Веро-кладрибин

-

Веро-кладрибин

O‘rtacha yoki og‘ir surunkali buyrak yetishmovchiligi (GFR 50 ml/min dan kam); o‘rtacha yoki og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 4 va undan yuqori); mielosupressiv preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash; o‘tkir infeksion kasallik yoki surunkali kasallikning kuchayishi (shu jumladan faol yoki latent tuberkulyoz, gepatit); kasallik yoki immunosupressantlar qabul qilish natijasida immunitetning pasayishi (shu jumladan, siklosporin, metotreksat, mitoksantron, natalizumab yoki uzoq muddatli GKS qo‘llash; qisqa muddatli GKS kursiga ruxsat beriladi); davolashdan oldingi 3 oy ichida susaytirilgan vaksina bilan (tirik yoki zaiflashtirilgan vaksina) emlash; homiladorlik, emizish davri (ko‘krak suti bilan boqish); 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar yoshi; kladribinga yuqori sezuvchanlik.

Kladibrinni keksa yoshdagi bemorlarga qo‘llashda ehtiyotkorlik zarur (klinik ma'lumotlar yetarli emas va buyrak yoki jigar funksiyasi buzilishi ehtimoli yuqori bo‘lishi, hamroh kasalliklar va birga qabul qilinayotgan dorilarni hisobga olgan holda), shuningdek, buyrak funksiyasining o‘rtacha buzilishi bo‘lgan bemorlarda (KK = 50-80 ml/min), chunki kladribinning umumiy klirensi KKga bog‘liq. Buyrak va/yoki jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarni davolash buyrak va jigar funksiyasining bevosita nazorati ostida olib borilishi kerak. Nefro- yoki gepatotoksiklik rivojlanganda davolashni to‘xtatish kerak. Keksalar (farmakokinetika bo‘yicha ma'lumotlar yo‘qligi tufayli) diqqat bilan kuzatilishi kerak. Har qanday kelib chiqishdagi suyak iligi funksiyasining boshlang‘ich susayishi bo‘lgan bemorlarda, uzoq muddatli gipoplaziyaning yuzaga kelish xavfi tufayli, kladibrinni qo‘llashda ehtiyot bo‘lish zarur. Ba'zi hollarda davolash CD4+ leykotsitlar sonining kamayishi bilan kechadigan jiddiy immunsupressiyaning paydo bo‘lishiga olib kelishi mumkin. Kladribin tomonidan chaqiriladigan mielosupressiya doza bog‘liq bo‘lib, odatda qaytuvchandir va davolash boshlanganidan keyin bir oy ichida namoyon bo‘ladi. Davolash vaqtida va kamida 4-8 hafta davomida qonning gematologik ko‘rsatkichlarini sinchkovlik bilan kuzatish kerak. Neytropeniya fonida hipertermiya yuzaga kelganda, birinchi oy davomida bemorning umumiy holatini nazorat qilish va zarurat bo‘lsa, antibakterial terapiya tayinlash zarur. Neyrotoksiklik rivojlanganda davolashni nevrologik simptomatikani bartaraf etilgunga qadar to‘xtatish kerak. Kladribin bilan davolash fonida limfopeniya va ehtimoliy mielosupressiya tufayli organizmning immun himoyasi susayishi va infeksion kasalliklar rivojlanishi yoki avj olishi ehtimoli ortishi mumkin. Shuningdek, latent infeksiyalar, jumladan, sil, gepatitlar yoki gerpetik infeksiya faollashishi mumkin. Limfotsitlar sonining kamayishi doza bog‘liq bo‘lib, keksa bemorlarda yanada yaqqol ko‘rinishi mumkin. Davolash vaqtida bemorning holatini diqqat bilan kuzatish, infeksion kasallik simptomlari paydo bo‘lsa, kladribinni qabul qilishni to‘xtatish yoki to‘liq tuzalgunga qadar kechiktirish zarur. Kladribin tomonidan chaqirilgan limfopeniya sababli qon quyishni talab qiladigan bemorlarda transfuzion reaksiya "ko‘chirib o‘tkazilgan graftga" olib keladigan reaksiya oldini olish maqsadida qon komponentlarini nurlantirish tavsiya etiladi. Kladribinni og‘iz orqali qabul qilish bo‘yicha, tarqalgan skleroz va davolash vaqtida yoki davolashdan oldingi davrda (joyida chiqarilgan, jarrohlik yo‘li bilan olib tashlangan, 5 yildan ortiq remissiya davriga ega bo‘lgan bazal hujayrali yoki yassi hujayrali teri saratoni bundan mustasno) yomon sifatli o‘smalar bo‘lgan bemorlarda tajriba mavjud emas. Shu sababli kladribin bilan davolashdan keyin yomon sifatli o‘smalar qaytalanish xavfi noma'lum. Yomon sifatli o‘smalar va tarqalgan sklerozi bo‘lgan bemorlarda kladribinni qo‘llash masalasini bemorning mumkin bo‘lgan xavf va foydasi nisbatini hisobga olgan holda individual ravishda hal qilish kerak. Nohamatologik o‘smalarning rivojlanishi, jumladan xoriokartsinoma, melanoma, tuxumdon saratoni, me'da osti bezi saratoni, shuningdek, bachadon bo‘ynining 0-bosqichidagi in situ holatidagi saratoni haqida bir necha xabarlar mavjud, bu old saraton holati sifatida qaraladi. Biroq kladribinni qabul qilish bilan sababiy bog‘liqlik aniqlanmagan. Shu bilan birga, kladribin qo‘llanganda davomli immunsupressiv ta'sirni hisobga olgan holda, yangi o‘smalarning rivojlanish xavfini istisno qilib bo‘lmaydi. Kladribin bilan davolash tirik, shu jumladan, attenuatsiyalangan vaktsinalar bilan emlashdan keyin 3 oy davomida boshlanmasligi yoki davom ettirilmasligi kerak, chunki bu profilaktika o‘tkazilgan infeksiyaning faollashish xavfini oshiradi. Tirik, shu jumladan attenuatsiyalangan vaktsinalar bilan emlash kladribin bilan davolash vaqtida, shuningdek, oxirgi doza qo‘llangandan keyin 3 oy davomida buyurilmasligi kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri Davolash vaqtida bosh aylanishi (vertigo) kuzatilishi mumkin. Bunday holda bemor avtomobil boshqarish yoki yuqori e'tibor va psixomotor reaksiyalar tezligini talab qiladigan boshqa faoliyatlardan voz kechishi kerak.

