Актемра®

-

Актемра®

Eng tez-tez kuzatilgan nojo‘ya reaksiyalar (RA, sYIA va pYIA davolash uchun tocilizumabni monoterapiya yoki BPVP bilan kombinatsiyada qabul qilgan bemorlarning ≥5%ida kuzatilgan) yuqori nafas yo‘llari infeksiyalari, nazofaringit, bosh og‘rig‘i, arterial gipertenziya va ALT faolligining oshishi bo‘lgan. Eng jiddiy nojo‘ya reaksiyalar og‘ir infeksiyalar, divertikulitning asoratlari va gipersenstitivlik reaktsiyalari edi. COVID-19 davolash uchun tocilizumab qabul qilgan bemorlarning ≥5%ida kuzatilgan eng tez-tez nojo‘ya reaksiyalar jigarning transaminaz faolligining oshishi, qabziyat va siydik yo‘llari infeksiyalari bo‘lgan. Klinik tadqiqotlar davomida va/yoki Actemra® preparatining ro‘yxatdan o‘tkazilgandan keyingi qo‘llanishi natijasida aniqlangan nojo‘ya reaksiyalar, spontanning xabarlari, adabiyot manbalarida tasvirlangan holatlar va nointerventsion tadqiqotlar dasturlari doirasida kuzatilgan holatlar MedDRA tizim-organ tasnifi bo‘yicha 5 va 6-jadvalda keltirilgan. Nojo‘ya reaksiyalarning rivojlanish tezligini tasvirlash uchun quyidagi kategoriyalar ishlatiladi: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100, lekin <1/10), kamdan-kam (≥1/1000, lekin <1/100), nodir (≥1/10000, lekin <1/1000), juda nodir (<1/10000). Har bir guruhda (paydo bo‘lish tezligiga ko‘ra) nojo‘ya reaktsiyalar ularning jiddiylik darajasining kamayishi tartibida keltirilgan. Totsilizumabning xavfsizlik profili 4 ta platsebo-nazoratli tadqiqotlarda (II, III, IV va V tadqiqotlar), 1 ta MT qo‘llash bilan nazoratli tadqiqotda (I tadqiqot) va ushbu tadqiqotlarning kengaytirilgan davrlarida o‘rganilgan (qarang. "Farmakologik ta’sir" bo‘limiga). Ikki tomonlama ko‘r-nazoratli davr 6 oy davom etgan (I, III, IV va V tadqiqotlar) va 2 yilgacha davom etgan (II tadqiqot). Ikki tomonlama ko‘r-nazoratli tadqiqotlarda 774 bemor MT bilan kombinatsiyada 4 mg/kg dozada tocilizumab, 1870 bemor MT yoki boshqa BPVP bilan kombinatsiyada 8 mg/kg dozada tocilizumab va 288 bemor 8 mg/kg dozada tocilizumab monoterapiya sifatida qabul qilgan. Uzun muddatli ekspozitsiyaga ega bo‘lgan bemorlar populyatsiyasi, ikki tomonlama ko‘r-nazoratli davr yoki ochiq kengaytirilgan davrda kamida bir marta tocilizumab dozasini qabul qilgan barcha bemorlarni o‘z ichiga oladi. Ushbu populyatsiyadagi 4009 bemordan 3577 bemor kamida 6 oy davomida terapiya olgan, 3296 bemor kamida bir yil davomida terapiya olgan, 2806 bemor kamida 2 yil davomida terapiya olgan va 1222 bemor 3 yil davomida terapiya olgan. 5-jadval: Tezlik Nojo‘ya reaktsiya Juda tez-tez (≥1/10) Yuqori nafas yo‘llari infeksiyalari, ALT faolligining oshishi Tez-tez (≥1/100, <1/10) Nazofaringit, bosh og‘rig‘i, arterial gipertenziya Kamdan-kam (≥1/1000, <1/100) Gipersensitivlik reaktsiyalari: toshma, qichishish, toshma va shishlar Nadir (≥1/10000, <1/1000) Anafilaktik reaktsiyalar Juda nodir (<1/10000) Tezlik noma'lum (mavjud ma'lumotlardan aniqlash mumkin emas) Revmatoid artrit (RA) bo'lgan bemorlarda tocilizumabni monoterapiya yoki MT yoki boshqa BPVP bilan kombinatsiyada qo‘llash natijasida ikki tomonlama ko‘r-nazoratli tadqiqotlar yoki ro‘yxatdan o‘tkazilgandan keyin kuzatilgan nojo‘ya reaktsiyalar ro‘yxati Tizim-organ tasnifi Nojo‘ya reaktsiyalarning rivojlanish tezligi toifalari Juda tez-tez Yuqori nafas yo‘llari infeksiyalari Tez-tez Yuzaki teri va teri osti hujayralarining yallig‘lanishi Pneumoniya Oddiy og‘iz gerpesi Qaytalanuvchi herpes (Herpes zoster) Divertikulit Kamdan-kam Leykopeniya Neytropeniya Gipofibrinogenemiya Nodir Anafilaksiya (o‘lim bilan tugagan holatlar) Gipotiroidizm Metabolizm va ovqatlanish tizimi Gipergolesterinemiya Gipertirgliceridemiya Nerv tizimi Bosh og‘rig‘i Bosh aylanishi Ko'rish organidan kon'yunktivit Tomonidan qon tomirlaridan AD ko'tarilishi Nafas olish tizimi, ko'krak qafasi va mediastinal organlardan yo'tal, nafas qisishi Ovqat hazm qilish tizimidan qorin og'rig'i, yarali stomatit, gastrit, stomatit, oshqozon yarasi Jigar va o't yo'llaridan dorilar tufayli jigar zararlanishi, gepatit, sariqlik Juda kamdan-kam hollarda: jigar yetishmovchiligi Ter va ter osti to'qimalaridan toshma, qichishish, eshakemi, Stivens-Jonson sindromi Buyraklar va siydik chiqarish tizimidan nefrolitiyaz Kiritish joyidagi umumiy reaktsiyalar va buzilishlar periferik shish, yuqori sezuvchanlik reaksiyalari Laboratoriya va instrumental ma'lumotlar: jigar transaminazalari faoliyatining oshishi, tana massasining oshishi, umumiy bilirubin miqdorining oshishi Kiritilgan oshish darajalari laboratoriya ko'rsatkichlarini doimiy monitoring qilish doirasida yig'ilgan (quyidagi matnga qarang). 1 "Qo'llashga qarshi ko'rsatmalar" bo'limiga qarang. 2 "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limiga qarang. 3 Ushbu nojo'ya reaksiya ro'yxatga olingan qo'llashda aniqlangan, lekin nazoratli klinik tadqiqotlarda kuzatilmagan. Tezlik toifasi klinik tadqiqotlarda tocilizumab olgan bemorlarning umumiy soni asosida hisoblangan 95% ishonch oralig'ining yuqori chegarasidan kelib chiqqan holda hisoblangan. Infektsiyalar 6 oylik nazorat qilinadigan tadqiqotlarda 8 mg/kg dozasida tocilizumab + BPVP olgan bemorlar orasida barcha infektsiyalarning tez-tezligi 100 bemor-yilga 127 hodisani tashkil etdi, bu platsebo + BPVP olgan bemorlar guruhida 100 bemor-yilga 112 hodisani tashkil etgan. Dori vositasi uzoq muddat davomida qo'llanilgan bemorlar populyatsiyasida Actemra® terapiyasi fonida infektsiyalarning umumiy tez-tezligi 100 bemor-yilga 108 hodisani tashkil etdi. 6 oylik nazorat qilinadigan klinik tadqiqotlarda 8 mg/kg dozasida tocilizumab + BPVP olgan bemorlar orasida jiddiy infektsiyalarning tez-tezligi 100 bemor-yilga 5.3 hodisani tashkil etdi, bu platsebo + BPVP olgan bemorlar guruhida 100 bemor-yilga 3.9 hodisani tashkil etdi. Monoterapiya tadqiqotida jiddiy infektsiyalarning tez-tezligi 100 bemor-yilga tocilizumab olgan bemorlar guruhida 3.6 hodisani va MT olgan bemorlar guruhida 100 bemor-yilga 1.5 hodisani tashkil etdi. Dori vositasi uzoq muddat davomida qo'llanilgan bemorlar populyatsiyasida jiddiy infektsiyalarning (bakterial, virusli va zamburug'li) umumiy tez-tezligi 100 bemor-yilga 4.7 hodisani tashkil etdi. Jiddiy infektsiyalar, ba'zilari o'lim bilan tugagan, o'z ichiga oladi: o'pka yoki o'pka tashqarisida faol sil, invaziv o'pka infektsiyalari, shu jumladan kandidiyoz, aspergilloz, koktsidioidomikoz va pnevmotsist pnemoniyasi, pnevmoniya, teri osti yog' to'qimasining yallig'lanishi, toshbaqa (Herpes zoster), gastroenterit, divertikulit, sepsis va bakterial artrit. Opportunistik infektsiyalar holatlari haqida xabar berilgan. O'pka interstitsial kasalligi O'pka funktsiyasining buzilishi infektsiyalarning rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Preparat ro'yxatga olinganidan keyin o'pka interstitsial kasalligi (shu jumladan pnevmonit va o'pka fibroz) rivojlanishi haqida xabarlar olingan; bu holatlardan ba'zilari o'lim bilan tugagan. Ovqat hazm qilish tizimi perforatsiyasi 6 oylik nazorat qilinadigan klinik tadqiqotlar davomida tocilizumab bilan davolangan bemorlar orasida ovqat hazm qilish tizimi perforatsiyasi bilan bog'liq hodisalar umumiy tez-tezligi 100 bemor-yilga 0.26 hodisani tashkil etdi. Dori vositasi uzoq muddat davomida qo'llanilgan bemorlar populyatsiyasida ovqat hazm qilish tizimi perforatsiyasi bilan bog'liq hodisalar umumiy tez-tezligi 100 bemor-yilga 0.28 hodisani tashkil etdi. Ovqat hazm qilish tizimi perforatsiyalari Tocilizumab olgan bemorlar orasida ovqat hazm qilish tizimi perforatsiyalari asosan divertikulit asoratlari shaklida, jumladan umumiy yiringli peritonit, pastki ichak perforatsiyasi, fistula va abssesslar shaklida qayd etilgan. Infuzion reaktsiyalar 6 oylik nazorat qilinadigan tadqiqotlarda infuziyalar bilan bog'liq nojo'ya hodisalar (infuziya paytida yoki infuziyadan keyin 24 soat ichida yuzaga kelgan alohida hodisalar) tocilizumab 8 mg/kg + BPVP olgan bemorlarning 6.9% ida va platsebo + BPVP olgan bemorlarning 5.1% ida qayd etilgan. Infuziya paytida yuzaga kelgan hodisalar asosan AD ko'tarilishi epizodlarini o'z ichiga olgan; infuziyadan keyin 24 soat ichida yuzaga kelgan hodisalar bosh og'rig'i va teri reaktsiyalari (to'sh va eshakemi) shaklida qayd etilgan. Ushbu reaktsiyalar terapiyani to'xtatishga olib kelmagan. Anafilaktik reaktsiyalarning tez-tezligi (jami 4009 bemorning 8 tasida, 0.2%) 4 mg/kg dozasida dori vositasi olgan guruhda, 8 mg/kg dozasida dori vositasi olgan guruhga nisbatan bir necha marta yuqori bo'lgan. Tocilizumab kiritilishi bilan bog'liq va terapiyani to'xtatishni talab qilgan klinik ahamiyatli yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari jami 4009 bemorning 56 tasida (1.4%) nazorat qilinadigan va ochiq klinik tadqiqotlar davomida qayd etilgan. Ushbu reaktsiyalar odatda tocilizumabning ikkinchi va beshinchi infuziyasi orasida kuzatilgan (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi). Tocilizumab ro'yxatga olingandan keyin qo'llanilganda o'lim bilan tugagan anafilaksiya holatlari qayd etilgan (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi). Immunogennost Umuman olganda, 6 oylik nazorat qilinadigan klinik tadqiqotlar doirasida 2876 bemorda tocilizumabga qarshi antitanalar uchun tahlillar o'tkazilgan. Tocilizumabga qarshi antitanalarga ega bo'lgan 46 bemorning (1.6%) 6 tasida sezilarli dori vositasi yuqori sezuvchanlik reaksiyalari qayd etilgan, bu 5 holatda davolanishni to'xtatishga olib kelgan. 