Веклури™

-

Веклури™

Remdesivirga yuqori sezuvchanlik; GFR <30 ml/min/1.73 m²; ALT ≥5 VGN; homiladorlik, emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan yosh. Ehtiyotkorlik bilan 65 yoshdan katta bemorlarda qo‘llash lozim.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Faqat statsionar tibbiy yordam sharoitida qo‘llash mumkin. Nojo‘ya ta'sirlar paydo bo‘lganda, bu haqida farmakonazorat tadbirlarini amalga oshirish uchun belgilangan tartibda xabar berish kerak. Remdesivirni o‘z ichiga olgan preparatlarni qo‘llashdan oldin, bemorga preparatning samaradorligi va uning qo‘llanilishi bilan bog‘liq xavflar (shu jumladan, homilaga ta'siri xavfi) haqida yozma ravishda ma'lumot berish va preparatni qo‘llash uchun yozma ravishda rozilik olish kerak. Remdesivirning klinik qo‘llanishi bo‘yicha tajribaning cheklanganligi va ilgari xabar berilmagan noxush reaktsiyalarning (shu jumladan, jiddiy noxush reaktsiyalar) rivojlanish ehtimoli tufayli bemorlarning holatini klinik kuzatuv va laborator ko‘rsatkichlarning monitoringi (leykotsitlar soni, leykotsitar formulasi, gemoglobin darajasi, gematokrit, trombotsitlar soni, kreatinin kontsentratsiyasi, qon glyukoza darajasi, umumiy bilirubin, ALT, AST, SHF, protrombin vaqti va boshqalar) orqali diqqat bilan nazorat qilish kerak. Laboratoriya tahlillari ma'lumotlarini har kuni baholash zarur. Davolanish davomida paydo bo‘lgan har qanday noxush reaktsiyalar aniqlangan taqdirda, preparatni qo‘llash faqat belgilangan terapevtik foyda xavflardan ustun bo‘lgan holatlarda davom ettirilishi kerak. O‘tkir buyrak yetishmovchiligi rivojlanish ehtimolini hisobga olgan holda, remdesivirni kiritishdan oldin va kiritish davomida har kuni buyrak funktsiyasini baholash va bemorning holatini diqqat bilan kuzatish kerak. Jigar yetishmovchiligi rivojlanish ehtimolini hisobga olgan holda, remdesivirni kiritishdan oldin va kiritish davomida har kuni jigar funktsiyasini baholash va bemorning holatini diqqat bilan kuzatish kerak. Agar bemorda jigar yetishmovchiligi simptomlari yoki laborator ko‘rsatkichlaridagi o‘zgarishlar (MNO o‘zgarishi, kon'yugatsiyalangan bilirubin yoki SHF miqdorining o‘zgarishi) ALT oshishi bilan birga kuzatilsa, remdesivir bilan davolashni to‘xtatish kerak. Infuziya reaksiyalari rivojlanishi ehtimolini hisobga olgan holda (arterial gipotenziya, ko‘ngil aynishi, qusish, terlash, titroq), bemorning holatini diqqat bilan kuzatish va har qanday og‘ishlar kuzatilganida remdesivir qo‘llashni darhol to‘xtatish va zarur choralarni ko‘rish kerak. Bugungi kunda remdesivir qo‘llash bo‘yicha ko‘pgina klinik tadqiqotlar natijalariga muvofiq, ushbu vosita asosan og‘ir darajadagi COVID-19 infektsiyasini davolashda, qondagi kislorod to‘yinganligi ≤94% (xona havosida nafas olayotganda) bo‘lgan bemorlarda qo‘shimcha kislorod yetkazib berish zarur bo‘lganda, shuningdek, EKMO yoki IVL qo‘llanilganda qo‘llanishi kerak. Keksa yoshdagi bemorlarda remdesivirni ehtiyotkorlik bilan va doimiy klinik kuzatuv ostida qo‘llash kerak. Umuman olganda, keksa yoshdagi bemorlarda fiziologik funksiyalarning pasayishi, hamroh kasalliklarning yuqori darajasi yoki ilgari o‘tkazilgan kasalliklar kuzatilishi mumkin.

