilish fazasida O‘LS xavfi paydo bo‘lishi mumkin. O‘LSga mos keluvchi elektrolit o‘zgarishlari, bu zudlik bilan davolashni talab qiladi, preparatning birinchi dozasi qabul qilinganidan keyin 6-8 soat ichida va har keyingi dozani oshirganda sodir bo‘lishi mumkin. O‘LS rivojlanish xavfi ko‘plab omillarga bog‘liq, masalan, hamroh kasalliklar (ayniqsa, buyrak funksiyasining pasayishi), o‘simta yuklamasi, XLL bilan splenomegaliya. Barcha bemorlar O‘LS rivojlanish xavfi nuqtai nazaridan tekshirilishi va O‘LSning tegishli profilaktikasini, shu jumladan, to‘g‘ri gidratatsiya va gipourikemik preparatlarni qabul qilishi kerak. Biokimyoviy tahlil natijalarini monitoring qilish va aniqlangan og‘ishlarni o‘z vaqtida bartaraf etish zarur. Umumiy xavf ortishi bilan O‘LSning profilaktik choralarining intensivligini oshirish kerak (tomir ichiga gidratatsiya, tez-tez monitoring qilish, shifoxonaga yotqizish). Kerak bo‘lganda, preparatni qabul qilishni to‘xtatish, Venklexta preparati bilan davolashni qayta boshlashda dozani tuzatish bo‘yicha tavsiyalarga amal qilish kerak (qarang: "Dozalar rejimi" bo‘limi). Venklexta preparatini kuchli yoki o‘rtacha darajadagi CYP3A ingibitorlari bilan bir vaqtning o‘zida qo‘llash venetoklaks ta'sirini oshiradi va preparatni qabul qilishning boshlang‘ich davrida va dozani oshirish fazasida O‘LS rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Shuningdek, P-glikoprotein ingibitorlari venetoklaks ta'sirini kuchaytirishi mumkin. O‘simta lizisi sindromi xavfini baholash va oldini olish Venklexta preparatini qabul qilayotgan bemorlarda O‘LS rivojlanishi mumkin. Quyida ushbu holatni qanday nazorat qilish haqida batafsil ma'lumot keltirilgan. O‘LS rivojlanish xavfini kamaytirish uchun, bemor uchun aniq xavf omillarini baholash, birinchi dozani qabul qilishdan oldin profilaktik gidratatsiya va gipourikemik terapiyani ta'minlash kerak. Surunkali limfotsitar leykoz/Kichik limfotsitlar limfomasi Venklexta preparati o‘simtani tezda kichraytirishi mumkin, shu bilan birga, O‘LS rivojlanish xavfini preparatni qabul qilishning boshlang‘ich davrida va dozani oshirish fazasida yaratadi. Elektrolit balansidagi o‘zgarishlar, ular O‘LSga mos keladi va shoshilinch davolashni talab qiladi, venetoklaksning birinchi dozasini qabul qilgandan keyin 6-8 soat ichida va har bir dozani oshirganda kuzatilishi mumkin. O‘LS xavfi ko‘plab omillar, jumladan, hamroh kasalliklar, ayniqsa, buyrak funksiyasining pasayishi (KK <80 ml/min) va o‘simta yuklamasi bilan bog‘liq. Splenomegaliya O‘LS rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. O‘LS rivojlanish xavfi Venklexta preparati bilan davolash vaqtida o‘simta yuklamasining kamayishi bilan kamayishi mumkin. O‘simta yuklamasini baholash zarur, shu jumladan rentgenografik tadqiqotlar (masalan, kompyuter tomografiyasi). Barcha bemorlarda davolashni boshlashdan oldin biokimyoviy tahlil (kaliy, siydik kislotasi, fosfor, kalsiy va kreatinin) o‘tkazilishi, aniqlangan barcha og‘ishlar davolashni boshlashdan oldin tuzatilishi kerak. O‘simta lizisi sindromining oldini olish Surunkali limfotsitar leykoz/Kichik limfotsitlar limfomasi 10-jadvalda klinik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko‘ra o‘simta yuklamasini aniqlash asosida Venklexta preparati bilan davolash vaqtida O‘LSning profilaktikasi va monitoring qilish bo‘yicha tavsiyalar keltirilgan. Bundan tashqari, bemorlarning barcha hamroh kasalliklarini hisobga olish kerak, ularni ambulatoriya sharoitida yoki statsionar sharoitda profilaktika va monitoring qilish uchun. Jadval 10. XLL/LMLO bilan kasallangan bemorlarda