Велкейд®

-

Велкейд®

Bortezomib, bor va mannitolga yuqori sezuvchanlik; o‘tkir diffuz va infiltrativ o‘pka kasalliklari; perikard shikastlanishi; homiladorlik; laktatsiya davri (emizish); bolalar yoshi (qo‘llash tajribasi yo‘q). Ehtiyotkorlik bilan Qo‘llash lozim: o‘rtacha va og‘ir jigar faoliyatining buzilishi; og‘ir buyrak yetishmovchiligi; anamnezda tutqanoq yoki epilepsiya; hushdan ketishlar; anamnezda diabetik neyropatiya; gipotenziya dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash; diareya yoki qayt qilish tufayli suvsizlanish; ich qotishi; surunkali yurak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi; CYP3A4 izofermenti ingibitorlari yoki substratlarini va CYP2C9 izofermenti substratlarini, shuningdek, og‘iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik preparatlarni bir vaqtda qo‘llash.

Qo‘llash mumkin emas: bolalar yoshi (qo‘llash tajribasi yo‘q).

Valkeyd® preparati bilan davolash faqat o‘sma kasalliklariga qarshi kimyoterapiya qo‘llash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor nazorati ostida o‘tkazilishi kerak. Valkeyd® preparatini tasodifan intratekal kiritish o‘lim bilan yakunlangan holatlar qayd etilgan. Valkeyd® faqat tomir ichiga (v/v) va teri ostiga (p/k) kiritish uchun mo‘ljallangan. Intratekal kiritmang. Har bir davolash tsiklidan oldin va davomida leykotsitlar formulasi va trombotsitlar miqdorini hisoblash bilan to‘liq qon tahlili o‘tkazish kerak. Trombotsitopeniya Valkeyd® bilan davolashda ko‘pincha o‘tkinchi trombotsitopeniya kuzatiladi, bunda trombotsitlar sonining eng past ko‘rsatkichi odatda tsiklning 11-kunida kuzatiladi. Trombositlar sonining tsiklli kamayishi va ko‘payishi 8 ta tsikl davomida haftada 2 marta preparat qo‘llanganda kuzatilgan. Shu sababli trombotsitopeniyaning kuchayib borishini tasdiqlovchi ma'lumotlar yo‘q. Trombositlar soni <25000/mkl bo‘lganda Valkeyd® bilan davolashni to‘xtatish kerak. Trombositlar soni tiklangach, davolashni davom ettirishdan oldin dozani kamaytirib, davolashning ehtimoliy foydasi va xavfi diqqat bilan solishtirilishi kerak. Gematologik toksiklikni davolash uchun koloniyaga stimulyatsiya qiluvchi omillar, trombotsitar va eritrotsitar massa quyishdan foydalanish mumkin. Me'da-ichak buzilishlari Ko‘ngil aynishi va qusishni oldini olish uchun antiemetik preparatlar tavsiya etiladi. Diareya paydo bo‘lganda antidiareya vositalarini buyurish kerak. Dehidratsiyani oldini olish yoki davolash uchun bemorlarga rehidratsiya terapiyasi o‘tkaziladi va suv-elektrolit balansini saqlash kerak. Periferik neyropatiya Neyropatiya paydo bo‘lganda qo‘llab-quvvatlovchi davolash o‘tkaziladi. Odatda, periferik neyropatiya rivojlanishining eng yuqori chastotasi Valkeyd® bilan davolashning 5-tsiklida kuzatiladi. Periferik neyropatiya belgilari yangi paydo bo‘lganda yoki kuchayganda Valkeyd® dozasini kamaytirish va preparatni kiritish rejimini o‘zgartirish kerak bo‘lishi mumkin. Neyropatiya simptomlarining paydo bo‘lish ehtimoli sababli bemorlar doimiy nazoratda bo‘lishlari kerak (yoqish hissi, giperesteziya, gipesteziya, paresteziya, noqulaylik hissi, neyropatik og‘riq yoki zaiflik). Valkeyd® preparatini teri ostiga yuborishda neyropatiya rivojlanish chastotasi preparatning tomir ichiga yuborilishi bilan solishtirganda pastroq. Tutqanoqlar Tutqanoqlar yoki epilepsiya anamneziga ega bo‘lgan bemorlarda tutqanoqlar rivojlanishi kamdan-kam hollarda tasvirlangan. Tutqanoq rivojlanishining har qanday xavf omillariga ega bemorlarni davolashda ehtiyotkorlik zarur. Ortostatik gipotenziya Valkeyd® bilan davolash ko‘pincha ortostatik gipotenziya bilan kechadi. Ko‘pgina holatlarda bu holat yengil yoki o‘rtacha og‘irlikda bo‘ladi va davolash davomida kuzatilishi mumkin. Kamdan-kam hollarda hushdan ketish kuzatilgan. Bemorlarni bosh aylanishi, "bosh yengilligi" hissi yoki hushdan ketish holatlari yuzaga kelganda shifokorga murojaat qilish zarurligi haqida ogohlantirish kerak. Ortostatik gipotenziya rivojlanganida gidratatsiya, glyukokortikosteroidlar va/yoki simpatomimetiklar buyurish tavsiya etiladi; zarur bo‘lganda gipotenziya dorilarining