Remdesivir bilan o'zaro ta'sirni baholash bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. O'zaro ta'sirning umumiy potentsiali hozirda noma'lum; shuning uchun bemorlar remdesivir qo'llanishi davomida sinchkovlik bilan kuzatilishi kerak. Remdesivirni xloroxin fosfati yoki gidroksixloroxin sul'fati bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki in vitro sharoitda antagonizm kuzatilgan. Xloroxin yoki gidroksixloroxin bilan birga qo'llashda antiviral faollikning pasayishi xavfi mavjud. Remdesivirning gidrolitik yo'l (esterazalar) yoki CYP2C8, CYP2D6 va CYP3A4 izofermentlari bilan ingibitorlari/induktorlari bilan o'zaro ta'siri o'rganilmagan. Klinik jihatdan ahamiyatli o'zaro ta'sir ehtimoli noma'lum. Ushbu izofermentlarning kuchli ingibitorlari remdesivir ta'sirini oshirishi mumkin. Kuchli induktorlar (masalan, rifampitsin) plazmada remdesivir konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin, shuning uchun bunday birikmalar tavsiya etilmaydi. Deksametazon CYP3A va P-glikoprotein izofermentlarining o'rtacha induktori ekanligi haqida xabar berilgan. Induksiya doza bog'liq va bir nechta dozadan keyin namoyon bo'ladi. Remdesivir qisqa muddatli COVID-19 davolash uchun qo'llanilgani sababli, uning deksametazon konsentratsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatishi ehtimoli kam. Remdesivir CYP3A izofermentlari yoki OATP 1B1/1B3 substrati bo'lgan dori vositalarining qon plazmasidagi konsentratsiyasini vaqtincha oshirishi mumkin. Ma'lumotlar mavjud emas, lekin remdesivir va ushbu izofermentlar substratlarini bir vaqtda qo'llashdan kamida 2 soat keyin qo'llash tavsiya etiladi. Remdesivir in vitro sharoitida CYP1A2 va ehtimol CYP3A izofermentini induktsiya qilgan. Remdesivirni CYP1A2 yoki CYP3A4 izofermentlarining tor terapevtik indeksli substratlari bilan bir vaqtda qo'llash ularning samaradorligini kamaytirishi mumkin. Deksametazon CYP3A4 izofermenti substrati bo'lib, remdesivir tez chiqarib yuboriladiganligi sababli, bu moddalar bir vaqtda qo'llanganda deksametazonning konsentratsiyasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi.

Antivirus vositasi. Remdesivir – adenosin nukleotid prolegi bo‘lib, u organizm hujayralarida metabolizmga uchrab, farmakologik faol metabolit – nukleozidtrifosfat hosil qiladi. Remdesivir trifosfat ATF analogi sifatida harakat qiladi va tabiiy ATF substrati bilan SARS-CoV-2 virusining RNK-ga bog‘liq RNK-polimerazasi orqali hosil bo‘layotgan RNK zanjirlariga kiritilish uchun raqobatlashadi, bu esa virusli RNK replikatsiyasi paytida zanjirning kechiktirilgan uzilishiga olib keladi. Remdesivir in vitro sharoitida SARS-CoV-2 klinik izolyati bilan infektsiyalangan inson nafas yo‘llari birlamchi epitelial hujayralarida yarim maksimal samarali konsentratsiya (EC50) 9,9 nM bo‘lgan antiviral faollikni namoyon etdi, davolash boshlanganidan 48 soat o‘tib bu ta’sir kuzatildi. Vero hujayralarida SARS-CoV-2 ga nisbatan EC50 qiymatlari davolashning 24 soatida 137 nM va 48 soatida 750 nM ni tashkil etdi. Xloroxin fosfati remdesivirning antiviral faolligiga doza bog‘liq tarzda antagonist ta’sir ko‘rsatdi, bu ikkita preparat klinik jihatdan muhim konsentratsiyalarda HEp-2 hujayralarida, nafas olish-sintitsial virusi bilan infektsiyalangan hujayralarda birgalikda inkubatsiya qilinganda kuzatildi. Xloroxin fosfati konsentratsiyasining oshishi remdesivir trifosfat hosil bo‘lishini kamaytirgan. SARS-CoV-2 virusining remdesivirdan chidamliligi bo‘yicha klinik ma’lumotlar mavjud emas. Remdesivirni o‘z ichiga olgan preparatlar favqulodda vaziyatlar paytida qo‘llash uchun mo‘ljallangan dori vositalarini ro‘yxatdan o‘tkazish tartibiga muvofiq ro‘yxatga olingan. Ko‘rsatmalar klinik ma’lumotlarning cheklangan hajmi asosida tayyorlangan va yangi ma’lumotlar paydo bo‘lganda yangilanadi. Remdesivirni o‘z ichiga olgan preparatlar faqat statsionar tibbiy yordam sharoitida qo‘llanilishi mumkin.