30 bemorda (1.1%) neytrallashtiruvchi antitanalar hosil bo'lgan. Umumiy qon tahlili ko'rsatkichlarining og'ishlari Neytrofillar. 6 oylik nazorat qilinadigan tadqiqotlarda tocilizumab 8 mg/kg + BPVP olgan bemorlarning 3.4% ida neytrofillar sonining 1×10^9/l dan pastga tushishi qayd etilgan, platsebo + BPVP olgan bemorlar guruhida esa bunday holatlar <0.1% ni tashkil etgan. Bemorlarning taxminan yarmida ANC 1×10^9/l dan pastga tushishi davolanish boshlanganidan keyin 8 hafta ichida yuz bergan. Tocilizumab 8 mg/kg + BPVP olgan bemorlarning 0.3% ida neytrofillar sonining 0.5×10^9/l dan pastga tushishi qayd etilgan. Neytropeniya bilan kuzatilgan infektsiya holatlari qayd etilgan. Ikki tomonlama ko'r-ko'rona nazorat qilingan davr va uzoq muddatli ekspozitsiya davomida neytrofillar sonining kamayishi bilan bog'liq hodisalar xususiyati va chastotasi 6 oylik nazorat qilinadigan klinik tadqiqotlar bilan bir xil bo'lib qoldi. Trombotsitlar. 6 oylik nazorat qilinadigan tadqiqotlarda tocilizumab 8 mg/kg + BPVP olgan bemorlarning 1.7% ida trombotsitlar sonining 100×10^3/mkl dan pastga tushishi qayd etilgan, bu platsebo + BPVP olgan bemorlar guruhida <1% ni tashkil etgan. Ushbu trombotsitlar sonining pasayishi hodisalari qon ketishi epizodlari bilan kuzatilmagan. Ikki tomonlama ko'r-ko'rona nazorat qilingan davr va uzoq muddatli ekspozitsiya davomida trombotsitlar sonining kamayishi bilan bog'liq hodisalar xususiyati va chastotasi 6 oylik nazorat qilinadigan klinik tadqiqotlar bilan bir xil bo'lib qoldi. Ro'yxatdan o'tkazilganidan keyin juda kam holatlarda pansitopeniya epizodlari haqida xabar berilgan. Jigar transaminazalari faoliyatining oshishi. 6 oylik nazorat qilinadigan tadqiqotlar davomida ALT/AST ko'rsatkichlarining 3×ULN dan yuqori tranzitor oshishi tocilizumab 8 mg/kg olgan bemorlarning 2.1% ida, MT olgan bemorlarning 4.9% ida va tocilizumab 8 mg/kg + BPVP olgan bemorlarning 6.5% ida, platsebo + BPVP olgan bemorlarning 1.5% ida qayd etilgan. Tocilizumab monoterapiyasiga potensial gepatotoksik ta'sirga ega preparatlar (masalan, MT) qo'shilishi transaminazlar faoliyatining oshishi holatlarining ko'payishiga olib kelgan. ALT/AST ko'rsatkichlarining VGN dan 5 martadan ko'proq oshishi tocilizumab monoterapiyasini olgan bemorlarning 0.7% ida va tocilizumab + BPVP olgan bemorlarning 1.4% ida kuzatilgan; ushbu holatlarning aksariyatida tocilizumab bilan davolanish to'xtatilgan. Ikki tomonlama ko'r-ko'rona nazorat qilingan davrda laboratoriya ko'rsatkichlarini muntazam monitoring qilish doirasida baholangan VGN dan yuqori bo'lgan bilurubin miqdorining oshishi holatlari tocilizumab 8 mg/kg + BPVP olgan bemorlarning 6.2% ida kuzatilgan. 5.8% bemorlarda bilurubin miqdori VGN dan >1 dan 2 gacha oshishi, 0.4% bemorlarda esa >2×VGN gacha oshishi kuzatilgan. Ikki tomonlama ko'r-ko'rona nazorat qilingan davr va uzoq muddatli ekspozitsiya davomida ALT/AST faoliyatining oshishi bilan bog'liq hodisalar xususiyati va chastotasi 6 oylik nazorat qilinadigan klinik tadqiqotlar bilan bir xil bo'lib qoldi. Lipid almashinuv ko'rsatkichlari 6 oylik nazorat qilinadigan tadqiqotlar davomida umumiy xolesterin, triglitseridlar, LPNP va/yoki LPPV kabi lipid almashinuv ko'rsatkichlarining oshishi haqida tez-tez xabar berilgan. Klinika tadqiqotlarida Actemra® preparatini olgan bemorlarning taxminan 24% ida umumiy xolesterin darajasi ≥6.2 mmol/l, 15% ida esa LPNP darajasi ≥4.1 mmol/l bo'lgan doimiy oshish kuzatilgan. Lipid almashinuv ko'rsatkichlarining oshishi gipolipidemik preparatlar bilan davolanishga javob bergan. Ikki tomonlama ko'r-ko'rona nazorat qilingan davr va uzoq muddatli ekspozitsiya davomida lipid almashinuvini xarakterlovchi ko'rsatkichlarning oshishi bilan bog'liq hodisalar xususiyati va chastotasi 6 oylik nazorat qilinadigan klinik tadqiqotlar bilan bir xil bo'lib qoldi. Yomon sifatli o'smalar Tocilizumab qo'llangandan keyin yomon sifatli o'smalarning potentsial tez-tezligini baholash uchun klinik ma'lumotlar yetarli emas. Davolanishning uzoq muddatli xavfsizligini baholash davom etmoqda. Teri reaksiyalari Preparat ro'yxatga olinganidan keyin juda kam hollarda Stivens-Jonson sindromi epizodlari haqida xabar berilgan. COVID-19 Actemra® preparatini COVID-19 bilan kasallangan bemorlarda qo'llash xavfsizligini baholash 3 ta randomizatsiyalangan, ikki tomonlama ko'r-ko'rona, platsebo nazorat qilinadigan tadqiqotlar (ML42528, WA42380 va WA42511 tadqiqotlari) natijalariga asoslangan. Umuman olganda, 974 bemor ushbu tadqiqotlar doirasida Actemra® bilan davolandi. RECOVERY tadqiqoti doirasida xavfsizlik ma'lumotlarini yig'ish cheklangan va bu yerda ko'rsatilmagan. Quyidagi nojo'ya reaksiyalar, MedDRA tibbiyot lug'ati bo'yicha tizimli-organ tasnifiga muvofiq 6-jadvalda keltirilgan, Actemra® bilan davolangan bemorlarning kamida 3% ida va platsebo olgan bemorlarga nisbatan tez-tez kuzatilgan hodisalarga tegishlidir. Ushbu reaktsiyalar ML42528, WA42380 va WA42511 klinik tadqiqotlari doirasida Actemra® preparatini COVID-19 ga qarshi qo'llash xavfsizligini baholash uchun birlashtirilgan populyatsiyada kuzatilgan. 6-jadval. COVID-19 bemorlarida Actemra® preparatini qo'llash xavfsizligini baholash doirasida aniqlangan nojo'ya reaksiyalar ro'yxati Tizimli-organ sinfi Juda tez-tez Tez-tez Infektsiyalar va invaziyalar - siydik chiqarish yo'llari infektsiyasi Modda almashinuv va oziqlanish - gipokaliemiya Ruhiy buzilishlar - bezovtalik, uyqusizlik Qon tomirlar - qon bosimining oshishi Ovqat hazm qilish tizimi - qabziyat, diareya, ko'ngil aynishi Jigar va o't yo'llari - jigar transaminazalarining faollashishi Izohlar: Har bir toifada bemorlar reaktsiyalar sonidan qat'i nazar, bir marta hisobga olinadi. WA42511, WA42380 va ML42528 tadqiqotlarida qayd etilgan reaktsiyalar kiritilgan. Ayrim nojo'ya reaksiyalarning tavsifi Infektsiyalar ML42528, WA42380 va WA42511 tadqiqotlari davomida Actemra® xavfsizligini baholash uchun birlashtirilgan populyatsiyada infektsiyalar/jiddiy infektsiyalar bilan bog'liq hodisalar tez-tezligi tocilizumab olgan COVID-19 bemorlarida (30.3%/18.6%, n = 974) va platsebo olganlarda (32.1%/22.8%, n = 483) muvozanatlangan. Tizimli GKS bilan davolangan guruhda kuzatilgan xavfsizlik profili 6-jadvalda keltirilgan umumiy populyatsiyada tocilizumab qo'llash xavfsizlik profiliga mos keldi. Ushbu subgruppada tocilizumab IV olgan bemorlarning 27.8% ida infektsiyalar va 18.1% ida jiddiy infektsiyalar kuzatilgan, platsebo olgan bemorlarning esa mos ravishda 30.5% ida va 22.9% ida kuzatilgan. Laboratoriya ko'rsatkichlaridagi o'zgarishlar Laboratoriya ko'rsatkichlaridagi o'zgarishlar tezligi, asosan, COVID-19 bilan kasallangan bemorlar orasida Actemra® preparatini IV bir yoki ikki dozada olganlar va platsebo olganlar o'rtasida o'xshash bo'lgan, ba'zi kamdan-kam istisnolar bilan. Tocilizumab olgan bemorlarda trombotsitlar va neytrofillar sonining kamayishi, shuningdek ALT va AST faolligining oshishi platsebo olgan bemorlarga nisbatan ko'proq kuzatilgan (qarang "Dozalash rejimi" va "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limlari). SJIA va PJIA Bolalar populyatsiyasida tocilizumab qo'llash xavfsizlik profili quyidagi SJIA va PJIA bo'limlarida umumlashtirilgan. Umuman olganda, SJIA va PJIA bo'lgan bemorlarda kuzatilgan nojo'ya reaktsiyalar RA bo'lgan bemorlardagi reaktsiyalarga o'xshash edi (qarang yuqoridagi "Nojo'ya ta'sir" bo'limi). 