o‘simta yuklamasiga asoslangan SLO profilaktikasi bo‘yicha tavsiyalar O‘simta yuklamasi Profilaktika Qonning biokimyoviy ko‘rsatkichlarini nazorat qilishc,d Gidratatsiyaa Gipourikemik preparatlarb Tekshiruv o‘tkazish tartibi va chastotasi Past Barcha LU <5 sm IAChL <25 × 109/l Og‘zaki qabul qilish (1,5-2 l) Allopurinol Ambulator ravishda • Birinchi 20 va 50 mg dozani qabul qilishda: preparat qabul qilinishidan oldin, 6-8 va 24 soat keyin • Keyingi dozalarni oshirishda: preparat qabul qilinishidan oldin O‘rtacha Har qanday LU 5 dan <10 sm gacha ILIAChL ≥25 × 109/l Og‘zaki qabul qilish (1,5-2 l) va qo‘shimcha tomir ichiga yuborishni ko‘rib chiqish Allopurinol Ambulator ravishda • Birinchi 20 va 50 mg dozani qabul qilishda: preparat qabul qilinishidan oldin, 6-8 va 24 soat keyin • Keyingi dozalarni oshirishda: preparat qabul qilinishidan oldin • Birinchi 20 va 50 mg dozani qabul qilishda: KК <80 ml/min bo‘lgan bemorlarni shifoxonaga yotqizishni ko‘rib chiqish; statsionar kuzatuv haqida quyida ma'lumot keltirilgan Yuqori Har qanday LU ≥10 sm ILIAChL ≥25 × 109/l Har qanday LU ≥5 sm Og‘zaki qabul qilish (1,5-2 l) va tomir ichiga (150-200 ml/soat qabul qilinishi mumkinligiga qarab) Allopurinol; agar siydik kislotasi darajasi boshlang‘ich holatda yuqori bo‘lsa, rasburikaza tayinlash masalasi ko‘rib chiqilishi kerak Shifoxonada • Birinchi 20 va 50 mg dozani qabul qilishda: preparat qabul qilinishidan oldin, 4, 8, 12 va 24 soat keyin Ambulator ravishda • Keyingi dozalarni oshirishda: preparat qabul qilinishidan oldin, 6-8 va 24 soat keyin AChL - absolyut limfotsitlar soni; КК - kreatinin klirensi; LU - limfa tuguni. a Bemorlar terapiya boshlanishidan 2 kun oldin va butun dozani oshirish fazasida kuniga suv ichishlari kerak, ayniqsa dozani oshirish kuni va keyingi dozani oshirish kunida. Agar bemor etarli miqdorda suv qabul qila olmasa, tomir ichiga gidratatsiya amalga oshirilishi kerak. b Venklexta preparatini qo‘llashdan 2-3 kun oldin allopurinol yoki ksantin oksidaz ingibitori buyuriladi. c Qonning biokimyoviy ko‘rsatkichlari (kaliy, siydik kislotasi, fosfor, kaltsiy va kreatinin) aniqlanadi; dinamikada baholanadi. d SLO xavfi bo‘lgan bemorlarda dozani har safar oshirishda 6-8 soat va 24 soat ichida qonning biokimyoviy ko‘rsatkichlari monitoring qilinadi. O‘tkir miyeloid leykoz Venetoklaks preparati dozasini oshirish sxemasi 3 kunni tashkil qiladi, agar azatsitidin yoki decitabine qabul qilinsa yoki sitarabin past dozalarda qabul qilinsa, 4 kunni tashkil qiladi (qarang: "Dozalar rejimi" bo‘limidagi 2-jadval). Quyidagi profilaktik choralar amal qilishi kerak: Venklexta preparatini qabul qilishdan oldin barcha bemorlarda leykoitlar soni <25 × 109/l bo‘lishi kerak, tsitorreduksiya talab qilinishi mumkin. Barcha bemorlarda birinchi dozani qabul qilishdan oldin va dozani oshirish fazasi davomida har safar dozani oshirgandan keyin mos gidratatsiya va gipourikemik preparatlar qabul qilinishi kerak. Birinchi dozani qabul qilishdan oldin, venetoklaks bilan davolashni boshlashdan oldin aniqlangan og‘ishlarni bartaraf etish uchun qonning biokimyoviy tahlili (kaliy, siydik kislotasi, fosfor, kaltsiy va kreatinin) o‘tkazilishi kerak. Qonning biokimyoviy tahlili birinchi dozani qabul qilishdan oldin, dozani har safar oshirgandan keyin 6-8 soat o‘tgach va oxirgi dozani qabul qilgandan keyin 24 soat o‘tgach o‘tkazilishi kerak. SLO xavfi omillari bo‘lgan bemorlarda (masalan, aylanayotgan blastlar, suyak iligida katta hajmdagi o‘simta massasi, terapiya boshlanishidan oldin LDG darajasining yuqoriligi yoki buyrak funksiyasining