Веро-Метотрексат

-

Веро-Метотрексат

Metotreksatga yuqori sezuvchanlik; og‘ir buyrak yetishmovchiligi; og‘ir jigar yetishmovchiligi; spirtli ichimliklarni suiiste’mol qilish; anamnezda qon yaratish tizimi buzilishlari (ayniqsa suyak iligi gipoplaziyasi, leykopeniya, trombotsitopeniya yoki klinik ahamiyatga ega anemiya); immunodefitsit; o‘tkir va surunkali og‘ir infeksion kasalliklar, masalan, sil va OITS infeksiyasi; tirik vaksinalar bilan emlash; og‘iz bo‘shlig‘ida yaralar, faol fazadagi OIT yaralari; haftasiga ≥15 mg doza metotreksat va asetilsalitsil kislotani bir vaqtda qo‘llash; homiladorlik; emizish davri. Ehtiyotkorlik bilan Qo‘llash lozim: jigar va buyrak faoliyatining buzilishi, qandli diabet, semizlik, ilgari gepatotoksik preparatlar bilan davolash, suvsizlanish, assit, suyak iligi qon yaratish faoliyatining bostirilishi, plevral yoki peritoneal suyuqlik, virusli, zamburug‘li yoki bakterial tabiati bo‘lgan parazitar va infeksion kasalliklar - og‘ir generalizatsiyalangan kasalliklar rivojlanishi xavfi (hozirgi va yaqinda o‘tkazilgan, shuningdek, bemor bilan yaqinda aloqada bo‘lganlar, jumladan oddiy herpes, o‘ramli herpes (viremiya fazasi), suvchechak, qizamiq, amebiaz, strongiloidoz (tasdiqlangan yoki taxmin qilingan), anamnezda podagra yoki urat nefrourolitiazi, og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatining infeksiya va yallig‘lanishi, qusish, diareya, oshqozon va o‘n ikki barmoqli ichak yarasi, yarali kolit, OIT obstruktiv kasalliklari, oldingi kimyo yoki nurli terapiya, asteniya, asiduriya (siydik pH qiymati 7 dan past), bolalar va keksa yoshdagi bemorlar.

Metotreksatning ushbu yosh guruhida xavfsizligi va samaradorligi bo‘yicha ma’lumotlar yetarli emasligi sababli, 3 yoshgacha bo‘lgan bolalarda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Bolalarda faqat ko‘rsatmalar bo‘yicha, yoshga yoki tana yuzasi maydoniga mos tavsiya etilgan dozalarda va dori shakllarida ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Metotreksatning turli yoshdagi bolalar uchun maxsus dori shakllariga qarshi ko‘rsatmalar bo‘yicha ko‘rsatmalarga qat’iy rioya qilish zarur.