7-jadval. Tocilizumabni monoterapiya yoki MT bilan birgalikda olgan SJIA yoki PJIA bo'lgan bemorlarda kuzatilgan nojo'ya reaktsiyalar ro'yxati Imtiyozli termin Tez-tezlik Juda tez-tez Tez-tez Kamdan-kam Infektsiyalar va invaziyalar Yuqori nafas yo'llari infektsiyalari (PJIA, SJIA) Nazofaringit (PJIA, SJIA) Asab tizimi Bosh og'rig'i (PJIA, SJIA) Ovqat hazm qilish tizimi Ko'ngil aynishi (PJIA) Diareya (PJIA, SJIA) Umumiy buzilishlar va infuziya joyidagi reaktsiyalar Infuzion reaktsiyalar (PJIA1, SJIA2) Laboratoriya va instrumental ma'lumotlar Jigar transaminazalari faolligining oshishi (PJIA) Neytrofillar sonining kamayishi (SJIA, PJIA) Trombotsitlar sonining kamayishi (SJIA, PJIA) Xolesterin darajasining oshishi (SJIA, PJIA) PJIA bo'lgan bemorlardagi infuzion reaktsiyalar bosh og'rig'i, ko'ngil aynishi va qon bosimining oshishini o'z ichiga oladi, lekin ular bilan cheklanmaydi. SJIA bo'lgan bemorlardagi infuzion reaktsiyalar toshma, eshakemi, diareya, epigastral diskomfort, artralgiyani o'z ichiga oladi, lekin ular bilan cheklanmaydi. PJIA Actemra® IV xavfsizlik profili PJIA bo'lgan 2 dan 17 yoshgacha bo'lgan 188 bemorda o'rganilgan. Umumiy dori ta'siri bemorlar uchun 184.4 bemor-yilni tashkil etdi. PJIA bo'lgan bemorlardagi nojo'ya reaktsiyalar tezligi 7-jadvalda keltirilgan. PJIA bo'lgan bemorlarda kuzatilgan nojo'ya reaktsiyalar turlari RA va SJIA bo'lgan bemorlarda kuzatilganlarga o'xshash edi (qarang yuqoridagi "Nojo'ya ta'sir" bo'limi). RA bo'lgan kattalar populyatsiyasi bilan taqqoslaganda, PJIA bo'lgan bemorlar populyatsiyasida nazofaringit, bosh og'rig'i, ko'ngil aynishi va neytrofillar sonining kamayishi kabi hodisalar tez-tezroq qayd etilgan. PJIA bemorlari populyatsiyasida xolesterin darajasining oshishi holatlari RA bo'lgan kattalar populyatsiyasiga nisbatan kamroq kuzatilgan. Infektsiyalar Tocilizumab olgan barcha bemorlar populyatsiyasida infektsiyalarning tez-tezligi 100 bemor-yilga 163.7 hodisani tashkil etgan. Eng ko'p qayd etilgan hodisalar nazofaringit va yuqori nafas yo'llari infektsiyalari bo'lgan. Jiddiy infektsiyalarning tez-tezligi tana vazni <30 kg bo'lgan va 10 mg/kg tocilizumab olgan bemorlarda (100 bemor-yilga 12.2 hodisa) tana vazni ≥30 kg bo'lgan va 8 mg/kg tocilizumab olgan bemorlarga (100 bemor-yilga 4.0 hodisa) nisbatan yuqori bo'lgan. Tana vazni <30 kg bo'lgan va 10 mg/kg tocilizumab olgan bemorlarda davolanishni to'xtatishga olib kelgan infektsiyalar tez-tezligi (21.4%) tana vazni ≥30 kg bo'lgan va 8 mg/kg tocilizumab olgan bemorlarga (7.6%) nisbatan yuqori bo'lgan. Infuzion reaktsiyalar PJIA bo'lgan bemorlarda infuzion reaktsiyalar infuziya paytida yoki infuziyadan keyin 24 soat ichida rivojlangan barcha hodisalar sifatida aniqlanadi. Tocilizumab olgan barcha bemorlar populyatsiyasida 11 bemorda (5.9%) infuziya paytida, 38 bemorda (20.2%) esa infuziyadan keyin 24 soat ichida infuzion reaktsiyalar rivojlangan. Infuzion reaktsiyalar Infuziya paytida eng ko'p uchragan hodisalar bosh og'rig'i, ko'ngil aynishi va arterial gipotenziya bo'lgan. Infuziyadan keyingi 24 soat ichida esa eng ko'p uchragan hodisalar bosh aylanishi va arterial gipotenziya edi. Umuman olganda, infuziya paytida yoki infuziyadan keyingi 24 soat ichida kuzatilgan nojo'ya reaktsiyalar RA va SJIA bo'lgan bemorlarda kuzatilgan reaktsiyalarga o'xshash edi (qarang yuqoridagi "Nojo'ya ta'sir" bo'limi). Tocilizumab bilan bog'liq bo'lgan va davolanishni to'xtatishni talab qiladigan klinik ahamiyatli yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari haqida xabar berilmagan. Immunogennost 10 mg/kg tocilizumab dozasini olgan va tana vazni <30 kg bo'lgan guruhdagi bir bemorda tocilizumabga qarshi antitanalar uchun test ijobiy natija ko'rsatdi, ammo yuqori sezuvchanlik reaksiyasi rivojlanmadi; keyinchalik bu bemor tadqiqotdan chiqarildi. Neytrofillar Tocilizumab olgan barcha bemorlar populyatsiyasida laboratoriya ko'rsatkichlarining muntazam monitoringi davomida neytrofillar sonining 1×10^9/l dan pastga tushishi 3.7% bemorlarda kuzatilgan. Trombotsitlar Tocilizumab olgan barcha bemorlar populyatsiyasida laboratoriya ko'rsatkichlarining muntazam monitoringi davomida trombotsitlar sonining ≤ 50×10^3/mkl gacha tushishi 1% bemorlarda kuzatilgan, bu qon ketishi epizodlari bilan kuzatilmagan. Jigar transaminazalari faoliyatining oshishi Tocilizumab olgan barcha bemorlar populyatsiyasida laboratoriya ko'rsatkichlarining muntazam monitoringi davomida ALT yoki AST faolligining ≥3×VGN gacha oshishi hodisalari mos ravishda 3.7% va <1% bemorlarda kuzatilgan. Lipid almashinuv ko'rsatkichlari Actemra® IV preparatini qo'llash bo'yicha o‘tkazilgan WA19977 tadqiqotida laboratoriya ko'rsatkichlarining muntazam monitoringi davomida 3.4% bemorda LPNP darajasi ≥130 mg/dl gacha va 10.4% bemorda umumiy xolesterin darajasi ≥200 mg/dl gacha oshishi kuzatilgan, bu davolanish davomida istalgan vaqt nuqtasida boshlang'ich darajaga nisbatan. SJIA Actemra® IV preparatining SJIA bo'lgan bemorlardagi xavfsizlik profili 2 dan 17 yoshgacha bo'lgan 112 bemorda o'rganilgan. 12 haftalik ikki tomonlama ko'r-ko'rona nazorat qilingan tadqiqotning bir qismida 75 bemor tocilizumab (8 mg/kg yoki tana vazniga qarab 12 mg/kg) bilan davolangan. 12 hafta o'tgach yoki kasallik holatining yomonlashishi sababli Actemra® bilan davolanishga o'tgan paytda bemorlar ochiq kengaytirilgan tadqiqot davrida davolanishni davom ettirdilar. Umuman olganda, SJIA bo'lgan bemorlardagi nojo'ya reaktsiyalar turlari RA bo'lgan bemorlarda kuzatilgan reaktsiyalarga o'xshash edi (qarang yuqoridagi "Nojo'ya ta'sir" bo'limi). SJIA bo'lgan bemorlarda nojo'ya reaktsiyalar rivojlanish tezligi 7-jadvalda keltirilgan. 7-jadval. Tocilizumabni monoterapiya yoki MT bilan birgalikda olgan SJIA yoki PJIA bo'lgan bemorlarda kuzatilgan nojo'ya reaktsiyalar ro'yxati Imtiyozli termin Tez-tezlik Juda tez-tez Tez-tez Kamdan-kam Infektsiyalar va invaziyalar Yuqori nafas yo'llari infektsiyalari (PJIA, SJIA) Nazofaringit (PJIA, SJIA) Asab tizimi Bosh og'rig'i (PJIA, SJIA) Ovqat hazm qilish tizimi Ko'ngil aynishi (PJIA) Diareya (PJIA, SJIA) Umumiy buzilishlar va infuziya joyidagi reaktsiyalar Infuzion reaktsiyalar (PJIA1, SJIA2) Laboratoriya va instrumental ma'lumotlar Jigar transaminazalari faolligining oshishi (PJIA) Neytrofillar sonining kamayishi (SJIA, PJIA) Trombotsitlar sonining kamayishi (SJIA, PJIA) Xolesterin darajasining oshishi (SJIA, PJIA) SJIA va RA bo'lgan bemorlarni solishtirish SJIA bo'lgan bemorlarda RA bo'lgan kattalar populyatsiyasiga nisbatan nazofaringit, neytrofillar sonining kamayishi, jigar transaminazalari faolligining oshishi va diareya kabi hodisalar tez-tezroq kuzatilgan. SJIA bo'lgan bemorlarda xolesterin darajasining oshishi holatlari RA bo'lgan kattalar populyatsiyasiga nisbatan kamroq kuzatilgan. Infektsiyalar 12 haftalik nazorat qilinadigan tadqiqot bosqichida Actemra® IV preparatini olgan bemorlar guruhida barcha infektsiyalar tez-tezligi 100 bemor-yilga 344.7 hodisani, platsebo olgan bemorlar guruhida esa 100 bemor-yilga 287.0 hodisani tashkil etdi. Tadqiqotning ochiq kengaytirilgan davrida (II qism) infektsiyalar umumiy tez-tezligi o'xshash bo'lib, 100 bemor-yilga 306.6 hodisani tashkil etdi. 12 haftalik nazorat qilinadigan tadqiqot bosqichida Actemra® IV preparatini olgan bemorlar guruhida jiddiy infektsiyalar tez-tezligi 100 bemor-yilga 11.5 hodisani tashkil etdi. Bir yil davom etgan ochiq kengaytirilgan tadqiqot davrida jiddiy infektsiyalar umumiy tez-tezligi barqaror bo'lib, 100 bemor-yilga 11.3 hodisani tashkil etdi. Jiddiy infektsiyalar RA bo'lgan bemorlarda kuzatilgan jiddiy infektsiyalar bilan o'xshash bo'lgan, shuningdek qo'shimcha ravishda suvchechak va o'rta quloq yallig'lanishi (otit) holatlari qayd etilgan. Infuzion reaktsiyalar Infuzion reaktsiyalar infuziya paytida yoki infuziyadan keyingi 24 soat ichida rivojlangan barcha hodisalar sifatida aniqlanadi. Actemra® IV preparatini qo'llash bo'yicha o‘tkazilgan tadqiqotlarda infuziya paytida eng ko'p uchragan hodisalar bosh og'rig'i, ko'ngil aynishi va arterial gipotenziya edi. Infuziyadan keyingi 24 soat ichida esa eng ko'p uchragan hodisalar bosh aylanishi va arterial gipotenziya edi. Tocilizumab bilan bog'liq bo'lgan va davolanishni to'xtatishni talab qiladigan klinik ahamiyatli yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari haqida xabar berilmagan. Infuzion reaktsiyalar 12 haftalik nazorat qilinadigan tadqiqot bosqichida tocilizumab olgan bemorlar guruhida 4% bemorlarda infuziya paytida hodisalar kuzatilgan. Ushbu hodisalardan biri (angionevrotik shish) jiddiy va hayot uchun xavfli deb baholangan, natijada bemor tadqiqotdan chiqarilgan. 