Immunomodulyator preparatlarni bir vaqtda yoki keyinroq qo'llash klinik nazorat ostida, gematologik ko'rsatkichlarni baholash bilan amalga oshirilishi kerak. Kladribinni gematotoksik xususiyatlarga ega preparatlar (masalan, interferonlar, karbamazepin, NQVP) bilan birga qo'llashda qisqa muddatli glyukokortikosteroidlar (GKS) bilan davolash gematologik ko'rsatkichlarni sinchkovlik bilan kuzatish sharti bilan qo'llanishi mumkin. Immuniteti susaygan bemorlarda, shu jumladan immunodepressantlarni (masalan, siklosporin, metotreksat, mitoksantron, natalizumab) yoki uzoq muddatli GKS davolashini qabul qilayotgan bemorlarda kladribin qo'llash qarshi ko'rsatilgan, chunki nojo'ya ta'sirlar xavfi ortadi. Kladribinning so'rilishi va biotayyorligi ABCG2 oqsil oilasiga tegishli transport mexanizmi bilan bog'liq bo'lib, ular boshqa preparatlarning (masalan, irinotekan, topotekan, rozuvastatin va sul'fasalazin) biotayyorligiga ham ta'sir qiladi. ABCG2 oqsillarining ingibitorlari GITda kladribinning biotayyorligini va tizimli ta'sirini oshirishi mumkin. In vivo sharoitida ABCG2 oqsillari ingibitorlari tomonidan farmakokinetik parametrlari 20% dan ko'proq o'zgarishi ma'lum bo'lgan dorilar siklosporin va teskari transkriptaza ingibitorlari: ritonavir, lopinavir va atazanavir hisoblanadi. Ushbu preparatlarni kladribin bilan birga qo'llashda ehtiyotkorlik talab qilinadi. Kladribinning og'iz orqali qabul qilinganida biotayyorligi taxminan 40% ni tashkil etadi, shuning uchun ichakdagi ABCG2 oqsillarining funksiyasini to'liq bloklashda biotayyorlik 2,5 martadan ko'p bo'lmasligi kutiladi. Kladribin kislotali muhitga sezgir, shuning uchun oshqozon shirasi kislotaliligiga ta'sir qiluvchi har qanday preparat preparatning barqarorligini buzishi va uning biotayyorligini o'zgartirishi mumkin. Ammo kladribinning pantozoprazol yoki omeprazol bilan bir vaqtda qo'llanganda biotayyorligi o'zgarmasligi aniqlangan.

Immunosupressiv vosita. Kladribon (2-xloro-dezoksiadenozin) xlorga asoslangan purin hosilasi bo‘lib, adenozin dezaminaz ta’siriga chidamli. Autoimmun yallig‘lanish jarayonlarini selektiv ravishda bostirish orqali tarqoq skleroz rivojlanishining oldini oladi, bu limfotsitlar faolligini bostiradi. Kladribon bo‘linuvchi va bo‘linmaydigan limfotsitlarga ta’sir ko‘rsatadi. Kladribonning uzoq muddatli yallig‘lanishga qarshi ta’siri nerv tizimi to‘qimalarida yallig‘lanish o‘zgarishlarining kamayishiga olib keladi va tarqoq sklerozning belgilari kamayadi. Kladribon sitotoksik ta’sir ko‘rsatib, bo‘linuvchi va bo‘linmaydigan hujayralarga ta’sir ko‘rsatadi va DNK sintezini va tiklanishini ingibitsiya qiladi. Limfoid hujayralar kladribonga nisbatan sezgirroqdir, chunki ularda dezoksitsitidin kinaz faolligi yuqori va 5'-nukleotidaz faolligi past.