dozasini kamaytirish kerak. Yurak yetishmovchiligi Bortezomib qo‘llanishi bilan yurak yetishmovchiligining rivojlanishi yoki mavjud surunkali yurak yetishmovchiligining kuchayishi haqida ma'lumotlar mavjud. Yurak yetishmovchiligi belgilari va simptomlarining rivojlanishiga suyuqlikning ushlanishi sabab bo‘lishi mumkin. Yurak kasalliklari yoki xavf omillariga ega bemorlarni diqqat bilan kuzatish zarur. Jigar yetishmovchiligi Bortezomib bilan davolash fonida bir vaqtning o‘zida boshqa preparatlarni qabul qilgan bemorlarda o‘tkir jigar yetishmovchiligi holatlari qayd etilgan. Jigar fermentlari faolligining oshishi, giprebilirubinemiya yoki gepatit kabi jigar faoliyatining buzilish alomatlari, odatda, Valkeyd® preparati bekor qilinganidan keyin o‘tib ketgan. Ushbu bemorlarning Valkeyd® bilan terapiyasi qayta boshlangandan keyingi holati to‘g‘risidagi ma'lumotlar cheklangan. Jigar faoliyati buzilishining simptomlari bo‘lgan bemorlarga Valkeyd® preparatini boshlang‘ich dozada kamaytirib buyurish va toksiklik yuzasidan monitoring o‘tkazish kerak, chunki bortezomib jigar fermentlari orqali metabolizmga uchraydi va jigar faoliyatining o‘rtacha yoki og‘ir darajada buzilishi bilan uning konsentratsiyasi oshishi mumkin. Orqaga qaytuvchi leykodistrofiya sindromi Valkeyd® preparatini qabul qilayotgan bemorlarda kamdan-kam uchraydigan, qaytuvchan nevrologik buzilish - orqaga qaytuvchi leykodistrofiya sindromi kuzatilgan. Ushbu sindrom tutqanoqlar, arterial bosimning oshishi, bosh og‘rig‘i, letargiya, ongning chalkashishi, ko‘rlik va boshqa ko‘rish va nevrologik buzilishlar bilan kechishi mumkin. Tashxisni tasdiqlash uchun miya magnit-rezonans tomografiyasi (MRT) o‘tkaziladi. Orqaga qaytuvchi leykodistrofiya sindromi rivojlanganda Valkeyd® qo‘llashni to‘xtatish kerak. Ushbu sindrom rivojlanganidan keyin Valkeyd® terapiyasini qayta boshlash xavfsizligi noma'lum. Varicella zoster virusining reaktivatsiyasi Valkeyd® bilan davolanayotgan bemorlar uchun virusga qarshi profilaktika zarurligini shifokorlar ko‘rib chiqishlari kerak. Valkeyd®, melfalan va prednizolon bilan davolanayotgan bemorlarda Varicella zoster virusining reaktivatsiyasi chastotasi faqat melfalan va prednizolon bilan davolanayotgan bemorlarga nisbatan yuqori bo‘lgan (14% va 4% mos ravishda). Virusga qarshi profilaktika Varicella zoster virusining reaktivatsiyasi chastotasini ishonchli ravishda kamaytiradi. O‘pka faoliyatining buzilishi Valkeyd® qo‘llashda kam uchraydigan hollarda noma'lum etiologiyali o‘tkir diffuz o‘pka kasalliklari, masalan, pnevmonit, interstitsial pnevmoniya, o‘pka infiltratsiyasi va o‘tkir nafas yetishmovchiligi sindromi kuzatilgan. Ushbu holatlarning ayrimlari o‘limga olib kelgan. O‘pka faoliyati buzilishi simptomlari yoki mavjud simptomlarning yomonlashishi paydo bo‘lganda zudlik bilan diagnostika o‘tkazish va bemorlarga tegishli davolash buyurish kerak. O‘simta lizisi sindromi O‘simta lizisi sindromi bilan bog‘liq bo‘lgan gipourikemiya rivojlanishi ehtimoli tufayli terapiya vaqtida bemorlarda siydik kislotasi va kreatinin darajasini aniqlash tavsiya etiladi. Gipourikemiyani oldini olish uchun ko‘p miqdorda suv ichish, kerak bo‘lsa, allopurinol va siydikni ishqoriylashtirish tavsiya etiladi. Peroral gipoglikemik preparatlar Valkeyd® bilan bir vaqtda peroral gipoglikemik preparatlarni qabul qilayotgan bemorlarda qondagi glyukoza darajasini diqqat bilan nazorat qilish va zarur bo‘lganda gipoglikemik preparatlar dozasini tuzatish zarur. Davolash davomida har qanday jinsiy sheriklar uchun ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanish tavsiya etiladi. Valkeyd® preparati bilan ishlaganda sitotoksik preparatlar bilan ishlashning umumiy qabul qilingan qoidalariga rioya qilish kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri Valkeyd® bilan davolash paytida bosh aylanishi, hushdan ketish, ko‘rish buzilishi va boshqa nojo‘ya ta'sirlar paydo bo‘lishi mumkin. Ushbu simptomlar paydo bo‘lganda bemorlarga transport vositalarini boshqarishdan va diqqatni jamlashni talab qiluvchi boshqa potensial xavfli faoliyatlardan saqlanish tavsiya etiladi.