buzilishi) laboratoriya ko‘rsatkichlarining ko‘proq monitoring qilinishi va boshlang‘ich dozani kamaytirish kabi qo‘shimcha choralar ko‘rilishi kerak. Gidratatsiya Dozani oshirish fazasida SLO rivojlanish xavfini kamaytirish uchun barcha bemorlar mos gidratatsiya olishi kerak. Bemorlarni shifokorlar davolash boshlanishidan 2 kun oldin va butun dozani oshirish fazasi davomida ular kun davomida ko‘p miqdorda suv ichishlari kerakligi haqida ogohlantirishlari kerak. Bemorlar davolash boshlanishidan 2 kun oldin har kuni 1,5-2 litr suv ichishlari, shuningdek, keyingi dozani oshirish vaqtida ham shunday qilishlari kerakligini tushuntirish lozim. SLO rivojlanishining umumiy xavfiga qarab, kerakli suyuqlik miqdorini og‘iz orqali qabul qila olmaydigan bemorlarga infuzion terapiya buyuriladi. Gipourikemik preparatlar Siydik kislotasi darajasi yuqori bo‘lgan yoki SLO rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlar venetoklaks bilan davolanishdan 2-3 kun oldin va butun dozani oshirish fazasi davomida gipourikemik preparatlar (masalan, allopurinol) qabul qilishlari kerak. Laborator tadqiqotlar Birinchi dozani qabul qilishdan oldin: barcha bemorlarda birinchi dozani qabul qilishdan oldin buyrak funksiyasini baholash va mavjud og‘ishlarni bartaraf etish uchun qonning biokimyoviy tahlilini o‘tkazish kerak. Dozani har safar oshirishdan oldin biokimyoviy tahlil o‘tkazilishi kerak. Birinchi dozani qabul qilgandan keyin: SLO rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda venetoklaksning birinchi dozasi qabul qilinganidan keyin 6-8 va 24 soat o‘tgach biokimyoviy tahlil o‘tkazilishi kerak. Elektrolit balansidagi barcha og‘ishlar zudlik bilan bartaraf etilishi lozim. Venetoklaksning keyingi dozasi faqat oldingi dozani qabul qilgandan keyin 24 soat o‘tgach qon tahlili natijalarini baholashdan so‘ng qabul qilinishi mumkin. 50 mg dozaga o‘tkazilgandan keyin va keyingi har bir dozani oshirishda SLO rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda shu monitoring sxemasiga rioya qilish kerak. Shifoxonaga yotqizish Shifokor bahosiga ko‘ra, ba'zi bemorlar, ayniqsa SLO rivojlanish xavfi yuqori bo‘lganlar, venetoklaksning birinchi dozasi qabul qilingan kuni SLOning intensiv profilaktikasi va monitoringi uchun 24 soat davomida shifoxonaga yotqizilishi kerak bo‘lishi mumkin (qarang: "Nojo‘ya ta'sir" bo‘limi). Xavfni qayta baholash natijalariga qarab, har bir dozani oshirishda shifoxonaga yotqizish masalasi ko‘rib chiqilishi kerak. Neytropeniya XLL/LMLO bilan kasallangan bemorlarda venetoklaksni kombinatsiyalangan terapiya va monoterapiya sifatida qabul qilgan klinik tadqiqotlarda 3 va 4 darajali neytropeniya kuzatilgan. OML bo‘lgan bemorlarda odatda davolanishni boshlashdan oldin 3 va 4 darajali neytropeniya kuzatilishi mumkin. Venetoklaksni azatsitidin yoki dsetabine bilan kombinatsiyada yoki past dozalarda sitarabin bilan qo‘llaganda neytrofillar soni kamayishi mumkin. Neytropeniya davolashning keyingi davrlarida ham qaytarilishi mumkin. Bemorlarning butun davolanish davrida umumiy qon tahlili ko‘rsatkichlarini kuzatib borish kerak. Og‘ir neytropeniya rivojlanganida davolashni to‘xtatish yoki preparatning dozasini kamaytirish tavsiya etiladi (qarang: "Dozalar rejimi" bo‘limi). Har qanday infeksiya belgilari paydo bo‘lganida, qo‘llab-quvvatlovchi choralarni, shu jumladan, antimikrob preparatlar va granulotsitar koloniy stimulyatsiya qiluvchi omil (G-KSO) qo‘llash masalasi ko‘rib chiqilishi kerak. Og‘ir infeksiyalar Venklexta preparatini qabul qilgan bemorlarda og‘ir infeksiyalar, shu jumladan, sepsis (jumladan, o‘lim