Велкейд®

-

Велкейд®

Bortezomib, bor va mannitolga yuqori sezuvchanlik; homiladorlik va emizish davri; bolalar yoshi (qo‘llash tajribasi yo‘q); o‘tkir diffuz infiltrativ o‘pka kasalliklari; perikard shikastlanishi; kuchli CYP3A izofermenti induktorlari (masalan, rifampitsin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, Hypericum perforatum [zveroboy]) bilan bir vaqtda qo‘llash. Ehtiyotkorlik bilan Qo‘llash lozim: o‘rtacha va og‘ir jigar faoliyatining buzilishi; og‘ir buyrak yetishmovchiligi; anamnezda tutqanoq yoki epilepsiya; hushdan ketishlar; anamnezda diabetik neyropatiya; gipotenziya dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash; diareya yoki qayt qilish tufayli suvsizlanish; ich qotishi; surunkali yurak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi; CYP3A4 izofermenti ingibitorlari yoki substratlarini bir vaqtda qabul qilish; CYP2C9 izofermenti substratlarini va og‘iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik preparatlarni bir vaqtda qo‘llash.

Qo‘llash mumkin emas: bolalar yoshi (qo‘llash tajribasi yo‘q).

Valkeyd® preparati bilan davolash faqat o‘sma kasalliklariga qarshi kimyoterapiya qo‘llash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor nazorati ostida o‘tkazilishi kerak. Valkeyd® preparatini tasodifan intratekal kiritish o‘lim bilan yakunlangan holatlar qayd etilgan. Teri ostiga kiritish uchun. Intratekal kiritmang. Har bir davolash tsikli boshlanishidan oldin va davomida leykotsitlar formulasi va trombotsitlar miqdorini hisoblash bilan to‘liq qon tahlili o‘tkazish zarur. Trombotsitopeniya Valkeyd® bilan davolashda ko‘pincha o‘tkinchi trombotsitopeniya kuzatiladi, bunda trombotsitlar sonining eng past ko‘rsatkichi odatda tsiklning 11-kunida kuzatiladi. Tsiklli trombotsitlar sonining kamayishi va ko‘payishi 8 ta tsikl davomida haftada 2 marta preparat qo‘llanganda kuzatilgan, shuning uchun trombotsitopeniyaning kuchayib borishini tasdiqlovchi ma'lumotlar yo‘q. Trombositlar soni <25000/mkl bo‘lganda Valkeyd® bilan davolashni to‘xtatish kerak. Trombositlar soni tiklangach, davolashni davom ettirishdan oldin dozani kamaytirib, davolashning ehtimoliy foydasi va xavfi diqqat bilan solishtirilishi kerak. Gematologik toksiklikni davolash uchun koloniyaga stimulyatsiya qiluvchi omillar, trombotsitar va eritrotsitar massa quyishdan foydalanish mumkin. Melfalan va prednizolon bilan bir vaqtning o‘zida qo‘llanganda trombotsitlar soni <30000/mkl bo‘lsa, terapiyani to‘xtatish kerak. Me'da-ichak buzilishlari Ko‘ngil aynishi va qusishni oldini olish uchun antiemetik preparatlar tavsiya etiladi. Diareya paydo bo‘lganda antidiareya vositalarini buyurish kerak. Dehidratsiyani oldini olish yoki davolash uchun bemorlarga rehidratsiya terapiyasi o‘tkaziladi va suv-elektrolit balansini saqlash kerak. Ichak tutilishi rivojlanish holatlari haqida xabar berilgan (kamdan-kam holatlarda). Progressiv multifokal leykoensefalopatiya (PML) Juda kam hollarda Jon Kannigam virusli infeksiyasidan kelib chiqadigan noma'lum etiologiyali progressiv multifokal leykoensefalopatiya va o‘lim holatlari haqida Valkeyd® qabul qilgan bemorlarda xabar berilgan. PML tashxisi qo‘yilgan bemorlar Valkeyd® qo‘llanishidan oldin yoki bir vaqtning o‘zida immunosupressiv terapiya olgan. Ko‘pgina holatlarda PML birinchi Valkeyd® dozasi kiritilganidan keyin 12 oy ichida tashxis qo‘yilgan. Bemorlarni PML simptomlari yoki belgilari paydo bo‘lishi yoki kuchayishiga nisbatan muntazam kuzatib borish kerak. PML gumon qilinganida, bemorni PML sohasida mutaxassisga yo‘naltirish va tegishli diagnostika choralarini ko‘rish kerak. PML tashxisi qo‘yilganida Valkeyd® qo‘llashni to‘xtatish kerak. Periferik neyropatiya Neyropatiya paydo bo‘lganda qo‘llab-quvvatlovchi davolash o‘tkaziladi. Odatda, periferik neyropatiya rivojlanishining eng yuqori chastotasi Valkeyd® bilan davolashning 5-tsiklida kuzatiladi. Periferik neyropatiya belgilari yangi paydo bo‘lganda yoki kuchayganda Valkeyd® dozasini kamaytirish va preparatni kiritish rejimini o‘zgartirish kerak bo‘lishi mumkin. Neyropatiya simptomlarining paydo bo‘lish ehtimoli sababli bemorlar doimiy nazoratda bo‘lishlari kerak (yoqish hissi, giperesteziya, gipesteziya, paresteziya, noqulaylik hissi, neyropatik og‘riq yoki zaiflik). Valkeyd® preparatini teri ostiga yuborishda neyropatiya rivojlanish chastotasi preparatning tomir ichiga yuborilishi bilan solishtirganda pastroq. Neyropatiya simptomlarini erta va muntazam monitoring qilish va nevrologik baholash Valkeyd® preparatini neyropatiyani chaqiradigan preparatlar (masalan, talidomid) bilan birgalikda qabul qilayotgan bemorlarda o‘tkazilishi kerak. Bunda doza pasaytirilishi yoki davolashni to‘xtatish masalasini ko‘rib chiqish kerak. Tutqanoqlar Tutqanoqlar yoki epilepsiya anamnezi bo‘lmagan bemorlarda tutqanoqlar rivojlanishi kamdan-kam hollarda tasvirlangan. Tutqanoq rivojlanishining har qanday xavf omillariga ega bemorlarni davolashda ehtiyotkorlik zarur. Ortostatik gipotenziya Valkeyd® bilan davolash ko‘pincha ortostatik gipotenziya bilan kechadi. Ko‘pgina holatlarda bu holat yengil yoki o‘rtacha og‘irlikda bo‘ladi va davolash davomida kuzatilishi mumkin. Kamdan-kam hollarda hushdan ketish kuzatilgan. Hushdan ketish, diabetik neyropatiya anamneziga ega bemorlarni, gipotenziya dori vositalarini qabul qilayotgan, shuningdek, diareya yoki qusish fonida dehidratsiya holatidagi bemorlarni ehtiyotkorlik