COVID-19 bilan kasallangan bemorlarda farmakokinetika bo‘yicha ma’lumotlar mavjud emas. Remdesivir va uning asosiy qon aylanuvchi metaboliti GS-441524 farmakokinetik parametrlariga sog‘lom kattalar volontyorlarida baho berilgan. Kattalarga vena ichiga yuborilgandan so‘ng remdesivirning qondagi Cmax infuziya oxirida kuzatilib, keyin tez pasayib, T1/2 taxminan 1 soatni tashkil etadi. 30 daqiqalik infuziyadan keyin GS-441524 metabolitining plazmadagi Cmax 1,5-2 soatda kuzatiladi. Remdesivirning odam qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 88% ni, GS-441524 metabolitining esa past, ya’ni 2% ni tashkil etadi. Sog‘lom volontyorlarga bir martalik 150 mg 14C belgilangan remdesivir yuborilgandan 15 daqiqadan keyin qondagi va plazmadagi 14C-radioaktivlik nisbati taxminan 0.68 ni tashkil etgan va vaqt o‘tishi bilan oshib, 5 soatda 1.0 ga yetgan. Bu remdesivir va uning metabolitlarining plazma yoki qonning hujayra komponentlarida farqli taqsimlanishini ko‘rsatadi. Remdesivir keng miqyosda farmakologik faol nukleozidtrifosfat analo‘gi GS-443902 ga aylantiriladi (ichki hujayra ichida hosil bo‘ladi). Metabolik faollashuv yo‘li esteraza bilan gidrolizni o‘z ichiga oladi va bu GS-704277 oraliq metabolitini hosil qiladi. Fosforamidatning parchalanishi va keyingi fosforlanishi GS-443902 faol trifosfat hosil bo‘lishiga olib keladi. Barcha fosforlanadigan metabolitlarning defosforlanishi natijasida GS-441524 nukleozid metaboliti hosil bo‘lishi mumkin, ammo bu metabolit samarali fosforlanmaydi. Odamda massa balansi bo‘yicha o‘rganishlarda plazmada aniqlanmagan asosiy metabolit (M27) mavjudligi ko‘rsatilgan. Bir martalik 150 mg 14C belgilangan remdesivir vena ichiga yuborilgandan so‘ng, o‘rtacha dozaning chiqarilish ko‘rsatkichi 92% ni tashkil etadi, bunda buyrak va ichak orqali chiqarilish mos ravishda taxminan 74% va 18% ni tashkil etadi. Siydik bilan chiqariladigan remdesivirning asosiy qismi GS-441524 metaboliti (49%) va 10% remdesivirning o‘zidan iborat. Bu natijalar GS-441524 metaboliti uchun asosiy chiqarilish yo‘li buyrak klirensi ekanligini ko‘rsatadi. Remdesivir va GS-441524 metabolitining yakuniy T1/2 o‘rtacha 1 soat va 27 soatni tashkil qiladi. Alohida bemorlar guruhlari Jins, irq va yosh. Har xil jins, irq va yoshdagi odamlarning farmakokinetik farqlari baholanmagan. Bolalar. Preparatning farmakokinetikasi bolalar uchun noma’lum. Buyrak yetishmovchiligi. Remdesivir va GS-441524 metaboliti farmakokinetikasi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda o‘rganilmagan. Remdesivir sezilarli darajada o‘zgarmagan holda siydik orqali chiqarilmaydi, ammo uning asosiy metaboliti GS-441524 buyraklar orqali chiqariladi va buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda plazmadagi metabolitlar tarkibi oshishi mumkin. Natriy sulfabutyl beta-dekstrin yordamchi moddasi buyraklar orqali chiqariladi va buyrak faoliyati pasaygan bemorlarda to‘planadi. Vekluri™ preparati taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFR) <30 ml/min/1.73 m² bo‘lgan bemorlarga buyurilmasligi kerak. Jigar yetishmovchiligi. Remdesivir va GS-441524 metaboliti farmakokinetikasi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda o‘rganilmagan. Remdesivirning metabolizmida jigar rolini aniqlash qiyin. Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’sir Remdesivirning gidrolitik yo‘l (esteraza) ingibitsiyasiga nisbatan o‘zaro ta’sir potentsiali o‘rganilmagan. Klinik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’sir ehtimoli noma’lum. Remdesivir in vitro sharoitda CYP3A4 izofermentini ingibitsiya qilgan (qarang. "Dori vositalari bilan o‘zaro ta’sir" bo‘limi). Remdesivir yoki uning GS-441524 va GS-704277 metabolitlari fiziologik faol konsentratsiyalarda (muvozanat holatida) CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 va CYP2D6 izofermentlarini ingibitsiya qilmaydi. Biroq, remdesivir birinchi kunda CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 va CYP2D6 izofermentlarini vaqtinchalik ingibitsiya qilishi mumkin. Bu ingibitsiyaning klinik ahamiyati o‘rganilmagan. Remdesivir tomonidan vaqtga bog‘liq CYP450 izofermentlari ingibitsiyasi imkoniyati o‘rganilmagan. Remdesivir CYP1A2 va ehtimol CYP3A4 izofermentlarini, lekin CYP2B6 ni in vitro sharoitda induktsiya qilgan (qarang. "Dori vositalari bilan o‘zaro ta’sir" bo‘limi). In vitro ma’lumotlar UGT1A1, UGT1A3; UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 yoki UGT2B7 ning remdesivir yoki uning GS-441524 va GS-704277 metabolitlari tomonidan klinik jihatdan ahamiyatli ingibitsiyasi yo‘qligini ko‘rsatadi. Remdesivir in vitro sharoitida OATP1B1 va OATP1B3 organik anion tashuvchi polipeptidlarini ingibitsiya qilgan (qarang. "Dori vositalari bilan o‘zaro ta’sir" bo‘limi). Remdesivirning OAT1, OAT3 yoki OST2 ni ingibitsiya qilishi bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q. Remdesivir va uning metabolitlari fiziologik faol konsentratsiyalarda P-glikoprotein va ko‘krak bezi saratoni rezistentlik oqsilini (BCRP) in vitro sharoitida ingibitsiya qilmaydi.