holatlari bilan) haqida xabarlar mavjud (qarang: "Nojo‘ya ta'sir" bo‘limi). Bemorlarning harorati va infeksiya belgilari bo‘yicha holatini monitoring qilish va tezkor tibbiy yordam ko‘rsatish zarur. Zarur bo‘lganda, Venklexta preparatini qo‘llashni to‘xtatish kerak. Immunizatsiya Vivo zaiflashtirilgan vaksinalar bilan immunizatsiya xavfsizligi va samaradorligi venetoklaks bilan davolanish davrida yoki undan keyin o‘rganilmagan. Venetoklaks bilan davolash davrida va B-hujayralar tiklanmaguncha davolash tugaganidan keyin ham vivo zaiflashtirilgan vaksinalar bilan immunizatsiya qilish mumkin emas. CYP3A induktorlari CYP3A4 induktorlarini bir vaqtda qo‘llash venetoklaks ta'sirini kamaytirishi va terapiyaning etarli darajada samarali bo‘lmasligi xavfiga olib kelishi mumkin. Venetoklaksni CYP3A4 ning kuchli yoki o‘rtacha induktorlari bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak (qarang: "Qo‘llashga qarshi ko‘rsatmalar" va "Dori vositalari bilan o‘zaro ta'sir" bo‘limlari). Tug‘ish yoshidagi ayollarni qo‘llash Venetoklaksni qo‘llash davrida tug‘ish yoshidagi ayollar samarali kontratseptsiya usullarini qo‘llashlari kerak (qarang: "Homiladorlik va laktatsiya davri" bo‘limi). Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri Venklexta preparati transport vositalarini boshqarish va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sir qilmaydi yoki kam ta'sir qiladi. Venklexta preparatini qabul qilgan ba'zi bemorlarda charchoq kuzatilgan, bu ularda transport vositalarini boshqarish va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatini baholashda e'tiborga olinishi kerak.

Venetoklaks asosan CYP3A fermenti ta'siri ostida metabolizmga uchraydi. Venetoklaksning qon plazmasidagi kontsentratsiyasini oshiruvchi dori vositalari: CYP3A inhibitorlari. Kuzatilganidek, venetoklaksni ketokonazol bilan birga qo'llash venetoklaksning Cmax qiymatini 130% ga va AUC∞ qiymatini 540% ga oshiradi. Venetoklaksni ritonavir bilan birga qo'llash venetoklaksning Cmax qiymatini 140% ga va AUC∞ qiymatini 690% ga oshiradi. Venetoklaksning 400 mg dozasida alohida qo'llanilishiga qaraganda, pozakonazol bilan birga qo'llanilganda 50 mg va 100 mg dozalarida Cmax qiymati mos ravishda 61% va 86% ga, AUC24 qiymati esa mos ravishda 90% va 144% ga oshadi. Kuchli CYP3A4 inhibitorlari (masalan, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromitsin, ritonavir) yoki o'rtacha CYP3A inhibitorlari (masalan, tsiprofloksatsin, diltiazem, eritromitsin, dronedaron, flukonazol, verapamil) bilan birga qo'llaniladigan venetoklaksni davolash uchun bemorlarni 5-jadvalga muvofiq boshqarish kerak. Bunday bemorlarda SLO (sistemik lupus eritematozus) belgi va simptomlarini diqqat bilan kuzatib borish kerak. CYP3A inhibitorini qabul qilishni to'xtatgandan 2-3 kun keyin venetoklaks davolanishini avval qo'llanilgan dozada davom ettirish mumkin (qarang "Dozalash tartibi" bo'limi). Venetoklaks davolanishi davrida CYP3A inhibitorlari bo'lgan greypfrut, pomaranets va karambol (zvezdoplotnik chastuhovidniy) kabi mevalarni iste'mol qilishdan saqlanish kerak. OATP1B1/1B3 va P-glikoprotein (P-gp) inhibitorlari: 11 sog'lom ko'ngillida 600 mg rifampin, OATP1B1/1B3 va P-gp inhibitorini bir martalik qo'llash natijasida venetoklaksning Cmax qiymati 106% ga va AUC∞ qiymati 78% ga oshdi. Venetoklaksni dastlabki davolanish va dozani oshirish bosqichida P-gp inhibitorlari (masalan, amiodaron, kaptopril, karvedilol, tsiklosporin, felodipin, kvertsitin, kinidin, ranolazin, tikagrelor) bilan birga qo'llashdan saqlanish kerak; agar bemorlarga P-gp inhibitorlarini davolash ko'rsatilgan bo'lsa, toksik ta'sirlarning belgilari bo'yicha diqqatli monitoring o'tkazish kerak (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi). Venetoklaksning qon plazmasidagi kontsentratsiyasini pasaytiruvchi dori vositalari: CYP3A induktorlari. 