bilan kuzatish kerak. Bemorlarni bosh aylanishi, "bosh yengilligi" hissi yoki hushdan ketish holatlari yuzaga kelganda shifokorga murojaat qilish zarurligi haqida ogohlantirish kerak. Ortostatik gipotenziya rivojlanganida gidratatsiya, glyukokortikosteroidlar va/yoki simpatomimetiklar buyurish tavsiya etiladi; zarur bo‘lganda gipotenziya dorilarining dozasini kamaytirish kerak. Yurak yetishmovchiligi Bortezomib qo‘llanishi bilan yurak yetishmovchiligining rivojlanishi yoki mavjud surunkali yurak yetishmovchiligining kuchayishi haqida ma'lumotlar mavjud. Yurak yetishmovchiligi belgilari va simptomlarining rivojlanishiga suyuqlikning ushlanishi sabab bo‘lishi mumkin. Yurak kasalliklari yoki xavf omillariga ega bemorlarni diqqat bilan kuzatish zarur. Jigar yetishmovchiligi Bortezomib bilan davolash fonida bir vaqtning o‘zida boshqa preparatlarni qabul qilgan bemorlarda o‘tkir jigar yetishmovchiligi holatlari qayd etilgan. Jigar fermentlari faolligining oshishi, giprebilirubinemiya yoki gepatit kabi jigar faoliyatining buzilish alomatlari, odatda, Valkeyd® preparati bekor qilinganidan keyin o‘tib ketgan. Ushbu bemorlarning Valkeyd® terapiyasi qayta boshlangandan keyingi holati to‘g‘risidagi ma'lumotlar cheklangan. Jigar faoliyati buzilishi simptomlariga ega bo‘lgan bemorlarga Valkeyd® preparatini kamroq boshlang‘ich dozada buyurish va toksiklik rivojlanishi yuzasidan monitoring o‘tkazish kerak, chunki bortezomib jigar fermentlari tomonidan metabolizmga uchraydi va jigar faoliyatining o‘rtacha yoki og‘ir darajada buzilishida uning konsentratsiyasi oshishi mumkin (qarang: "Qo‘llash usuli va dozalari" bo‘limi). Orqaga qaytuvchi leykodistrofiya sindromi Valkeyd® qabul qilayotgan bemorlarda orqaga qaytuvchi leykodistrofiya sindromi - kam uchraydigan, qaytuvchan nevrologik buzilishlar kuzatilgan, ular tutqanoq, arterial bosimning oshishi, bosh og‘rig‘i, letargiya, ongning chalkashishi, ko‘rlik va boshqa ko‘rish va nevrologik buzilishlar bilan birga kelishi mumkin. Tashxisni tasdiqlash uchun miya magnit-rezonans tomografiyasi o‘tkaziladi. Orqaga qaytuvchi leykodistrofiya sindromi rivojlanganda Valkeyd® qo‘llashni to‘xtatish kerak. Oldingi orqaga qaytuvchi leykodistrofiya sindromidan keyin Valkeyd® bilan terapiyani qayta boshlash xavfsizligi noma'lum. Gerpes zoster virusining reaktivatsiyasi Valkeyd® bilan davolanayotgan bemorlarda gerpes zoster virusining reaktivatsiyasi kuzatilgan. Valkeyd® preparati bilan davolanayotgan bemorlar uchun virusga qarshi profilaktika o‘tkazish zarurligini shifokorlar ko‘rib chiqishlari kerak. Valkeyd®, melfalan va prednizolon bilan davolanayotgan bemorlarda gerpes zoster virusining reaktivatsiyasi chastotasi faqat melfalan va prednizolon bilan davolanayotgan bemorlarga nisbatan yuqori bo‘lgan (14% va 4% mos ravishda). Virusga qarshi profilaktika gerpes zoster virusining reaktivatsiyasi chastotasini ishonchli ravishda kamaytiradi. O‘pka faoliyatining buzilishi Valkeyd® qo‘llashda kam uchraydigan hollarda noma'lum etiologiyali o‘tkir diffuz o‘pka kasalliklari, masalan, pnevmonit, interstitsial pnevmoniya, o‘pka infiltratsiyasi va o‘tkir nafas yetishmovchiligi sindromi kuzatilgan. Ushbu holatlarning ayrimlari o‘limga olib kelgan. O‘pka faoliyati buzilishi simptomlari yoki mavjud simptomlarning yomonlashishi paydo bo‘lganda zudlik bilan diagnostika o‘tkazish va bemorlarga tegishli davolash buyurish kerak. Klinik tadqiqotlarda, 2 bemor (2 tadan) dauningromitsin va Valkeyd® bilan 24 soat davomida uzluksiz infuziya yo‘li bilan har kuni 2 g/m2 sitarabin qabul qilganida o‘tkir respirator distress sindromidan vafot etgan va tadqiqot to‘xtatilgan. Shuning uchun sitarabinning yuqori dozalarini (2 g/m2 har kuni) 24 soat davomida uzluksiz infuziya yo‘li bilan berish tavsiya etilmaydi. O‘simta lizisi sindromi O‘simta lizisi sindromi bilan bog‘liq bo‘lgan gipourikemiya rivojlanishi ehtimoli tufayli terapiya vaqtida bemorlarda siydik kislotasi va kreatinin konsentratsiyasini aniqlash tavsiya etiladi. Gipourikemiyani oldini olish uchun ko‘p miqdorda suv ichish, kerak bo‘lsa, allopurinol va siydikni ishqoriylashtirish tavsiya etiladi. Peroral gipoglikemik preparatlar Valkeyd® bilan bir vaqtning o‘zida peroral gipoglikemik preparatlarni qabul qilayotgan bemorlarda qondagi glyukoza konsentratsiyasini diqqat bilan nazorat qilish va zarur bo‘lganda gipoglikemik preparatlar dozasini tuzatish zarur. Davolash davomida har qanday jinsiy sheriklar uchun ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanish tavsiya etiladi. Valkeyd® preparati bilan ishlaganda sitotoksik preparatlar bilan ishlashning umumiy qabul qilingan qoidalariga rioya qilish kerak. Immunokompleks reaksiyalari Immunokompleks reaksiyalari, masalan, zardob kasalligi, toshma bilan poliartirit, proliferativ glomerulonefrit kamdan-kam hollarda qayd etilgan. Bortezomibni jiddiy reaksiyalar paydo bo‘lganda qo‘llashni to‘xtatish kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri Bemorlarni Valkeyd® preparati bilan davolash paytida bosh aylanishi, hushdan ketish, ko‘rish buzilishi va boshqa nojo‘ya ta'sirlar paydo bo‘lishi mumkinligi haqida ogohlantirish lozim, chunki bu holatlar transport vositalarini boshqarish qobiliyatiga ta'sir qilishi mumkin. Ushbu simptomlar paydo bo‘lganida bemorlarga avtomobil boshqarishdan va diqqatni jamlashni talab qiluvchi boshqa potensial xavfli faoliyatlardan saqlanish tavsiya etiladi.