12 haftalik nazorat qilinadigan tadqiqot bosqichida tocilizumab olgan bemorlar guruhida 16% bemorlarda va platsebo olgan bemorlar guruhida 5.4% bemorlarda infuziyadan keyingi 24 soat ichida infuzion reaktsiya rivojlangan. Tocilizumab olgan guruhda bu hodisalar toshma, eshakemi, diareya, epigastriyadagi noqulaylik, artralgia va bosh og'rig'ini (lekin ular bilan cheklanmagan) o'z ichiga olgan. Ushbu hodisalardan biri (eshakemi) jiddiy deb baholangan. Yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari Tocilizumab bilan bog'liq bo'lgan va davolanishni to'xtatishni talab qilgan klinik ahamiyatli yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari nazorat qilinadigan tadqiqot va ochiq klinik tadqiqot davomida tocilizumab olgan 112 bemorning birida (<1%) kuzatilgan. Immunogennost 112 bemorning barchasida boshlang'ich darajada tocilizumabga qarshi antitanalar uchun tahlillar o'tkazilgan. Antitanalar Ikki bemorda tocilizumabga qarshi antitanalar topilgan, ulardan birida yuqori sezuvchanlik reaksiyasi rivojlanib, davolashni to'xtatishga olib kelgan. Tocilizumabning tahlil natijalariga ta'siri va bolalarda yuqori preparat konsentratsiyasi tufayli tocilizumabga qarshi antitanalar tezligi past baholanishi mumkin. Neytrofillar 12 haftalik nazorat qilinadigan tadqiqot bosqichida neytrofillar sonining 1×10^9/l dan pastga tushishi tocilizumab olgan bemorlar guruhida 7% bemorda kuzatilgan; platsebo olgan guruhda bunday holat kuzatilmagan. Ochiq kengaytirilgan tadqiqot davrida tocilizumab olgan bemorlar guruhida 15% bemorda neytrofillar soni 1×10^9/l dan pastga tushishi kuzatilgan. Trombotsitlar 12 haftalik nazorat qilinadigan tadqiqot bosqichida trombotsitlar sonining ≤100×10^3/mkl gacha tushishi platsebo olgan bemorlar guruhida 3% bemorda va tocilizumab olgan bemorlar guruhida 1% bemorda kuzatilgan. Ochiq kengaytirilgan tadqiqot davrida tocilizumab olgan bemorlar guruhida 3% bemorda trombotsitlar soni 100×10^3/mkl dan pastga tushishi kuzatilgan, bu qon ketishi epizodlari bilan kuzatilmagan. Jigar transaminazalari faoliyatining oshishi 12 haftalik nazorat qilinadigan tadqiqot bosqichida ALT yoki AST faolligining ≥3×VGN gacha oshishi tocilizumab olgan bemorlar guruhida mos ravishda 5% va 3% bemorlarda kuzatilgan; platsebo olgan guruhda bunday holat kuzatilmagan. Ochiq kengaytirilgan tadqiqot davrida ALT yoki AST faolligining ≥3×VGN gacha oshishi tocilizumab olgan bemorlar guruhida mos ravishda 12% va 4% bemorlarda kuzatilgan. Immunoglobulin G (IgG) Terapiya davomida IgG darajasi pasayadi. Tadqiqot davomida 15 bemorda IgG darajasi normalning quyi chegarasigacha pasaygani qayd etilgan. Lipid almashinuv ko'rsatkichlari 12 haftalik nazorat qilinadigan tadqiqot bosqichida (WA18221 tadqiqoti) LPNP darajasining ≥130 mg/dl gacha va umumiy xolesterin darajasining ≥200 mg/dl gacha oshishi mos ravishda 13.4% va 33.3% bemorlarda kuzatilgan. Ochiq kengaytirilgan tadqiqot davrida (WA18221 tadqiqoti) LPNP darajasining ≥130 mg/dl gacha va umumiy xolesterin darajasining ≥200 mg/dl gacha oshishi mos ravishda 13.2% va 27.7% bemorlarda kuzatilgan.

Tozilizumab yoki preparatning har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik; faol infeksion kasalliklar (shu jumladan, sil), COVID-19dan tashqari; poliartikulyar yoki tizimli juvenil idiopatik artritli bemorlar uchun 2 yoshgacha bo‘lgan bolalar; revmatoid artritli bemorlar uchun 18 yoshgacha bo‘lgan yosh; TNFα ingibitorlari bilan birga qo‘llash yoki anti-TNF antitanalari bilan davolashdan so‘ng 1 oy ichida; COVID-19 bilan yangi kasallangan bemorlar uchun 18 yoshgacha bo‘lgan yosh (ma’lumot yo‘q); jigar fermentlari faolligining normadan 10 martadan oshishi; absolyut neytrofillar soni (AChN) <1×10⁹/l; trombotsitlar soni <50×10³/mkl (COVID-19). Ehtiyotkorlik bilan: anamnezda qaytalanuvchi yoki surunkali infeksiyalar, shuningdek, infeksiyalarga moyillikni oshiruvchi kasalliklar (masalan, divertikulit, qandli diabet, interstitsial o‘pka kasalliklari); anamnezda me’da-ichak tizimi yarali shikastlanishlari yoki divertikulit; faol jigar kasalligi yoki jigar yetishmovchiligi; ALT yoki AST normadan 1,5 martadan oshiq; trombotsitlar soni 100×10³/mkl dan past.

Qarshi ko‘rsatmalar: poliartikulyar juvenil idiopatik artrit va tizimli juvenil idiopatik artritga ega bemorlar uchun 2 yoshgacha; revmatoid artritga ega bemorlar uchun 18 yoshgacha; COVID-19 ga chalingan bemorlar uchun 18 yoshgacha.

Tibbiy hujjatlarda bemorning dori vositasining savdo nomi (Aktemra®) va seriya raqami ko'rsatilishi kerak. RA, pYuIA va sYuIA. Infeksiyalar. Immunosupressantlar (shu jumladan Aktemra®) qabul qilgan bemorlarda og'ir infeksiyalar, ayrim hollarda esa o'lim bilan bog'liq holatlar kuzatilgan (qarang bo'lim "Nojo'ya ta'siri"). Faol infeksiyalari bo'lgan bemorlarda Aktemra® bilan davolashni boshlash tavsiya etilmaydi (qarang bo'lim "Qo'llashga qarshi ko'rsatmalar"). Aktemra® preparatini jiddiy infeksiya rivojlangan hollarda to'xtatish kerak, infeksiya nazorat ostiga olinguncha (qarang bo'lim "Nojo'ya ta'siri"). Tibbiyot xodimlari qayta yoki surunkali infeksiyalari, shuningdek, kasalliklar (masalan, divertikulit, diabet va o'pka interstitsial kasalligi) bilan og'rigan bemorlarda Aktemra® preparatini qo'llashda ehtiyot bo'lishlari kerak. Biologik terapiya olayotgan bemorlarda o'z vaqtida jiddiy infeksiyalarni aniqlash uchun o'ta ehtiyot bo'lish kerak, chunki o'tkir yallig'lanishning belgilari yoki simptomlari yallig'lanishning o'tkir fazasini bostirish tufayli yo'qolishi mumkin. Aktemra® ta'sirini CRP darajasi, neytrofillar soni va infeksiya rivojlanishining belgilari va simptomlariga ta'sirini hisobga olish kerak. Bemorlar (shu jumladan sYuIA yoki pYuIA bilan og'rigan kichik bolalar, ular har doim ham simptomlarni tasvirlay olmaydilar) va pYuIA yoki sYuIA bilan og'rigan bemorlarning ota-onalari/vasiylarini infeksiya belgilarining paydo bo'lishi bilan darhol shifokorga murojaat qilish zarurligi haqida ogohlantirish kerak. Tuberkulyoz. Boshqa biologik preparatlarni buyurishda bo'lgani kabi, Aktemra® bilan davolanishni boshlashdan oldin RA, sYuIA va pYuIA bemorlari latent tuberkulyozga tekshirilishi kerak. Latent tuberkulyoz aniqlangan bemorlar Aktemra® bilan davolashni boshlashdan oldin standart antimikobakterial davolash kursini o'tkazishlari kerak. Davolovchi shifokor, ayniqsa, og'ir kasalliklari yoki zaiflashgan immuniteti bo'lgan bemorlarda tuberkulin teri sinovi va kvaniferon testining soxta salbiy natijalarini olish xavfi haqida xabardor bo'lishi kerak. Bemorlar Aktemra® bilan davolash davomida yoki undan keyin tuberkulyoz infektsiyasini ko'rsatadigan belgilar/simptomlar (masalan, uzoq muddatli yo'tal, ozish/vazn yo'qotish, subfebril harorat) paydo bo'lsa, shifokorga murojaat qilishlari kerakligi haqida ogohlantirilishi kerak. Virusli infeksiyalarni qayta faollashtirish. RA davolash uchun biologik preparatlarni qo'llashda virusli infeksiya (masalan, B gepatit virusi) qayta faollashgan holatlar tasvirlangan. Skriningda gepatitga ijobiy natija bergan bemorlar tosilizumabning klinik tadqiqotlariga kiritilmagan. Divertikulit asoratlari. RA bo'lgan bemorlarda Aktemra® preparati qo'llanilganda divertikulitning asorati sifatida divertikul perforatsiyasi holatlari kam uchragan (qarang bo'lim "Nojo'ya ta'siri"). Me'da-ichak trakti organlarining yara shikastlanishi yoki divertikuliti bilan kasallangan bemorlarda Aktemra® preparatini qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak. Bemorlar qorin og'rig'i, qon ketishi va/yoki tana haroratining oshishi bilan birga keladigan najasning chastotasi va tabiatidagi tushunarsiz o'zgarishlar kabi divertikulitning asoratlarini ko'rsatishi mumkin bo'lgan simptomlari mavjud bo'lsa, me'da-ichak trakti perforatsiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan divertikulitni erta aniqlash uchun darhol tekshiruvdan o'tkazilishi kerak. Gipersensitivlik reaksiyalari. Aktemra® infuziyasi vaqtida jiddiy gipersensitivlik reaksiyalari kuzatilgan (qarang bo'lim "Nojo'ya ta'siri"). Bunday reaksiyalar avvalgi infuziyalar paytida gipersensitivlik reaktsiyalari kuzatilgan bemorlarda, hatto ular steroidlar va antihistamin preparatlari bilan premadikatsiya qilingan bo'lsa ham, yanada og'irroq va potentsial o'limga olib keladigan bo'lishi mumkin. Anafilaktik reaktsiya rivojlanganda shoshilinch yordam ko'rsatish uchun zarur bo'lgan jihozlar va xodimlar tayyor bo'lishi kerak. Agar anafilaktik reaktsiya yoki boshqa jiddiy gipersensitivlik/infuziya reaksiyasi rivojlansa, Aktemra® preparatini darhol to'xtatish va davolashni bekor qilish kerak. Jigar kasalliklari va jigar yetishmovchiligi. Aktemra® bilan davolash, ayniqsa MT bilan bir vaqtda qo'llanganda, jigar transaminazlari faolligining oshishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin, shuning uchun faol jigar kasalligi yoki jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik zarur (qarang bo'limlar "Dozlash rejimi", "Nojo'ya ta'siri"). Gepatotoksiklik. Aktemra® bilan davolashda jigar transaminazlari faolligining o'tkinchi yoki davriy yengil va o'rtacha oshishi tez-tez kuzatilgan (qarang bo'lim "Nojo'ya ta'siri"). Bunday oshishning chastotasi