10 sog'lom ko'ngillida 600 mg/kecha rifampin, kuchli CYP3A induktori, 13 kun davomida birga qo'llanilganda, venetoklaksning Cmax qiymati 42% ga va AUC∞ qiymati 71% ga kamaydi. Venlexta preparatini kuchli CYP3A induktorlari (masalan, karbamazepin, fenitoin, rifampin) yoki o'rtacha kuchli CYP3A induktorlari (masalan, bozentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafsillin) bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak. Kamroq kuchli CYP3A induktorlaridan foydalanish imkoniyatini ko'rib chiqish lozim. Venetoklaks bilan davolanish vaqtida jonqora ekstrakti tarkibiga ega preparatlarni qo'llash mumkin emas, chunki jonqora terapiya samaradorligini pasaytirishi mumkin (qarang. "Qo'llashga qarshi ko'rsatmalar" bo'limi). Azitromitsin Venetoklaks va azitromitsin birgalikda qo'llanganda, venetoklaksning Cmax qiymati 25% ga, AUC esa 35% ga kamayadi. Venetoklaksni azitromitsin bilan birgalikda qo'llaganda doza tuzatish talab etilmaydi. Me'da shirasining kislotaliligini kamaytiruvchi preparatlar Populyatsion farmakokinetika tahlili natijalariga ko'ra, me'da shirasining kislotaliligini kamaytiruvchi preparatlar (masalan, proton nasos ingibitorlari, H2-retseptor antagonistlari, antatsidlar) venetoklaksning biokiraolishligiga ta'sir ko'rsatmaydi. Safro kislotasi sekvestrantlari Venetoklaks va safro kislotasi sekvestrantlarini bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki bu venetoklaksning so'rilishini pasaytirishi mumkin. Agar safro kislotasi sekvestrantlari va venetoklaksni bir vaqtda qo'llash zarur bo'lsa, bemor dorilarning o'zaro ta'sir xavfini kamaytirish uchun safro kislotasi sekvestrantlarining qo'llash bo'yicha ko'rsatmalariga rioya qilishi va venetoklaksni sekvestrantni qabul qilganidan keyin kamida 4-6 soat o'tib qabul qilishi kerak. Venetoklaks ta'sirida plazmadagi kontsentratsiyasi o'zgarishi mumkin bo'lgan preparatlar Varfarin Uch nafar sog'lom ko'ngillilar ishtirokida o'tkazilgan dorilarning o'zaro ta'siri tadqiqotida venetoklaks 400 mg va varfarin 5 mg bir martalik birga qo'llanishi natijasida R-varfarin va S-varfarin uchun Cmax va AUC∞ qiymatlari 18-28% ga oshgan. Venetoklaksning ishlatilgan dozasi muvozanat holatiga yetmaganligi sababli, varfarin qabul qilayotgan bemorlarda XKH (MNO)ni diqqat bilan kuzatib borish tavsiya etiladi. P-gp, BCRP va OATP1B1 substratlari In vitro sharoitida o'tkazilgan tadqiqotlarda venetoklaks P-gp, BCRP va OATP1B1ni ingibirlaydi. Venetoklaksning 100 mg bir martalik dozasi digoksin bilan qo'llanganda, digoksinning Cmax qiymatini 35% ga va AUC∞ ni 9% ga oshiradi. P-gp yoki BCRP tor terapevtik indeksi bo'lgan substratlarni (masalan, digoksin, dabigatran, everolimus, sirolimus) Venlexta preparati bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak. Agar tor terapevtik indeksga ega P-gp yoki BCRP substratini qo'llash zarurati bo'lsa, davolash ehtiyotkorlik bilan o'tkazilishi kerak. P-gp yoki BCRP substratlarining ichakda ingibitsiyaga uchraydiganlari (masalan, dabigatran eteksilat) va venetoklaksni bir vaqtda qo'llashda dorilarning o'zaro ta'siri ehtimolini kamaytirish uchun ularni ichki qabul qilish oralig'i imkon qadar uzoqroq bo'lishi kerak. Statin (OATP substrati) va venetoklaksni bir vaqtda qo'llaganda, statinlar bilan bog'liq toksik hodisalarni diqqat bilan kuzatib borish tavsiya etiladi.