In vitro va in vivo tadqiqotlarida bortezomib CYP450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 va 3A4 izofermentlarining zaif ingibitori sifatida namoyon bo'lgan. CYP2D6 izofermentining bortezomib metabolizmiga qo'shgan hissasi (7%) oz bo'lgani uchun, ushbu izoferment faolligi past bo'lgan odamlarda preparatning umumiy taqsimlanishida o'zgarish kutilmaydi. Velkeyd® preparatining farmakokinetikasiga CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitori ketokonazol bilan o'zaro ta'sir tadqiqotlari o'rtacha AUC (konsentratsiya-vaqt egri chizig'i ostidagi maydon) qiymatining 35% ga oshishini ko'rsatgan. Shuning uchun, bortezomib va kuchli CYP3A4 izofermenti ingibitorlari (ketokonazol, ritonavir) bir vaqtda qo'llanayotgan bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatish kerak. Velkeyd® va CYP2C19 izofermentining kuchli ingibitori omeprazol bilan o'zaro ta'sir tadqiqotlarida bortezomibning farmakokinetikasida sezilarli o'zgarish aniqlanmagan. Rifampitsin (CYP3A4 izofermentining kuchli induktori) bilan birga qo'llanganda bortezomibning AUC ko'rsatkichlari o'rtacha 45% ga kamaygan. Shuning uchun, Velkeyd® ni kuchli CYP3A4 induktorlari bilan birga qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki davolash samaradorligi kamayishi mumkin. CYP3A4 induktorlariga rifampitsin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital va zveroboy kiradi. Shu tadqiqotda deksametazon (CYP3A4 ning kuchsizroq induktori) ta'siri ham baholangan va bortezomibning farmakokinetikasida sezilarli o'zgarishlar aniqlanmagan. Melphalan-prednizon kombinatsiyasi bilan o'tkazilgan tadqiqotlar bortezomibning AUC ko'rsatkichlari o'rtacha 17% ga oshishini ko'rsatgan. Ushbu o'zgarish klinik jihatdan ahamiyatsiz deb hisoblanadi. Og'iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik vositalarni qabul qilayotgan qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda gipoglikemiya va giperglikemiya holatlari qayd etilgan. Bortezomibni periferik neyropatiya bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan preparatlar (masalan, amiodaron, antiviral vositalar, izoniazid, nitrofurantoin yoki statinlar) va qon bosimini pasaytiruvchi vositalar bilan birga qo'llashda ehtiyotkorlik zarur.