In vitro va in vivo tadqiqotlarida bortezomib CYP450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 va 3A4 izofermentlarining zaif ingibitori sifatida namoyon bo'lgan. CYP2D6 izofermentining bortezomib metabolizmiga qo'shgan hissasi (7%) oz bo'lgani uchun, ushbu izoferment faolligi past bo'lgan odamlarda preparatning umumiy taqsimlanishida o'zgarish kutilmaydi. Velkeyd® preparatining farmakokinetikasiga CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitori ketokonazol bilan o'zaro ta'sir tadqiqotlari o'rtacha AUC (konsentratsiya-vaqt egri chizig'i ostidagi maydon) qiymatining 35% ga oshishini ko'rsatgan. Shuning uchun, bortezomib va kuchli CYP3A4 izofermenti ingibitorlari (ketokonazol, ritonavir) bir vaqtda qo'llanayotgan bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatish kerak. Velkeyd® va CYP2C19 izofermentining kuchli ingibitori omeprazol bilan o'zaro ta'sir tadqiqotlarida bortezomibning farmakokinetikasida sezilarli o'zgarish aniqlanmagan. Rifampitsin (CYP3A4 izofermentining kuchli induktori) bilan birga qo'llanganda bortezomibning AUC ko'rsatkichlari o'rtacha 45% ga kamaygan. Shuning uchun, Velkeyd® ni kuchli CYP3A4 induktorlari bilan birga qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki davolash samaradorligi kamayishi mumkin. CYP3A4 induktorlariga rifampitsin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital va zveroboy kiradi. Shu tadqiqotda deksametazon (CYP3A4 ning kuchsizroq induktori) ta'siri ham baholangan va bortezomibning farmakokinetikasida sezilarli o'zgarishlar aniqlanmagan. Melphalan-prednizon kombinatsiyasi bilan o'tkazilgan tadqiqotlar bortezomibning AUC ko'rsatkichlari o'rtacha 17% ga oshishini ko'rsatgan. Ushbu o'zgarish klinik jihatdan ahamiyatsiz deb hisoblanadi. Og'iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik vositalarni qabul qilayotgan qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda gipoglikemiya va giperglikemiya holatlari qayd etilgan. Bortezomibni periferik neyropatiya bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan preparatlar (masalan, amiodaron, antiviral vositalar, izoniazid, nitrofurantoin yoki statinlar) va qon bosimini pasaytiruvchi vositalar bilan birga qo'llashda ehtiyotkorlik zarur.