Aktemra® boshqa gepatotoksik ta'sirga ega preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanganda oshgan (masalan, MT). Klinik ko'rsatmalar mavjud bo'lsa, bilirubin darajasini baholashni o'z ichiga olgan boshqa jigar funktsional testlarini o'tkazish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak. Aktemra® bilan davolashda jigar bilan bog'liq jiddiy nojo'ya ta'sirlar, shu jumladan o'tkir jigar yetishmovchiligi, gepatit va sariqlik kuzatilgan (qarang bo'lim "Nojo'ya ta'siri"). Jigar bilan bog'liq jiddiy holatlar Aktemra® bilan davolash boshlanganidan 2 haftadan 5 yildan ko'proq vaqt o'tgach kuzatilgan. Jigar yetishmovchiligi rivojlangan holatlar kuzatilgan, bu jigar transplantatsiyasiga olib kelgan. Bemorlar jigar shikastlanishi belgilarini ko'rsatadigan alomatlar paydo bo'lsa, darhol tibbiy yordamga murojaat qilishlari kerakligi haqida ogohlantirilishi kerak. ALT yoki AST darajalari VGN dan 1,5 martadan ko'proq oshgan bemorlarda Aktemra® bilan davolashni boshlashda ehtiyotkorlik zarur. RA, pYuIA va sYuIA bo'lgan bemorlarda ALT yoki AST darajalari VGN dan 5 martadan ko'proq oshgan hollarda Aktemra® bilan davolash tavsiya etilmaydi. RA, pYuIA va sYuIA bo'lgan bemorlarda terapiya boshlanganidan keyin har 4-8 haftada, keyin esa har 12 haftada ALT/AST darajalarini kuzatib borish kerak. Dozlash bo'yicha tavsiyalar, shu jumladan Aktemra® preparatini transaminazlar faolligiga qarab to'xtatish haqida ma'lumot bo'lim "Dozlash rejimi"da keltirilgan. ALT yoki AST darajalari VGN dan 3-5 martaga oshsa va qayta tahlilda tasdiqlansa, Aktemra® bilan davolashni to'xtatish kerak. Umumiy qon tahlili ko'rsatkichlaridagi og'ishlar. Tozilizumab 8 mg/kg dozada MT bilan birga qo'llanganda neytrofillar va trombotsitlar sonining kamayishi kuzatilgan (qarang bo'lim "Nojo'ya ta'siri"). Oldin FNO antagonisti bilan davolangan bemorlarda neyropeniya rivojlanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin. Aktemra® bilan davolashni ilgari qabul qilmagan bemorlarda ACHN 2×109/l dan kam bo'lsa, davolashni boshlash tavsiya etilmaydi. Trombotsitlar darajasi past bo'lgan bemorlarda Aktemra® bilan davolashni boshlashda ehtiyotkorlik zarur (ya'ni trombotsitlar soni 100×103/mkl dan past). RA, sYuIA va pYuIA bo'lgan bemorlarda ACHN <0,5×109/l yoki trombotsitlar soni <50×103/mkl bo'lsa, davolashni davom ettirish tavsiya etilmaydi. Og'ir neyropeniya jiddiy infeksiyalar rivojlanish xavfi bilan bog'liq bo'lishi mumkin, garchi Aktemra® klinik tadqiqotlarida neytrofillar sonining kamayishi va jiddiy infeksiyalar rivojlanishi o'rtasida aniq bog'liqlik aniqlanmagan. RA bo'lgan bemorlarda terapiyaning 4-8 haftasida va keyinchalik klinik amaliyot standartlariga muvofiq neytrofillar va trombotsitlar ko'rsatkichlarini kuzatib borish kerak. ACHN va trombotsitlar darajasiga qarab dozani tuzatish bo'yicha tavsiyalar "Dozlash rejimi" bo'limida keltirilgan. sYuIA va pYuIA bo'lgan bemorlarda neytrofillar va trombotsitlar ko'rsatkichlarini 2-infuziya kuni nazorat qilish va keyinchalik klinik amaliyot standartlariga muvofiq kuzatib borish kerak (qarang bo'lim "Dozlash rejimi"). Lipid almashinuv ko'rsatkichlari. Tozilizumab olgan bemorlarda umumiy xolesterin, LDL, HDL va triglitseridlarni o'z ichiga olgan lipid almashinuv ko'rsatkichlarining oshishi kuzatilgan (qarang bo'lim "Nojo'ya ta'siri"). Ko'pchilik bemorlarda aterogenlik indeksi oshmagan va umumiy xolesterin konsentratsiyasining oshishi gipolipidemik preparatlar bilan samarali korreksiya qilingan. RA, pYuIA va sYuIA bo'lgan bemorlarda lipid almashinuv ko'rsatkichlari terapiya boshlanganidan keyin 4-8 hafta ichida baholanadi. Bemorlarni boshqarishda giperlipidemiya davolash bo'yicha mahalliy tavsiyalarga amal qilish kerak. Asab tizimi bilan bog'liq buzilishlar. Shifokorlar Markaziy nerv tizimining demiyelinizatsiyalovchi kasalliklarining boshlanishini ko'rsatishi mumkin bo'lgan simptomlarni erta aniqlash uchun ehtiyotkor bo'lishlari kerak. Hozirgi vaqtda Aktemra® preparatining Markaziy nerv tizimining demiyelinizatsiyalovchi kasalliklarini rivojlanishiga ta'siri noma'lum. Yomon sifatli o'smalar. RA bo'lgan bemorlarda yomon sifatli o'smalar rivojlanish xavfi yuqori. Immunomodulyatsiya qiluvchi dori vositalari yomon sifatli o'smalar rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Immunizatsiya. Aktemra® preparati bilan davolash vaqtida jonli va jonli zaiflashtirilgan vaktsinalar bilan immunizatsiya o'tkazish tavsiya etilmaydi, chunki bunday kombinatsiyaning klinik xavfsizligi aniqlanmagan. Aktemra® va MT bilan davolangan RA bo'lgan kattalar bemorlarida o'tkazilgan randomizatsiyalangan ochiq tadqiqotda 23-valentli pnevmokokk polisaxarid vaktsinasi va qoqshol anatoksiniga javob MT monoterapiyasini olgan bemorlarnikiga o'xshash bo'lgan. Barcha bemorlarga, ayniqsa sYuIA va pYuIA bilan kasallangan bemorlarga, Aktemra® bilan davolashni boshlashdan oldin milliy emlash kalendariga muvofiq vaktsinatsiyadan o'tish tavsiya etiladi. Immunosupressiv preparatlar bilan davolanayotgan bemorlarda jonli vaktsinalar bilan immunizatsiya va Aktemra® bilan davolashni boshlash o'rtasida (amaldagi milliy emlash kalendariga muvofiq) intervalga rioya qilish kerak. Yurak-qon tomir kasalliklarini rivojlanish xavfi. RA bo'lgan bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklarini rivojlanish xavfi yuqori, shuning uchun xavf omillari (masalan, yuqori qon bosimi, giperlipidemiya) standart davolash doirasida nazorat qilinishi kerak. FNO antagonistlari bilan kombinatsiya. RA, sYuIA yoki pYuIA bo'lgan bemorlarni davolash uchun Aktemra® preparatini FNO antagonistlari yoki boshqa biologik preparatlar bilan birgalikda qo'llash bo'yicha tajriba yo'q. Aktemra® preparatini boshqa biologik preparatlar bilan qo'llash tavsiya etilmaydi. Natriy tarkibi. Ushbu preparat maksimal 1200 mg dozaga muvofiq 1,17 mmol (yoki 26,55 mg) natriyni o'z ichiga oladi. Natriy iste'molini cheklaydigan dietada bo'lgan bemorlar buni hisobga olishlari kerak. Ushbu dori preparati 1025 mg dan kam dozada 1 mmol (23 mg) dan kam natriyni o'z ichiga oladi, ya'ni "natriyni deyarli o'z ichiga olmaydi". COVID-19. Yangi koronavirus infektsiyasi COVID-19 bo'lgan bemorlarda Aktemra® kasalxonada qo'llanilishi kerak. CRP darajasi oshmagan COVID-19 bo'lgan bemorlarni davolashda Aktemra® preparatining samaradorligi aniqlanmagan (qarang bo'lim "Farmakologik ta'siri"). Aktemra® preparatini COVID-19 bilan kasallangan va tizimli GKS olmagan bemorlarga buyurish mumkin emas, chunki bu subguruhda o'lim darajasining oshishi mumkinligini inkor etib bo'lmaydi (qarang bo'lim "Farmakologik ta'siri"). Infeksiyalar. COVID-19 bilan kasallangan bemorlarga, agar ularda boshqa og'ir faol infeksiya mavjud bo'lsa, Aktemra® preparatini buyurish tavsiya etilmaydi. Shifokorlar Aktemra® preparatini qayta yoki surunkali infeksiyalari, shuningdek, infeksiyalar rivojlanishiga moyil kasalliklari (masalan, divertikulit, qandli diabet va o'pkaning interstitsial kasalliklari) bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llashlari kerak. Gepatotoksiklik. COVID-19 bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda ALT yoki AST faolligining oshishi kuzatilishi mumkin. Jigar zararlanishi bilan poliorgan yetishmovchiligi COVID-19ning og'ir shaklining asorati hisoblanadi. Tozilizumab bilan davolashning foydasi va COVID-19ni davolashdan olinadigan potentsial foyda muvozanatli bo'lishi kerak. ALT yoki AST faolligi VGN dan 10 martadan ko'proq oshgan COVID-19 bilan kasallangan bemorlarda Aktemra® preparatini qo'llash tavsiya etilmaydi. COVID-19 bilan kasallangan bemorlarda ALT/AST faolligini standart klinik amaliyotga muvofiq kuzatib borish kerak. Umumiy qon tahlili ko'rsatkichlaridagi og'ishlar. COVID-19 bilan kasallangan bemorlarda ACHN <1×109/l yoki trombotsitlar soni <50×103/mkl bo'lsa, davolash tavsiya etilmaydi. Neytrofillar va trombotsitlar ko'rsatkichlarini standart klinik amaliyotga muvofiq kuzatib borish kerak (qarang bo'lim "Dozlash rejimi"). Bolalar. sYuIA bo'lgan bemorlarda makrofaglarni aktivatsiya sindromi. Makrofaglarni aktivatsiya sindromi hayot uchun xavfli jiddiy holat bo'lib, sYuIA bo'lgan bemorlarda rivojlanishi mumkin. Makrofaglarni aktivatsiya sindromi rivojlangan davrda tozilizumabni qo'llash klinik tadqiqotlarda o'rganilmagan. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri. Aktemra® preparatining transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Biroq, Aktemra® bilan davolashda bosh aylanishi tez-tez kuzatilganligini hisobga olib, bu nojo'ya ta'sirni boshdan kechirayotgan bemorlarga bosh aylanishi to'xtamaguncha transport vositalari va mexanizmlarni boshqarishni tavsiya etmaslik kerak.