Bortezomib – bu sutemizuvchilar hujayralaridagi 26S-proteasomaning kimotripsinga o‘xshash faolligini qaytariladigan ingibitor. Ushbu proteasoma ubikvitin bilan kon’yugatsiyalangan oqsillarni parchalovchi katta oqsil kompleksi hisoblanadi. Ubikvitin-proteasoma yo‘li ayrim hujayra ichidagi oqsillarning konsentratsiyasini tartibga solishda muhim rol o‘ynaydi va shu bilan hujayra ichidagi homeostazni saqlaydi. Proteasoma faolligini bostirish ushbu selektiv proteolizni oldini oladi, bu esa hujayradagi signal uzatish reaksiyalarining ko‘plab kaskadlariga ta’sir qilishi mumkin. Homeostazni saqlash mexanizmining buzilishi hujayraning o‘limiga olib kelishi mumkin. In vivo sharoitida bortezomib ko‘p eksperimental modellar, jumladan, ko‘p o‘choqli mieloma o‘smasining o‘sishini sekinlashtirdi. In vitro, ex vivo va hayvonlardagi modellar bo‘yicha olib borilgan eksperimentlarda bortezomib osteoblastlarning differentsiatsiyasi va faolligini kuchaytirgan, osteoklastlarning funksiyasini ingibitsiya qilgan. Bu ta’sirlar bortezomib bilan davolanayotgan ko‘p o‘choqli osteolizli mielomasi bo‘lgan bemorlarda kuzatilgan.