Farmakodinamika Ta’sir mexanizmi Venetoklaks – kuchli selektiv apoptozga qarshi bo‘lgan B-hujayrali limfoma (BCL-2) oqsilining ingibitori. BCL-2 ning oshirilgan ekspressiyasi surunkali limfotsitar leykemiya (SLL) va o‘tkir miyeloid leykemiya (OML) bilan kasallangan bemorlarning hujayralarida kuzatiladi, BCL-2 o‘sma hujayralarining omon qolishini ta’minlaydi va kimyoterapiyaga chidamlilik bilan bog‘liqdir. Venetoklaks BCL-2 ning BH3 oqsillari bilan bog‘lovchi yorig‘iga bevosita bog‘lanadi, BH3 motivga ega bo‘lgan BIM kabi proapoptoz oqsillarini o‘rnini egallaydi va mitoxondrial tashqi membrananing o'tkazuvchanligini oshirish jarayonini (MOMP), kaspazlarning faollashishini va hujayralarning dasturlangan o‘limini ishga tushiradi. Doklinik tadqiqotlar davomida venetoklaks BCL-2 ekspressiyasi oshirilgan o‘sma hujayralariga sitotoksik ta’sir ko‘rsatishi aniqlangan. Farmakodinamik ta’sir Yurak elektrofiziologiyasi 176 nafar bemorda 1200 mg/gacha bo‘lgan takroriy dozalar venetoklaksning QTc intervaliga ta'sirini ochiq, nazoratsiz tadqiqot davomida baholangan. Venetoklaks QTc intervaliga ta’sir ko‘rsatmagani va venetoklaks ekspozitsiyasi QTc intervalining o‘zgarishi bilan bog‘liq emasligi aniqlangan.

So‘rilish Venetoklaks ichga ko‘p martalik qabul qilinganda qon plazmasida Cmax darajasiga preparatni qabul qilgandan keyin 5-8 soat ichida erishiladi. Doimiy konsentratsiya hosil bo‘lganda, venetoklaksning AUC ko‘rsatkichi dozaga bog‘liq ravishda 150-800 mg oralig‘ida ortadi. Preparatning 400 mg/kun dozasi yog‘siz ovqat bilan qabul qilinganida, venetoklaksning o‘rtacha (± standart og‘ish) doimiy Cmax qiymati 2,1±1,1 mkg/ml, AUC24 qiymati esa 32,8±16,9 mkg×soat/ml bo‘lgan. Ovqatlanish ta’siri Preparat och qoringa qabul qilinganda, yog‘siz ovqat bilan birga qabul qilish venetoklaks ekspozitsiyasini taxminan 3,4 marta oshiradi, yog‘ miqdori yuqori bo‘lgan ovqat bilan birga qabul qilish esa ekspozitsiyani taxminan 5,1-5,3 marta kamaytiradi. Venetoklaksni ovqat bilan birga qabul qilish tavsiya etiladi (qarang: "Dozalash rejimi" bo‘limi). Taqsimlanish Venetoklaks qon plazmasi oqsillari bilan kuchli bog‘lanadi; 1-30 mkmol (0,87-26 mkg/ml) konsentratsiya diapazonida bog‘lanmagan fraktsiya 0,01% dan oshmaydi. Preparatning qon/plazma konsentratsiyasi nisbati o‘rtacha 0,57 ni tashkil qiladi. Venetoklaksning bemorlardagi populyatsion baholangan taqsimlanish hajmi (Vdss/F) 261-312 litr oralig‘ida o‘zgaradi. Metabolizm In vitro tadqiqotlarda venetoklaks asosan R450 CYP3A4 fermenti ta’sirida metabolizlanishi aniqlandi. Plazma qonida asosiy metabolit M27 sifatida aniqlangan, uning BCL-2 ni ingibir qilish faolligi in vitro sharoitda venetoklaksnikidan kamida 58 marta past bo‘lgan. In vitro o‘zaro ta’sir tadqiqotlari CYP va UGT substratlari bilan bir vaqtda qo‘llash. In vitro tadqiqotlar natijalari venetoklaksning klinik jihatdan ahamiyatli konsentratsiyalarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 va CYP3A4 sekretsiyasini ingibir qilmasligini yoki induktsiyalamasligini ko‘rsatadi. In vitro sharoitida venetoklaks CYP2C8, CYP2C9 va UGT1A1 ni biroz ingibirlaydi, ammo bu fermentlarni klinik jihatdan ahamiyatli darajada ingibir qilish ehtimoli yo‘q. Venetoklaks UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 va UGT2B7 sekretsiyasini ingibir qilmaydi. Transporterlar substratlari/ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash Venetoklaks P-gp va BCRP substrati bo‘lib, shuningdek, P-gp va BCRP ning ingibitori va in vitro sharoitida OATP1B1 ning kuchsiz ingibitori hisoblanadi. Klinik jihatdan ahamiyatli konsentratsiyalarda venetoklaks OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 va MATE2K ni ingibir qilmasligi taxmin qilinadi. Chiqarilishi Bemorlardagi populyatsiyada venetoklaksning yarim chiqarilish vaqti (T1/2) taxminan 26 soatni tashkil qiladi. Venetoklaks organizmda minimal darajada to‘planadi va to‘planish koeffitsienti 1,30-1,44 oralig‘ida o‘zgaradi. Sog‘lom ko‘ngillilar 200 mg radioaktiv izotop bilan belgilanmış [14C] venetoklaksni ichga qabul qilganidan keyin, dozaning 99,9% najas bilan chiqarilgan, va dozaning 0,1% dan kamrog‘i 9 kun davomida buyraklar orqali chiqarilgan. Ichak orqali chiqarilgan o‘zgarmagan venetoklaks miqdori qabul qilingan radioaktiv belgilangan dozaning 20,8% ni tashkil qilgan. Venetoklaksning farmakokinetik ko‘rsatkichlari vaqt o‘tishi bilan o‘zgarmaydi. Maxsus guruh bemorlar farmakokinetikasi Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar. Buyrak funksiyasi buzilishi 321 nafar yengil buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar (KK ≥60 va <90 ml/min), 219 nafar o‘rtacha buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar (KK ≥30 va <60 ml/min), 6 nafar og‘ir buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar (KK ≥15 va <30 ml/min) va 224 nafar normal buyrak funksiyasiga ega bemorlarning (KK ≥90 ml/min) ma’lumotlarini o‘z ichiga olgan populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko‘ra, venetoklaksning ta’siri yengil yoki o‘rtacha darajada buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda normal buyrak funksiyasiga ega bemorlarga o‘xshashdir. Venetoklaks farmakokinetikasi og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KK <15 ml/min) yoki dializga muhtoj bemorlarda o‘rganilmagan (qarang: "Dozalash rejimi" bo‘limi). Jigar funksiyasi buzilishi 69 nafar yengil, 7 nafar o‘rtacha va 429 nafar normal jigar funksiyasiga ega bemorlarga oid ma’lumotlarni o‘z ichiga olgan populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko‘ra, venetoklaks kontsentratsiyasi yengil va o‘rtacha jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda normal jigar funksiyasiga ega bemorlarnikiga o‘xshashdir. Yengil jigar funksiyasi buzilishi quyidagicha aniqlangan: umumiy bilirubin darajasi normal va AST darajasi yuqori yoki umumiy bilirubin darajasi yuqori normal darajadan (YND) 1-1,5 marta yuqori. O‘rtacha jigar funksiyasi buzilishi — umumiy bilirubin darajasi YND dan 1,5-3 marta yuqori; og‘ir buzilish esa umumiy bilirubin darajasi YND dan 3 marta yuqori deb aniqlangan. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda o‘tkazilgan tadqiqot natijasida yengil (Child-Pugh A sinfi) yoki o‘rtacha (Child-Pugh B sinfi) darajadagi jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda venetoklaksning Cmax va AUC qiymatlari normal jigar funksiyasiga ega bemorlarnikiga o‘xshash ekanligi aniqlandi. Og‘ir jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh C sinfi) bo‘lgan bemorlarda venetoklaksning o‘rtacha Cmax qiymati normal jigar funksiyasiga ega bemorlarga o‘xshash, ammo AUC qiymati 2,3-2,7 marta yuqori bo‘lgan (qarang: "Dozalash rejimi" bo‘limi). Yosh, jins va tana vaznining ta’siri Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko‘ra, yosh, jins va tana vazni venetoklaks klirens tezligiga ta’sir qilmaydi. Bolalar Bolalarda farmakokinetik tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Reproduktiv yoshdagi ayollar/ayollarda kontratseptsiya usullari Ayollar Venlexta bilan davolanish vaqtida va davolash tugaganidan keyin kamida 30 kun davomida homiladorlikdan saqlanishlari kerak. Shu sababli, reproduktiv yoshdagi ayollar venetoklaks qabul qilayotgan davrda va terapiya tugaganidan keyin 30 kun davomida yuqori samarali kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Hozirgi paytda venetoklaks gormonal kontratseptivlarning samaradorligini pasaytirishi mumkinmi yoki yo‘qmi, noma’lum, shuning uchun gormonal kontratseptivlardan foydalanayotgan ayollar qo‘shimcha ravishda to‘siq usulidan ham foydalanishlari kerak. Homiladorlik Hayvonlarda o‘tkazilgan embriofetotoksiklik tadqiqotlari natijalariga ko‘ra, venetoklaks homiladorlik davrida qo‘llanganida homilaga zarar yetkazishi mumkinligi aniqlangan. Hozirgi paytda venetoklaksning homiladorlik paytida qo‘llanishi bo‘yicha tegishli va to‘liq nazorat qilingan tadqiqotlar yo‘q. Hayvonlarda o‘tkazilgan toksiklik tadqiqotlari natijalariga ko‘ra, venetoklaks reproduktiv funksiyaga toksik ta’sir ko‘rsatadi. Venetoklaksni homiladorlik davrida qo‘llash va yuqori samarali kontratseptsiya usullaridan foydalanmayotgan reproduktiv yoshdagi ayollarga buyurish tavsiya etilmaydi. Emizish davri Venetoklaks yoki uning metabolitlari inson organizmida ko‘krak suti orqali ajralib chiqishi noma’lum. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, venetoklaks yoki uning metabolitlari ko‘krak suti orqali ajralishi mumkinligi aniqlangan. Emizikli bola uchun xavf mavjudligini inkor etib bo‘lmaydi, shuning uchun Venlexta preparati bilan davolanish davrida emizishni to‘xtatish kerak. Fertillik Venetoklaksning insonda fertilitetga ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Itlarda o‘tkazilgan gonalarga toksik ta’sir bo‘yicha tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, klinik jihatdan muhim ta’sir dozalari bilan Venlexta preparati bilan davolash erkak laboratoriya hayvonlarining fertilitetiga salbiy ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Ba’zi erkak bemorlarga davolashni boshlashdan oldin urug‘ni saqlash bo‘yicha maslahat olish tavsiya etiladi.