Farmakokinetik ko‘rsatkichlar. Tomir ichiga 2.5-21.5 mg/m² dozalarda kiritilganda farmakokinetik ko‘rsatkichlar chiziqli bog‘liqlik ko‘rsatadi. Ichkariga 10 mg doza qabul qilinganda kladribin tez so‘riladi. Qon plazmasidagi Cmax 22-29 ng/ml ni, AUC esa 80-101 ng × soat/ml ni tashkil qiladi. Kladribinning o‘rtacha Tmax qon plazmasida 0.5 soatni tashkil qiladi. Yuqori kaloriyali ovqat bilan birga qabul qilinganda kladribinning so‘rilishi sekinlashadi: o‘rtacha Tmax 1.5 soatni tashkil qiladi va Cmax 29% ga kamayadi, ammo AUC o‘zgarmaydi. Ovqat qabul qilish kladribin so‘rilishiga klinik jihatdan sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi. Taqsimlanish. Kladribinning qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 20% ni tashkil qiladi va konsentratsiyaga bog‘liq emas. Vd katta, o‘rtacha 482 l (±185 standart og‘ish). Tomir ichiga yuborilganda dozadan 25% orqa miya suyuqligiga o‘tadi. Ichki hujayra ichidagi fosforlangan kladribin konsentratsiyasi plazmadagi konsentratsiyadan bir necha yuz barobar yuqori. Metabolizm. Ichki hujayra metabolizmiga uchraydi. Boshlang‘ich bosqichda 5'-monofosfatga fosforlanishi dezoksitsitidinkinaza tomonidan amalga oshiriladi. Dezoksitsitidinkinazaning faoliyati 5'-nukleotidaza faoliyatidan yuqori bo‘lganligi va adenozindezaminazaga chidamliligi tufayli, hujayrada kladribinning uch xil fosforlangan shakli tezda to‘planadi. Qon plazmasi va siydikda, tomir ichiga yoki ichkariga qabul qilingandan keyin asosiy moddasi o‘zgarmagan kladribin hisoblanadi. Jigar tomonidan hosil bo‘ladigan asosiy metabolit – 2-xloradenozin – minimal miqdorda qon va siydikda aniqlanadi. Boshqa metabolitlar iz miqdorida aniqlanadi. Chiqarilish. Buyrak klirensi 23.1 l/soatni, metabolik (buvoksiz) klirens esa 22.7 l/soatni tashkil qiladi. Buyrak klirensi glomerulyar filtrlash tezligidan yuqori bo‘lib, kladribinning faol chiqarilishini ko‘rsatadi. Kladribinning buvoksiz chiqarilish yo‘llari jigar metabolizm jarayonlarini, shuningdek, hujayra ichidagi keng ko‘lamli metabolizm va chiqarishni o‘z ichiga oladi. Kichik miqdorda ichak orqali chiqariladi. Kladribinning umumiy klirensi KK ga bog‘liq. Buyrak yetishmovchiligiga ega bemorlarda kladribinning umumiy klirensi engil darajada (KK = 65 ml/min) 18% ga kamayadi. Buyrak yetishmovchiligiga ega o‘rtacha darajadagi (KK = 40 ml/min) va og‘ir darajadagi (KK = 20 ml/min) bemorlarda klirensning kutilayotgan kamayishi mos ravishda 30% va 40% ni tashkil qiladi.

Retsidivga moyil (remissiyaga kiruvchi) sklerozning davolash. Sochli hujayrali leykoz.

Homiladorlik va emizish (ko'krak suti bilan boqish) davrida qoʻllash mumkin emas. Erkaklar davolanish davrida va oxirgi doza qabul qilingandan keyin uch oy davomida samarali kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Bu ehtiyot choralari kladribinning spermatogenezga salbiy taʼsiri ehtimoli bilan bogʻliq. Agar kladribin qabul qilayotgan bemor erkakning jufti homilador boʻlsa, homila uchun mumkin boʻlgan noxush taʼsirlar haqida shifokorga xabar berilishi kerak. Kladribinning ko'krak sutiga oʻtishi nomaʼlum, ammo nojoʻya taʼsirlarni hisobga olgan holda, emizishni toʻxtatish yoki kladribin bilan davolashni tugatish tavsiya etiladi. Eksperimental tadqiqotlar kladribinning embriotoksik va teratogen taʼsirini tasdiqlaydi. Naslning reproduktiv funksiyasiga va umumiy holatiga taʼsir aniqlanmagan.