Tomir ichiga tez yuborilganda ko‘p miyelomali bemorlarga bortezomib 1.0 mg/m² va 1.3 mg/m² dozalarda yuborilganda, qon plazmasidagi maksimal konsentratsiya mos ravishda 57 va 112 ng/ml ni tashkil qiladi. Keyingi dozalarni kiritganda, qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyalar 1.0 mg/m² doza uchun 67-106 ng/ml, 1.3 mg/m² doza uchun esa 89-120 ng/ml oralig‘ida bo‘ladi. Takroriy kiritishlarda preparatning o‘rtacha yarim chiqarilish davri 40-193 soatni tashkil qiladi. Birinchi dozadan keyingi chiqarilish keyingi dozalar bilan solishtirganda tezroq bo‘ladi. 1.0 mg/m² va 1.3 mg/m² dozalarda birinchi yuborishdan keyin umumiy klirens mos ravishda 102 va 112 l/soatni tashkil qiladi, keyingi yuborishlardan keyin esa 15-32 l/soatga teng bo‘ladi. Ko‘p miyelomali bemorlarga 1.3 mg/m² doza teri ostiga yoki tomir ichiga yuborilganda takroriy yuborishdan keyingi umumiy tizimli ta’sir (AUClast) ikkala yuborish usuli uchun ham ekvivalent bo‘lgan (teriga yuborilganda 155 ng × soat/ml, tomir ichiga yuborilganda 151 ng × soat/ml). Teri ostiga yuborilganda Cmax (20.4 ng/ml) tomir ichiga yuborilganda (223 ng/ml) kuzatilgan Cmax dan past edi. AUClast ning o‘rtacha geometrik nisbatlari 0.99 ni tashkil qildi va 90% ishonch oralig‘i 80.18-122.80% bo‘ldi. Tmax teri ostiga yuborilganda 30 daqiqa, tomir ichiga yuborilganda esa 2 daqiqani tashkil qildi. 1.0 mg/m² va 1.3 mg/m² dozalarda bir martalik yoki ko‘p martalik yuborilganda ko‘p miyelomali bemorlarda bortezomibning o‘rtacha taqsimlanish hajmi 1659-3294 l (489-1884 l/m²) ni tashkil qiladi. Bu bortezomibning periferik to‘qimalarda intensiv taqsimlanishini ko‘rsatadi. Bortezomibning 100-1000 ng/ml konsentratsiyasida qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi o‘rtacha 83% ni tashkil qiladi. Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘langan bortezomib fraksiyasi konsentratsiyaga bog‘liq emas. In vitro sharoitida bortezomib asosan sitoxrom P450 izofermentlari CYP3A4, CYP2C19 va CYP1A2 tomonidan metabolizmga uchraydi. CYP2D6 va CYP2C9 izofermentlari metabolizmda kam rol o‘ynaydi. Asosiy metabolizm yo‘li bor atomlarini ajratib olib, ikki metabolit hosil qilishdir, ular keyinchalik gidroksillanish orqali boshqa bir nechta metabolitlarni hosil qiladi. Bortezomib metabolitlari 26S proteasomasini ingibitsiya qilmaydi. Bortezomibning chiqarilish yo‘llari odamlarda o‘rganilmagan. Bortezomibning farmakokinetikasiga yosh, jins va irqning ta’siri o‘rganilmagan. Jigar funktsiyasi buzilgan (61 nafar) onkologik bemorlarda bortezomibning farmakokinetikasi jigar yetishmovchiligiga qarab 0.5-1.3 mg/m² dozada tadqiq etilgan. Yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi bortezomib farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. O‘rtacha va og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda AUC (konsentratsiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydon) normal jigar funktsiyasiga ega bemorlarga nisbatan 60% ga oshgan. O‘rtacha va og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga boshlang‘ich doza kamaytirilib, sinchkov klinik kuzatuv tavsiya etiladi. Tomir ichiga 0.7-1.3 mg/m² dozada haftada ikki marta yuborilgan bortezomibning yengil, o‘rtacha va og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (shu jumladan dializdagi bemorlar) farmakokinetikasi buyrak funktsiyasi normal bo‘lgan bemorlar bilan solishtirganda o‘xshash bo‘lgan.