Yengil yoki o‘rtacha jigar faoliyati buzilgan bemorlarda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi. Og‘ir jigar faoliyati buzilgan bemorlarda Venclexta preparati dozasini kamaytirish tavsiya etiladi.

Buyrak funksiyasi yengil yoki o‘rtacha darajada buzilgan bemorlarda (KK ≥30-<90 ml/min) dozani tuzatish talab qilinmaydi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligida (KK <30 ml/min) va dializdagi bemorlarda preparatning xavfsizligi aniqlanmagan, va bu bemorlar uchun tavsiya etilgan doza belgilanmagan.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Davolash: Venetoklaks uchun maxsus antidot mavjud emas. Preparatni haddan tashqari dozada qabul qilgan bemorlarni sinchkovlik bilan tekshirish va ularga mos qo‘llab-quvvatlovchi davolash buyurish lozim. Doza oshirish bosqichida davolashni to‘xtatish va bemorni SLO (isitma, titroq, ko‘ngil aynishi, qayt qilish, ong chalkashishi, nafas qisishi, tutqanoqlar, yurak urishining tartibsizligi, to‘q rangli yoki loyqa siydik, ortiqcha charchash, mushak yoki bo‘g‘imlarda og‘riq, qorin og‘rig‘i va qorinning shishishi) belgilari va boshqa toksik hodisalar bo‘yicha sinchkovlik bilan tekshirish kerak (qarang: “Dozalash rejimi” bo‘limi). Venetoklaksning katta taqsimlanish hajmi va oqsillar bilan sezilarli bog‘lanishi sababli, dializ orqali venetoklaksni organizmdan sezilarli darajada chiqarib yuborish ehtimoli past.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

Xronik limfotsitar leykemiya (XLL)/Kichik limfotsitar limfoma (KLL): oldin davolanmagan kattalardagi XLL/KLL ni davolash uchun obinutuzumab bilan kombinatsiyada; kamida bir marta davolash kursini olgan XLL/KLL bo‘lgan kattalar uchun rituksimab bilan kombinatsiyada; V-hujayra retseptorlari signal yo‘llari ingibitorlari bilan davolash mumkin bo‘lmagan yoki kutilgan natijani bermagan holatlarda 17p-deletsiyasi yoki TP53-mutatsiyasi bilan kechuvchi XLL/KLL bo‘lgan kattalar uchun monoterapiya sifatida; 17p-deletsiyasi yoki TP53-mutatsiyasi bo‘lmagan, kimyoimmunoterapiya va V-hujayra retseptorlari signal yo‘llari ingibitorlariga javob bermagan XLL/KLL bo‘lgan kattalar uchun monoterapiya sifatida. O‘tkir mieloid leykemiya (OML): yangi tashxis qo‘yilgan va yondosh kasalliklar yoki yoshi sababli intensiv induksion kimyoterapiya o‘tkazilishi mumkin bo‘lmagan bemorlarni davolash uchun atsitidin, dekitabin yoki past dozali sitarabin bilan kombinatsiyada qo‘llanadi.

Keksa yoshdagi guruh va yoshroq bemorlar o‘rtasida xavfsizlik va samaradorlik profilida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar aniqlanmagan.

Tabletkalarining yaroqlik muddati 10 mg va 50 mg – 2 yil; 100 mg tabletkalar – 3 yil. Qadoqlamada ko'rsatilgan yaroqlik muddati tugagandan keyin qo'llash mumkin emas.