Metotreksatni foliy kislotasi yoki uning hosilalarini o'z ichiga olgan vitamin preparatlari bilan birga qo'llash metotreksatning samaradorligini kamaytirishi mumkin. NSAID larning yuqori dozalarida qo'llanganda, metotreksatning plazmadagi konsentratsiyasi va yarim chiqarilish davri (T1/2) oshishi, shuningdek, metotreksatning plazma albuminlariga bog'lanmagan qismi ko'payishi mumkin, bu esa metotreksatning toksik ta'sirlarini (avvalo, oshqozon-ichak trakti va qon yaratish tizimiga) kuchaytiradi. Penitsillinlar bilan birga qo'llanganda (hatto past dozada bo'lsa ham) metotreksatning toksik ta'siri kuchayishi mumkin. Sulfanilamidlar, ayniqsa ko-trimoksazol bilan birga qo'llanganda, miyelodepressiv ta'sir kuchayishi xavfi mavjud. Azot oksidi qo'llanganda metotreksat qabul qilayotgan bemorlarda kutilmagan og'ir miyelodepressiya va stomatit rivojlanishi mumkin. Valproe kislotasi bilan birga qo'llashda uning plazmadagi konsentratsiyasi kamayishi mumkin. Kolestiramin metotreksatni bog'laydi va uning enterohepatik retsirkulyatsiyasini kamaytiradi, bu esa plazmadagi konsentratsiyaning pasayishiga olib keladi. Merkaptopurin bilan birga qo'llanganda, uning biotayyorligi oshishi mumkin, chunki metotreksat "birinchi o'tish" jarayonida metabolizmni buzadi. Neomitsin va paromomitsin metotreksatning oshqozon-ichak traktidan so'rilishini kamaytiradi. Omeprazol qabul qilayotgan bemorlarda metotreksatning plazmadagi konsentratsiyasi oshishi mumkin. Probenetsid bilan birga qo'llashda metotreksatning buyrak orqali chiqarilishi kamayadi, bu esa uning plazmadagi konsentratsiyasini 3-4 marta oshirishi mumkin. Retinoidlar bilan birga qo'llanganda gepatotoksik ta'sir xavfi oshishi mumkin. Salitsilatlar metotreksatning buyrakdan chiqarilishini kamaytirish orqali uning ta'sirini kuchaytiradi. Tetrasiklin bilan davolash kursidan keyin hatto past dozalarda metotreksat qo'llanganda ham toksik ta'sir ko'rsatishi mumkin. Fluoruratsil bilan birgalikda qo'llanganda sinergizm ta'siri kuzatilishi mumkin; metotreksatdan oldin qo'llangan ftoruratsil uning toksikligini kamaytirishi mumkin. Sisplatin nefrotoksik ta'sir ko'rsatadi va buyrakdan metotreksatning chiqarilishini kamaytiradi, bu esa metotreksatning toksikligini oshiradi. Spirtli ichimliklar va boshqa gepatotoksik dorilar bilan birga qabul qilish gepatotoksik ta'sir ehtimolini oshiradi. Leflunomid bilan birgalikda metotreksat terapiyasi pansitopeniya va gepatotoksik ta'sirlarning rivojlanish xavfini oshiradi. Siklosporin qabul qilayotgan bemorlarda metotreksatning toksikligi kuchayishi mumkin. Nosteroid yallig'lanishga qarshi preparatlar va gipolipidemik dorilar (masalan, kolestiramin) metotreksatning toksikligini kuchaytirishi mumkin. Metotreksat bilan davolanayotgan davrda kofein va teofillin saqlovchi ichimliklarni (kofe, kofeinli ichimliklar, qora choy) ko'p iste'mol qilishdan saqlanish lozim. Metotreksat teofillin ning klirensini kamaytiradi. Metotreksatni boshqa dorilar va erituvchilar bilan aralashtirish tavsiya etilmaydi.

O'smaga qarshi, sitostatik vosita, antimetabolitlar – foliy kislotasi analoglari guruhiga kiradi. Digidrofolat kislotasini tetrahidrofolat kislotasiga (purin nukleotidlari va ularning hosilalarini sintezi uchun zarur bo‘lgan uglerod fragmentlarini tashuvchi) qaytarishda ishtirok etuvchi digidrofolat reduktazani ingibitsiya qiladi. DNK sintezi, tuzatish va hujayra mitozini (S-fazada) bostiradi. Metotreksat yuqori hujayra proliferatsiyasiga ega bo‘lgan to‘qimalar (o‘sma to‘qimalari, suyak iligi, shilliq qavat epitelial hujayralari, embrion hujayralari) uchun sezgir. Metotreksatning revmatoid artritdagi ta’siri immunomodulyatsiya va yallig‘lanishga qarshi ta’sir bilan bog‘liq va bu tez proliferatsiyalanuvchi hujayralarning (T-limfotsitlar, fibroblastlar, sinoviositlar) apoptozini induktsiyalash, yallig‘lanishga qarshi sitokinlar sintezini (interleykin (IL)-1, o‘smalar nekrozining alfa omili) bostirish, yallig‘lanishga qarshi sitokinlar IL-4, IL-10 sintezini kuchaytirish va metalloproteinazlar faolligini pasaytirish bilan bog‘liq. Metotreksatni revmatoid artrit bilan og‘rigan bemorlarda qo‘llash yallig‘lanish belgilarini (og‘riq, shish, qotishish) kamaytiradi, lekin remissiyani uzoq muddat davomida saqlash qobiliyati haqida cheklangan tadqiqotlar mavjud. Metotreksatning psoriazda qo‘llanishi kera-tinotsitlarning o‘sish tezligini oshiradi, bu hujayra proliferatsiyasining farqi tufayli psoriazni davolashda qo‘llaniladi.