Kattalardagi qo‘shimcha kislorod terapiyasini talab qiluvchi pnevmoniya bilan kechuvchi yangi koronavirus infektsiyasi (COVID-19)ni davolash.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llash mumkin emas.

ALT ≥5 VGN holatida qo‘llash mumkin emas. Jigar yetishmovchiligi rivojlanishining oldini olish maqsadida, remdesivir yuborishdan oldin va davolash jarayonida jigar faoliyatini har kuni baholash, bemorning ahvolini diqqat bilan nazorat qilish kerak. Agar bemorda jigar yetishmovchiligi simptomlari yoki laboratoriya ko‘rsatkichlarida o‘zgarishlar kuzatilsa (MNO, konjugatsiyalangan bilirubin yoki QF darajasi), shuningdek ALT darajasining oshishi bilan birga kelgan holda, remdesivir bilan davolash to‘xtatilishi kerak.

SKF <30 ml/min/1,73 m² bo‘lgan bemorlarda qo‘llash mumkin emas. Remdesivir qo‘llashdan oldin va davolash davomida buyrak funksiyasini baholash va bemorning holatini sinchiklab kuzatish kerak, chunki o‘tkir buyrak yetishmovchiligi rivojlanishi mumkin.

Keksa yoshdagi bemorlarda remdesivir ehtiyotkorlik bilan va doimiy klinik kuzatuv ostida qo‘llanishi kerak.