Oʻta ehtiyotkorlik bilan: jigar funksiyasining ogʻir va oʻrtacha darajada buzilishi

Buyrak faoliyati buzilishlarida ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Retsept bo‘yicha.

Ikki marta oshirilgan dozadan yuqori dozada qabul qilish bemorlarda keskin arterial bosimning pasayishi va o‘lim bilan yakunlangan trombotsitopeniyaga olib kelgan. Velcade® preparatining maxsus antidoti noma'lum. Dozani oshirib yuborishda bemorning hayotiy ko‘rsatkichlarini nazorat qilish va arterial bosimni qo‘llab-quvvatlash uchun mos davolash (infuzion terapiya, tomirlarni toraytiruvchi va/yoki inotrop preparatlar) va tana haroratini saqlash kerak.

Harorat 30°C dan oshmagan, yorug‘likdan himoya qiluvchi original o‘ramda, bolalar ololmaydigan joyda saqlang. Eritma tayyorlangandan keyin, 25°C dan oshmagan haroratda, normal yoritilgan xonada, original flakon yoki shprits ichida 8 soatdan ko‘p bo‘lmagan muddatga saqlang.

Velkeyd qo‘llaniladi: ko‘p mielloma; kamida bitta davolash kursidan o‘tgan mantiya hujayrali limfoma.

Yaroqlik muddati - 2 yil. Qadoqlamada ko'rsatilgan yaroqlik muddati tugagandan keyin ishlatmaslik.