V/m qo‘llanganda qon plazmasida metotreksatning Cmax 30-60 daqiqa ichida erishiladi. Qorin va son terisi ostiga qo‘llangandan keyin metotreksatning tizimli so‘rilishi bir xil. V/v qo‘llangandan keyin umumiy suyuqlik hajmiga ekvivalent hajmda tez taqsimlanadi. Dastlabki Vd 0,18 l/kg (tana massasining 18%), muvozanatli taqsimlanish hajmi esa 0,4-0,8 l/kg (tana massasining 40-80%) ni tashkil qiladi. Qon oqimida aylanayotgan metotreksatning 50-60% oqsillar (asosan albumin) bilan bog‘lanadi. Sulfanilamidlar, salitsilatlar, tetratsiklinlar, xloramfenikol va fenitoin bilan birga qo‘llanganda raqobatli siqilish kuzatilishi mumkin. Terapevtik dozalarda qo‘llanganda metotreksat GEB orqali o‘tmaydi. Markaziy asab tizimida metotreksatning yuqori konsentratsiyasi intratekal qo‘llashda erishiladi. Metotreksat jigar va hujayra ichida metabolizmga uchrab, farmakologik faol poliglutamin shakli hosil qiladi, bu shakl gidrofolatreduktazani va timidinni sintezini ham ingibirlaydi. Poliglutamat metotreksatning oz miqdori to‘qimalarda uzoq vaqt davomida qolishi mumkin. Metotreksatning faol metabolitlarini saqlash va ularning ta’sirini uzaytirish hujayralar, to‘qimalar va o‘sma turlariga qarab farq qiladi. Metotreksatning T1/2 o‘rtacha qiymatlari 30 mg/m2 dan kam dozalarda qo‘llanganda 6-7 soatni tashkil etadi. Yuqori doza olgan bemorlarda T1/2 8-17 soat. Surunkali buyrak yetishmovchiligida metotreksatning ikki bosqichli chiqarilishi sezilarli darajada uzayishi mumkin. Asosan buyraklar orqali o‘zgarmagan holda klubochkalar filtrlash va kanallar sekretsiyasi orqali chiqariladi (v/v qo‘llanganda 24 soat ichida 80-90% chiqariladi), safro bilan esa 10% gacha chiqariladi (ichakda qayta so‘rilish bilan). Metotreksat jigar, buyrak va organlarda bir necha hafta yoki oy davomida kümülyatsiyalanadi. Takroriy qo‘llanganda poliglutamat shaklida to‘qimalarda to‘planadi.

Trofoblastik o‘smalar; o‘tkir leykozlar (ayniqsa limfoblastik va miyeloblastik turlari); neyroleykemiya; no-Hodjkin limfomalari (shu jumladan limfosarkoma); ko‘krak bezi saratoni, bosh va bo‘yin sohasidagi yassi hujayrali saraton, o‘pka saratoni, teri saratoni, bachadon bo‘yni saratoni, vulva saratoni, qizilo‘ngach saratoni, siydik pufagi saratoni, moyak saratoni, tuxumdon saratoni, jinsiy a’zolar saratoni, retinoblastoma, medulloblastoma; osteogen sarkoma va yumshoq to‘qimalar sarkomasi; qo‘ziqorinli mikoz (keyingi bosqichlar); psoriazning og‘ir shakllari, psoriatik artrit, revmatoid artrit, yosh bolalarda surunkali artrit, dermatomiyezit, tizimli qizil yugurtiriq, ankilozlovchi spondiloartrit (standart terapiya samarasiz bo‘lganda).

Metotreksat homiladorlik davrida qoʻllash mumkin emas. Emizish davrida qoʻllash zarur boʻlsa, koʻkrak suti bilan boqishni toʻxtatish kerak. Tugʻish yoshidagi ayollar metotreksat qabul qilayotganda ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Eksperimental tadqiqotlarda metotreksatning embriotoksik va teratogen taʼsiri aniqlangan.

Jigar funksiyasining ogʻir darajadagi buzilishida qoʻllash taqiqlangan. Jigar funksiyasi buzilgan holatlarda ehtiyotkorlik bilan qoʻllash kerak.

Buyrak funksiyasi og‘ir buzilgan holatlarda qo‘llash mumkin emas. Buyrak funksiyasi yengil va o‘rtacha darajada buzilgan holatlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanadi.

65 yoshdan oshgan keksa bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Ushbu bemorlarda metotreksat dozalarini kamaytirish zarur bo‘lishi mumkin, chunki yosh o‘tishi bilan jigar va buyrak funksiyalari yomonlashadi va organizmda folat darajasi kamayadi.