Bortezomib – bu sutemizuvchilar hujayralaridagi 26S-proteasomaning kimotripsinga o‘xshash faolligini qaytariladigan ingibitor. Ushbu proteasoma ubikvitin bilan kon’yugatsiyalangan oqsillarni parchalovchi katta oqsil kompleksi hisoblanadi. Ubikvitin-proteasoma yo‘li ayrim hujayra ichidagi oqsillarning konsentratsiyasini tartibga solishda muhim rol o‘ynaydi va shu bilan hujayra ichidagi homeostazni saqlaydi. Proteasoma faolligini bostirish ushbu selektiv proteolizni oldini oladi, bu esa hujayradagi signal uzatish reaksiyalarining ko‘plab kaskadlariga ta’sir qilishi mumkin. Homeostazni saqlash mexanizmining buzilishi hujayraning o‘limiga olib kelishi mumkin. In vivo sharoitida bortezomib ko‘p eksperimental modellar, jumladan, ko‘p o‘choqli mieloma o‘smasining o‘sishini sekinlashtirdi. In vitro, ex vivo va hayvonlardagi modellar bo‘yicha olib borilgan eksperimentlarda bortezomib osteoblastlarning differentsiatsiyasi va faolligini kuchaytirgan, osteoklastlarning funksiyasini ingibitsiya qilgan. Bu ta’sirlar bortezomib bilan davolanayotgan ko‘p o‘choqli osteolizli mielomasi bo‘lgan bemorlarda kuzatilgan.