Faqat kattalarda o'zaro ta'sir tadqiqotlari o'tkazilgan. Tocilizumabning 10 mg/kg dozasi va metotreksatning 10-25 mg haftada bir marta bir martalik bir vaqtdagi qo'llanishi metotreksatning ekspozitsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Populyatsion farmakokinetik tahlillar tocilizumab klirensiga metotreksat, NSVVP yoki GKS ta'sirini aniqlamagan. Sitokinlarning, masalan, IL-6, jigar izofermentlari CYP450 tizimining ekspressiyasini susaytirishi kronik yallig'lanishni rag'batlantiradi. Shunday qilib, sitokinlar ta'sirini ingibir qiluvchi vositalar bilan davolash (masalan, tocilizumab) CYP450 izofermentlari ekspressiyasini buzishi mumkin. In vitro tadqiqotlarida inson gepatotsitlari madaniyatida IL-6 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 izofermentlari ekspressiyasini kamaytirishi ko'rsatilgan. Tocilizumab qo'llanishi bu izofermentlarning ekspressiyasini normallashtiradi. RA bo'lgan bemorlar bilan o'tkazilgan tadqiqotda tocilizumabning bir martalik in'ektsiyasidan bir hafta o'tgach simvastatin (CYP3A4 substrati) konsentratsiyasi 57% ga kamaygan, ya'ni sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda biroz yuqori yoki o'xshash bo'lgan. Tocilizumab terapiyasining boshida yoki oxirida CYP450 3A4, 1A2 yoki 2C9 izofermentlari orqali metabolizmga uchraydigan, masalan, metilprednizolon, deksametazon (GKSni bekor qilish sindromi rivojlanishi ehtimoli bilan), atorvastatin, kaltsiy kanallari blokatorlari, teofillin, varfarin, fenprokumon, fenitoin, siklosporin yoki benzodiazepinlarni individual ravishda tanlangan dozalarida qabul qiluvchi bemorlarni kuzatish kerak, chunki terapevtik ta'sirni saqlash uchun ularning dozalarini oshirish zarur bo'lishi mumkin. Tocilizumabning uzoq yarimparchalanish davrini hisobga olgan holda, CYP450 izofermentlari faoliyatiga ta'siri terapiya tugatilgandan keyin bir necha hafta davomida saqlanishi mumkin.

Harakat mexanizmi Tosilizumab - bu inson interleukin-6 (IL-6) retseptoriga qaratilgan rekombinant gumanizatsiya qilingan monoklonal antitelolar IgG1 immunoglobulin subklassiga mansub. Tosilizumab eriydigan hamda membranaga bog'liq IL-6 retseptorlarini (sIL-6R va mIL-6R) bog'laydi va inhibe qiladi. IL-6 turli xil hujayra turlari tomonidan ishlab chiqariladigan ko'p funktsiyali sitokin bo'lib, parakrin boshqaruvda, sistemali fiziologik va patologik jarayonlarda, masalan, Ig sekretsiyasini rag'batlantirish, T-hujayralarini faollashtirish, jigar o'tkir faz proteini ishlab chiqarishini rag'batlantirish va gemopoezni rag'batlantirishda ishtirok etadi. IL-6 turli kasalliklarning patogenezi, jumladan yallig'lanish kasalliklari, osteoporoz va yangi o'smalar rivojlanishida ishtirok etadi. Tosilizumabning organizmning o'sma va infektsiyaga qarshi himoyasiga salbiy ta'siri ehtimolini inkor qilib bo'lmaydi. IL-6 retseptorini inhibe qilishning o'smalar rivojlanishidagi roli noma'lum. COVID-19'dagi klinik samaradorlik Koronavirus infektsiyasi (COVID-19, COronaVIrus Disease 2019) bilan kasallangan bemorlarga bir marta 8 mg/kg dozada tosilizumab berilganda, yettinchi kunda C-reaktiv oqsil ko'rsatkichi normal qiymatlarga tushishi kuzatilgan. Revmatoid artritdagi klinik samaradorlik Tosilizumabni metotreksat (MT) yoki asosiy yallig'lanishga qarshi dorilar (AYQD) bilan birga yoki alohida qabul qilayotgan bemorlarda dori samaradorligi revmatoid omil mavjudligi yoki yo'qligi, yosh, jins, irq, oldingi davolash kurslari soni yoki kasallik bosqichiga bog'liq emas. Davolashga javob tezda (ikkinchi haftadan) paydo bo'ladi, vaqt o'tishi bilan kuchayadi va davom etayotgan ochiq kengaytirilgan tadqiqotlarda uch yildan ortiq davom etadi. 8 mg/kg dozada tosilizumab qabul qilayotgan bemorlarda, placebo + AYQD qabul qilayotganlarga qaraganda kasallik faolligi indeksi DAS28 bo'yicha sezilarli darajada pasaygan. 24 haftada klinik remissiyaga (DAS28 <2.6) erishgan bemorlar soni tosilizumab davolash guruhi (27.5-33.6%)da nazorat guruhi (0.8-12.1%)ga qaraganda ancha ko'p. Davolashning 52 haftasiga kelib, DAS28 <2.6 ga erishgan bemorlar soni 24 haftadagi 33%dan 47%ga oshadi. EULAR mezonlariga ko'ra yaxshi yoki qoniqarli javob tosilizumab qabul qilayotgan bemorlarda, placebo + AYQD qabul qilayotganlarga qaraganda tez-tez kuzatiladi. Tosilizumab/MT davolashini 2 yil davomida 14% bemorlarda sezilarli klinik javob (ACR 70 (Amerika Revmatologiya Kolleji kriteriyalari, ACR) 24 hafta va undan ko'proq davomida saqlanib qolgan). Rentgenologik baholashda Tosilizumab/MT terapiyasi olgan bemorlarning 83%i bir yil davomida bo'g'imlarning vayron bo'lishi progressiyasini kuzatmagan (jami Sharp indeksi o'zgarishi nol yoki kam) placebo/MT olgan bemorlarning 67%i bilan solishtirganda. Ushbu natija 2 yil davomida terapiya davrida saqlanib qolgan. 52 dan 104 haftagacha bo'lgan davolash davrida bemorlarning 93%i bo'g'imlarning vayron bo'lishi progressiyasiz bo'lgan. Hayot sifati ko'rsatkichlarida 8 mg/kg dozada tosilizumab (monoterapiya yoki BPVP bilan birgalikda) olgan bemorlar, MT/BPVP olganlarga qaraganda, funktsional faolligini yaxshilash (HAQ-DI indeksi bo'yicha), charchashni kamaytirish (xronik kasalliklarni davolash funktsional baholash shkalasi bo'yicha charchash ko'rsatkichi FACIT-Charchog) va jismoniy hamda psixologik sog'liqni yaxshilash (SF-36 so'rovnomasi bo'yicha) klinik ahamiyatli yaxshilanishni kuzatgan. Laboratoriya ko'rsatkichlarida tosilizumab yuborilgandan keyin o'tkir fazaviy ko'rsatkichlar, C-reaktiv oqsil, SOE, suyuqlik amiloid A va fibrinogenning o'rtacha qiymatlari tez kamayishi, trombotsitlar sonining normal chegaralarda kamayishi, shuningdek, RA bilan bog'liq xronik anemiyasi bo'lgan bemorlarda kuzatilgan gemoglobin oshishini eng ko'p darajada kuzatish mumkin. Erta revmatoid artriti (eRA) bo'lgan bemorlarda klinik samaradorlik, MT terapiyasini olmaganlarda tosilizumabni monoterapiya sifatida 8 mg/kg dozada va tosilizumabni 4 yoki 8 mg/kg har 4 haftada MT bilan birgalikda qo'llashda kasallik faolligi indeksi DAS28 ancha pasaygan, tosilizumabni 8 mg/kg dozada olgan guruhlarda, MT monoterapiyasini olgan bemorlarga qaraganda. 24 haftada klinik remissiyaga (DAS28 <2.6) erishgan bemorlar soni, tosilizumab olgan guruhlarda (38.7-44.8%) MT monoterapiyasi guruhiga (15%) qaraganda ancha ko'p. 52 haftaga kelib, DAS28 <2.6 ga erishgan bemorlar soni tosilizumab davolash guruhlarida 39.4-49%ga oshgan, MT monoterapiyasi guruhida esa 19.5%ga qaraganda. ACR 20, 50, 70 javobiga erishgan bemorlar soni ham tosilizumab davolash guruhlarida (70.2-74.5%; 47.6-56.9%; 30.1-38.6% 24 haftada va 63-67.2%; 49.3-55.9%; 36-43.1% 52 haftada, mos ravishda) MT monoterapiyasi guruhiga (65.2%; 43.2%; 25.4% 24 haftada va 57.1%; 40.8%; 28.9% 52 haftada, mos ravishda) qaraganda ancha yuqori. Rentgenologik baholashda bo'g'imlarning vayron bo'lishining progressiyasizligi (jami Sharp indeksi o'zgarishi nol yoki undan kam) tosilizumabni 8 mg/kg dozada monoterapiya sifatida yoki MT bilan birgalikda olgan bemorlarning 82-83%i kuzatilgan, MT monoterapiyasi guruhidagi bemorlarning 73%i bilan solishtirganda. Hayot sifati ko'rsatkichlarida klinik ahamiyatli yaxshilanish funktsional faollik bo'yicha HAQ-DI indeksi tosilizumabni 8 mg/kg dozada monoterapiya sifatida yoki MT bilan birgalikda olgan bemorlarda kuzatilgan, MT monoterapiyasini olganlarga qaraganda. Tosilizumab monoterapiyasida (RA bemorlari uchun MTga chidamli yoki MT davolashni davom ettirish maqsadga muvofiq emas bo'lgan hollarda, shu jumladan MT davolashiga yetarli javob bo'lmaganda, 8 mg/kg dozada har 4 haftada) adalimumab monoterapiyasiga (40 mg har 2 haftada) qaraganda kasallik faolligini DAS28 shkalasi bo'yicha aniqroq sezilarli darajada kamayishi kuzatilgan. Tosilizumab terapiyasi bilan davolanganda DAS28 <2.6 va DAS28 ≤3.2 ko'rsatkichlariga javob beradigan bemorlar soni adalimumab terapiyasiga qaraganda ko'proq bo'lgan (39.9% ga qarshi 10.5% va 51.5% ga qarshi 19.8%). ACR 20, 50, 70 javoblari tosilizumab olgan 65%, 47.2%, 32.5% bemorlarda kuzatilgan, bu esa adalimumab olgan bemorlarning 49.4%, 27.8%, 17.9%iga qaraganda yuqori. Poliartrik yuvenil idiopatik artritda (pYIA) klinik samaradorlik ACR 30, 50, 70, 90 javoblari mos ravishda 89.4%, 83.0%, 62.2% va 26.1% bemorlarda kuzatilgan. 40 haftalik terapiyadan keyin boshlang'ich ko'rsatkichlarga nisbatan ACR 30, 50, 70 javobiga erishgan bemorlar ulushi 74.4%, 73.2% va 64.6%ni tashkil etgan. Sistemli yuvenil idiopatik artritda (sYIA) klinik samaradorlik Tosilizumabning faol sYIA davolashdagi samaradorligi 12 haftalik tasodifiy, ikki tomonlama ko'r-ko'rona, placebo nazoratli davrda ikki parallel guruhda o'rganilgan. 12 haftada YIA uchun ACR 30, 50, 70, 90 javoblariga erishgan bemorlar ulushi tosilizumab terapiya guruhida placebo guruhiga qaraganda ancha yuqori bo'lgan: 90.7% ga qarshi 24.3%, 85.3% ga qarshi 10.8%, 70.7% ga qarshi 8.1%, va 37.3% ga qarshi 5.4% (p<0.0001). Terapiyaga javob davomli ochiq kengaytirilgan davrda saqlanib qolgan. Sistemli ta'sirlar Terapiya boshlanganidan keyin 12 haftada tosilizumab bilan davolangan 85% bemorlarda, boshlang'ich harorat yo'qolgan, bu placebo olgan bemorlarning 21%iga qaraganda (p<0.0001). Bundan tashqari, boshlang'ich davrda toshma bo'lgan 64% bemorlarda 12 haftalik tosilizumab terapiyasidan keyin toshma yo'qolgan, bu esa placebo olgan bemorlarning 11%iga qaraganda (p=0.0008). Og'riq sindromining kuchayishi tosilizumab terapiya guruhida placebo guruhiga qaraganda 12 haftada sezilarli darajada kamaygan. 12 haftalik tosilizumab terapiyasidan keyin og'riq bahosining vizual analog shkalasi (VAS) bo'yicha tuzatilgan o'rtacha o'zgarishi 41 ballni (0 dan 100 ballgacha) tashkil etgan, bu placebo olgan bemorlarda 1 ballga teng (p<0.0001). Sistemli ta'sirlar davomli ochiq kengaytirilgan davrda ham saqlanib qolgan. 12 haftada tosilizumab guruhida bemorlarning CHAQ-DI so'rovnomasi bo'yicha minimal klinik ahamiyatli yaxshilanishni (umumiy individual ballning ≥0.13 ga kamayishi sifatida belgilangan) namoyish etgan ulushi placebo guruhidagi bemorlar ulushidan ancha yuqori bo'lgan - 77% ga qarshi 19% (p<0.0001). Javoblar davom etayotgan ochiq kengaytirilgan davrda ham saqlanib qolgan. Laboratoriya ko'rsatkichlari Tosilizumab guruhidagi bemorlarning 67%i boshida gemoglobin miqdori normal diapazondan past bo'lgan. Ushbu bemorlarning 80%i 12 haftada Hb miqdorining normal diapazonga ko'tarilishini kuzatgan, bu esa placebo guruhidagi bemorlarning 7%iga qaraganda (p<0.0001). Tosilizumab guruhidagi bemorlarning 88%i, boshida past bo'lgan gemoglobin miqdori 6 haftaga kelib ≥10 g/l ga oshgan, placebo guruhida bu ko'rsatkich 3%ni tashkil etgan (p<0.0001). Boshida trombotsitozga ega bo'lgan bemorlarning 12 haftada normal trombotsitlar soniga erishgan ulushi tosilizumab guruhida placebo guruhiga qaraganda yuqori bo'lgan - 90% ga qarshi 4% (p<0.0001). Tosilizumab yuborilgandan keyin o'tkir fazaviy ko'rsatkichlarining o'rtacha qiymatlari tezda kamaygan: C-reaktiv oqsil, SOE va suyuqlik amiloidi A. COVID-19'da klinik samaradorlik RECOVERY tadqiqot guruhi (COVID-19 bo'yicha terapiyani baholash bo'yicha tasodifiy tadqiqot) Buyuk Britaniyada o'tkazilgan keng ko'lamli, tasodifiy, nazoratli, ochiq, ko'p markazli platforma tadqiqoti bo'lib, og'ir COVID-19 formasiga ega gospitalizatsiya qilingan kattalar bemorlarida potentsial terapiya variantlarining samaradorligi va xavfsizligini baholash maqsadida o'tkazilgan. Barcha tadqiqotga kiritilgan bemorlar standart terapiya olgan va dastlabki (asosiy) randomizatsiyadan o'tgan. Tadqiqotga kiritilgan bemorlar klinik belgilarga yoki laboratoriya tasdiqlariga asoslanib SARS-CoV-2 infektsiyasiga gumon qilingan va tadqiqotda ko'rib chiqilgan terapiya turlaridan birontasiga tibbiy qarshiliklari bo'lmagan. Klinik tasdiqlarga ko'ra COVID-19 infektsiyasining progressivlanishiga (qonning kislorod bilan to'yinganlik darajasi (SpO2) atmosfera havosida nafas olishda <92% yoki kislorod terapiyasini olish, hamda CRP≥75mg/L) ega bemorlar ikkinchi randomizatsiyadan o'tishi mumkin edi, bu guruhlar tosilizumab yoki faqat standart terapiya olgan. Samadorlik tahlillari belgilangan davolanishga (intent-to-treat, ITT) ko'ra amalga oshirilgan bo'lib, bu 4116 randomizatsiya qilingan bemorni o'z ichiga olgan: 2022 bemor tosilizumab + standart terapiya olgan guruhga, 2094 bemor esa faqat standart terapiya olgan guruhga randomizatsiya qilingan. Dastlabki demografik xususiyatlar va kasallikning ITT populyatsiyasidagi xususiyatlari davolash guruhlari o‘rtasida to‘g‘ri muvozanatlangan edi. Ishtirokchilarning o‘rtacha yoshi 63,6 yoshni tashkil etdi (standart og‘ish [SO]: 13,6 yil). Bemorlarning aksariyati erkaklar edi (67%) va 76% Evropoid irqiga mansub edi. CРB darajasining medianasi (oralig‘i) 143 mg/l (75-982) ni tashkil etdi. Boshlang‘ich darajada bemorlarning 0,2% (N=9) qo‘shimcha kislorod olmayotgan edi, 45% bemorlarga past oqimli kislorod terapiyasi kerak edi, 41% bemorga yuqori oqimli kislorod terapiyasi va 14% bemorga invaziv sun'iy nafas oldirish (IVL) talab qilindi; bemorlarning 82% tizimli GKS olgan. Eng ko‘p uchraydigan hamroh kasalliklar qandli diabet (28,4%), yurak kasalliklari (22,6%) va surunkali o‘pka kasalliklari (23,3%) edi. Birlamchi natija ko‘rsatkichi 28-kungacha bo‘lgan o‘lim vaqti edi. Tozilizumab + standart terapiya olgan guruhni faqat standart terapiya olgan guruh bilan taqqoslash bo‘yicha xavf nisbati 0,85 (95% DI: 0,76 dan 0,94 gacha) ni tashkil etdi, statistik jihatdan sezilarli natija (p=0,0028). 28-kunga kelib o‘lim ehtimoli ko‘rsatkichi tozilizumab olgan guruhda 30,7% ni va faqat standart terapiya olgan guruhda 34,9% ni tashkil etdi. Xavf nisbati -4,1% (95% DI: -7,0 dan -1,3% gacha) bo‘lib, bu birlamchi tahlil natijalariga mos keladi. Boshlang‘ich darajada tizimli GKS olgan bemorlar uchun xavf nisbati 0,79 (95% DI: 0,70 dan 0,89 gacha), tizimli GKS olmagan bemorlar uchun xavf nisbati esa 1,16 (95% DI: 0,91 dan 1,48 gacha) edi. Tozilizumab + standart terapiya olgan guruhda shifoxonadan chiqish medianasi 19 kunni, standart terapiya olgan guruhda esa >28 kunni tashkil etdi (xavf nisbati [95% DI] = 1,22 [1,12 dan 1,33 gacha]). Boshlang‘ich darajada invaziv IVL talab qilinmagan bemorlar orasida, 28-kunga kelib IVL talab qilingan yoki vafot etgan bemorlar ulushi tozilizumab + standart terapiya olgan guruhda 35% (619/1754), faqat standart terapiya olgan guruhda esa 42% (754/1800) ni tashkil etdi (xavf nisbati [95% DI] = 0,84 [0,77 dan 0,92 gacha] p<0,0001). ML42528 (EMPACTA) tadqiqoti ML42528 tadqiqoti COVID-19 bilan bog‘liq pnevmoniyaga chalingan, IVL qilinmagan shifoxonaga yotqizilgan kattalar bemorlarda tozilizumabni standart terapiya bilan kombinatsiyada vena ichiga yuborishning samaradorligi va xavfsizligini baholash bo‘yicha global randomizatsiyalangan, ikki tomonlama ko‘r, platsebo-nazorat qilinadigan III bosqich ko‘p markazli tadqiqot edi. Tadqiqotga kiritish uchun 18 yoshdan katta bemorlar, SARS-CoV-2 infeksiyasi OТ-PCR testi orqali tasdiqlangan, rentgen yordamida pnevmoniya aniqlangan va atmosferadagi havoni nafas olishda SpO2 darajasi <94% bo‘lgan bemorlar mos edi. Standart terapiya antivirus terapiyani, tizimli GKSni past dozalarda qo‘llashni va yordamchi terapiyani o‘z ichiga olishi mumkin edi. Bemorlar 