So‘rilish. Tomir ichiga tez yuborilgan bortezomib 1 mg/m² va 1.3 mg/m² dozalarda ko‘p miyelomali bemorlarga qo‘llanganda, qon plazmasidagi Cmax mos ravishda 57 ng/ml va 112 ng/ml ni tashkil qiladi. Keyingi yuborishlarda qon plazmasidagi Cmax 1 mg/m² doza uchun 67-106 ng/ml, 1.3 mg/m² doza uchun esa 89-120 ng/ml oralig‘ida bo‘ladi. Ko‘p miyelomali bemorlarga 1.3 mg/m² dozada teri ostiga yoki tomir ichiga yuborilganda, takroriy dozalardan keyingi umumiy tizimli ta’sir (AUClast) ikkala yuborish usuli uchun ham ekvivalent bo‘lgan. Teriga yuborilgandan keyingi Cmax (20.4 ng/ml) tomir ichiga yuborilgandan keyingi Cmax dan (223 ng/ml) past edi. Taqsimlanish. 1 mg/m² va 1.3 mg/m² dozada bir martalik yoki ko‘p martalik yuborilganda ko‘p miyelomali bemorlarda bortezomibning o‘rtacha Vd 1659-3294 l (489-1884 l/m²) ni tashkil qiladi. Bu bortezomibning periferik to‘qimalarda intensiv taqsimlanishini ko‘rsatadi. Bortezomib konsentratsiyasi 100-1000 ng/ml bo‘lganda qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi o‘rtacha 83% ni tashkil qiladi. Metabolizm. In vitro sharoitida bortezomib asosan CYP3A4, CYP2C19 va CYP1A2 izofermentlari tomonidan metabolizmga uchraydi. CYP2D6 va CYP2C9 izofermentlari metabolizmda kamroq rol o‘ynaydi. Asosiy metabolizm yo‘li bordan atomlar ajralishi orqali ikki metabolit hosil qilishdir, ular keyinchalik gidroksillanib, boshqa bir nechta metabolitlar hosil qiladi. Bortezomib metabolitlari 26S-proteasomani ingibitsiya qilmaydi. Chiqarilish. Ko‘p martalik yuborishda bortezomibning o‘rtacha T1/2 40-193 soatni tashkil qiladi. Birinchi doza kiritilgandan keyingi chiqarilish keyingi yuborishlarga qaraganda tezroq amalga oshadi. Birinchi doza (1 mg/m² va 1.3 mg/m²) kiritilgandan keyin o‘rtacha umumiy klirens mos ravishda 102 l/soat va 112 l/soatni tashkil qiladi, keyingi dozalar kiritilgandan keyin esa mos ravishda 15-32 l/soatga teng. Bortezomibning chiqarilish yo‘llari odamlarda o‘rganilmagan. Maxsus klinik holatlardagi farmakokinetika. Bortezomibning farmakokinetikasiga yosh, jins va irq ta’siri o‘rganilmagan. Jigar funktsiyasi buzilgan (51 nafar) onkologik bemorlarda jigar funktsiyasi buzilishining turli darajalari (2-jadval) bilan 0.5-1.3 mg/m² dozada bortezomib qo‘llanilganda farmakokinetika tadqiq etilgan. Engil jigar yetishmovchiligi bortezomib farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. O‘rtacha va og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda AUC ning normal jigar funktsiyasiga ega bemorlarga nisbatan 60% ga oshishi kuzatilgan. O‘rtacha va og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga boshlang‘ich bortezomib dozasini kamaytirish va sinchkov klinik nazorat tavsiya etiladi. Buyrak yetishmovchiligiga ega (shu jumladan, dializdagi) bemorlarga haftasiga 2 marta 0.7-1.3 mg/m² dozada tomir ichiga yuborilgan bortezomibning farmakokinetikasi buyrak funktsiyasi normal bo‘lgan bemorlardagi ko‘rsatkichlarga mos keladi.

Homiladorlik va laktatsiya (emizish) davrida qo‘llash mumkin emas.

Velcade preparatini jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda qoʻllash boʻyicha boshqariladigan tajribalar mavjud emas. Jigar funksiyasining ogʻir darajadagi buzilishi bortezomibning chiqarilish jarayoniga taʼsir qilishi va dori vositalarining oʻzaro taʼsirlashish ehtimolini oshirishi mumkin. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarni oʻta ehtiyotkorlik bilan davolash kerak va dozani kamaytirish imkoniyatini koʻrib chiqish lozim.

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda Velkeyd qo‘llash bo‘yicha nazoratli tajriba mavjud emas. Bunday bemorlar (ayniqsa KK <20 ml/min) shifokor nazoratida bo‘lishi kerak. Zaruriyat bo‘lsa, doza kamaytirilishi mumkin.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Simptomlar: ikki marta oshirilgan dozada qabul qilish keskin arterial bosim pasayishi va o‘lim bilan yakunlangan trombotsitopeniya bilan kechgan. Davolash: dozani oshirib yuborish holatida bemorning hayotiy ko‘rsatkichlarini diqqat bilan kuzatish va arterial bosimni qo‘llab-quvvatlash uchun tegishli terapiya (infuzion terapiya, tomirlarni toraytiruvchi va/yoki inotrop preparatlar) va tana haroratini boshqarish tavsiya etiladi. Bortezomibning maxsus antidoti noma'lum.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, yorug‘likdan himoya qiluvchi original o‘ramda, harorat 30°C dan oshmagan holda saqlash kerak.

Ko‘p mielloma; kamida bitta davolash kursini o‘tagan mantiya hujayrali limfoma.

Yaroqlik muddati - 3 yil. Dori vositasini eritgandan keyin uni 25°С dan yuqori bo'lmagan haroratda va normal yoritilgan xonada original shishada yoki shpritsda 8 soatgacha saqlash mumkin.