2:1 nisbatda tocilizumabni 8 mg/kg dozada, maksimal dozasi 800 mg bo‘lgan bir marta infuziya olgan yoki platsebo olgan guruhlarga randomizatsiya qilindi. Agar klinik belgilari yoki simptomlari yomonlashgan yoki yaxshilanmagan bo‘lsa, birinchi infuziyadan 8-24 soat o‘tib, ko‘r tartibda qo‘shimcha tocilizumab yoki platsebo infuziyasi berilishi mumkin edi. Randomizatsiya qilingan 389 bemordan, samaradorlik tahlillari modifikatsiyalangan davolashga mo‘ljallangan populyatsiyada (mITT) o‘tkazildi, bu har qanday miqdorda o‘rganilgan dori olgan bemorlarni o‘z ichiga olgan (tozilizumab guruhida 249 bemor; platsebo guruhida 128 bemor). Dastlabki demografik va kasallik xususiyatlari davolash guruhlari o‘rtasida umuman muvozanatlangan edi. Randomizatsiya paytidagi mITT populyatsiyasida (n=377) o‘rtacha yosh 57 yosh edi (oralig‘i: 20 dan 95 gacha); 59.2% bemorlar erkak bo‘lgan, 56% bemorlar ispan yoki lotin-amerikalik etnik guruhiga, 52.8% esa Evropoid irqiga mansub edi, 20.4% bemorlar Amerika hindulari/Alyaska mahalliy aholisi, 15.1% qora tanlilar/afroamerikaliklar, 1.6% esa mongoloid irqiga mansub edi. Dastlabki bosqichda 35 (9.3%) bemor qo‘shimcha kislorod olmayotgan, 242 (64.2%) bemorga past oqimli kislorod terapiyasi, 100 (26.5%) bemorga esa yuqori oqimli kislorod terapiyasi kerak edi. Simptomlar paydo bo‘lganidan beri o‘rtacha vaqt 8,0 kunni tashkil etdi. Dastlabki darajada ikkala davolash guruhida 72.7% bemor tizimli glyukokortikosteroidlarni va 47.7% bemor remdesivirni olgan edi. CРV va ferritin darajalarining o‘rtacha (oralig‘i) qiymatlari mos ravishda 136.10 mg/l (2.5-3776.0) va 1.4 pmol/ml (0.03-122.3) edi. Eng ko‘p uchraydigan hamroh kasalliklar arterial gipertenziya (48.3%), qandli diabet (40.6%), giperlipidemiya (27.6%) va semizlik (24.4%) edi. Samaradorlikni baholashning asosiy yakuniy ko‘rsatkichi 28-kunga kelib bemorlarda IVL talab qilinishi yoki o‘limga olib keluvchi holatning kuzatilish darajasi edi. Tocilizumab olgan bemorlarda IVL yoki o‘limga yetishish vaqti platsebo olgan bemorlarga nisbatan sezilarli darajada yaxshilandi (logrank mezoni bo‘yicha p=0,0360; OR [95% DI] = 0,56 [0,33 dan 0,97 gacha]). Kollektiv tahlilga ko‘ra, 28-kungacha IVL talab qilingan yoki o‘lim holati kuzatilgan bemorlar ulushi (Kaplan-Meyer usuli bo‘yicha baholangan) tocilizumab olgan guruhda 12,0% (95% DI: 8,52 dan 16,86 gacha), platsebo olgan guruhda esa 19,3% (95% DI: 13,34 dan 27,36 gacha) ni tashkil etdi. Shifoxonadan chiqish yoki "chiqishga tayyorlik" medianasi 28 kunlik davr ichida tocilizumab olgan guruhda 6,0 kun, platsebo olgan guruhda esa 7,5 kunni tashkil etdi (xavf nisbati = 1,16 [95% DI: 0,91 dan 1,48 gacha]). 28-kundagi o‘lim darajasi tocilizumab olgan guruhda 10,4% ni, platsebo olgan guruhda esa 8,6% ni tashkil etdi (tortsilizumab guruhi va platsebo guruhi o‘rtasidagi farq: 2,0% [95% DI: -5,2 dan 7,8 gacha]). 60-kundagi o‘lim darajasi (retrospektiv tahlil) tocilizumab olgan guruhda 11.2% ni, platsebo olgan guruhda esa 10.9% ni tashkil etdi (vaznlangan farq (tocilizumab guruhi - platsebo guruhi): 0.5% [95% ishonch oralig‘i: -6.9 dan 6.8% gacha]). WA42380 (COVACTA) tadqiqoti WA42380 tadqiqoti COVID-19 bilan bog‘liq og‘ir pnevmoniyadan aziyat chekayotgan kattalar bemorlar orasida tocilizumabni standart terapiya bilan kombinatsiyada vena ichiga yuborishning samaradorligi va xavfsizligini baholash bo‘yicha global randomizatsiyalangan, ikki tomonlama ko‘r, platsebo-nazoratli III bosqich ko‘p markazli tadqiqot edi. Tadqiqotga kiritish uchun bemorlar SARS-CoV-2 infektsiyasini tasdiqlovchi OТ-PCR testi natijasiga ega bo‘lishi, rentgen yordamida aniqlangan pnevmoniyaga ega bo‘lishi va atmosferadagi havoni nafas olayotganda SpO2 ≤93% bo‘lishi yoki arterial qondagi kislorodning qisman bosimi va nafas olinayotgan havodagi kislorod fraksiyasi o‘rtasidagi nisbat 300 mm rt. st. yoki undan kam bo‘lishi kerak edi. Standart terapiya antivirus terapiyani, past dozalarda GKS, rekonvalesent plazma va boshqa yordamchi terapiyani o‘z ichiga olishi mumkin edi. Bemorlar 2:1 nisbatda tocilizumabni 8 mg/kg dozada (maksimal dozasi 800 mg) yoki platseboni olgan guruhlarga randomizatsiya qilindi. Agar klinik belgilari yoki simptomlari yomonlashgan yoki yaxshilanmagan bo‘lsa, birinchi infuziyadan 8-24 soat o‘tib, ko‘r tartibda qo‘shimcha tocilizumab yoki platsebo infuziyasi berilishi mumkin edi. Randomizatsiyalangan 452 bemordan, samaradorlik tahlillari mITT populyatsiyasida o‘tkazildi, bu tadqiq qilingan dori vositasining har qanday miqdorini olgan bemorlarni o‘z ichiga oldi (tozilizumab guruhida 294 bemor; platsebo guruhida 144 bemor). Dastlabki demografik xususiyatlar va kasallik ko‘rsatkichlari davolash guruhlari o‘rtasida umuman muvozanatlangan edi. mITT populyatsiyasi (n=438) uchun randomizatsiya paytidagi o‘rtacha yosh 62 yoshni (oralig‘i: 22 dan 96 gacha, 44.3% bemorlar 65 yoshda yoki undan katta) tashkil etdi; 69.9% bemorlar erkak, 32.2% bemorlar ispan yoki lotin-amerikalik, 57.5% bemorlar Evropoid, 15.1% qora tanli/afroamerikalik va 8.7% mongoloid irqiga mansub edi. Dastlabki darajada bemorlarning 3.4% qo‘shimcha kislorod olmagan, 27.9% bemorlarga past oqimli kislorod terapiyasi, 30.4% bemorlar invaziv bo‘lmagan IVL yoki yuqori oqimli kislorod terapiyasini olgan va 38.4% bemorlar invaziv IVLda edi. Simptomlar paydo bo‘lganidan beri o‘rtacha vaqt 11 kunni tashkil etdi. Dastlabki darajada ikkala davolash guruhida bemorlarning 22.4% tizimli glyukokortikosteroidlarni va 5.7% remdesivirni olgan edi. O‘rtacha (oralig‘i) IЛ-6, CRB va ferritin darajalari mos ravishda 85.8 ng/l (3.1-4020), 155.15 mg/l (1.1-499.6) va 2.20 pmol/ml (0.0-75.3) ni tashkil etdi. Eng ko‘p uchraydigan hamroh kasalliklar arterial gipertenziya (62.1%), qandli diabet (38.1%), yurak-qon tomir tizimi buzilishlari (28.1%) va semizlik (20.5%) edi. Samaradorlikni baholash uchun asosiy yakuniy ko‘rsatkich 28-kundagi klinik holat edi, u quyidagi 7 kategoriyadan iborat tartib bo‘yicha o‘lchov yordamida baholangan: 1. Shifoxonadan chiqarilgan (yoki "chiqishga tayyor", bu tana haroratining normallashishi, nafas olish tezligi va atmosferadagi havoni nafas olishda yoki ≤2 litr qo‘shimcha kislorod bilan qon kislorodining barqaror saturatsiya darajasiga yetishish orqali aniqlanadi); 2. Oddiy palatada (yoki "oddiy palataga o‘tishga tayyor"), qo‘shimcha kislorod talab qilinmaydi; 3. Oddiy palatada (yoki "oddiy palataga o‘tishga tayyor"), qo‘shimcha kislorod talab qilinadi; 4. O‘pka sun’iy ventilyatsiyasi (IVL) talab qilinadigan reanimatsiya bo‘limida yoki oddiy palatada yoki yuqori oqimli kislorod terapiyasi talab qilinadi; 5. Reanimatsiya bo‘limida intubatsiya yoki IVL talab qilinadi; 6. Reanimatsiya bo‘limida, ekstrakorporal membranali oksigenatsiya (ECMO) yoki IVL va boshqa organlarni qo‘llab-quvvatlash (masalan, vazopressorlar, buyrak o‘rnini bosuvchi terapiya) talab qilinadi; 7. O‘lim. Tocilizumab olgan guruhni platsebo olgan guruh bilan taqqoslaganda, 28-kundagi klinik holatning ushbu 7 kategoriyalik tartib o‘lchovi bo‘yicha statistik ahamiyatli farq aniqlanmadi. 28-kundagi klinik holat medianasi tocilizumab olgan guruhda 1.0, platsebo olgan guruhda esa 2.0 bo‘ldi (shanslar nisbati (OSh) 1.19 [95% ishonch oralig‘i: 0.81, 1.76]). 28 kunlik davr ichida tocilizumab olgan guruhda shifoxonadan chiqish yoki "chiqishga tayyorlik" medianasi 20 kunni, platsebo olgan guruhda esa 28 kunni tashkil etdi (xavf nisbati = 1.35 [95% ishonch oralig‘i: 1.02 dan 1.79 gacha]). 28-kundagi o‘lim darajasi tocilizumab olgan guruhda 19.7%, platsebo olgan guruhda esa 19.4% ni tashkil etdi (vaznlangan farq (tocilizumab guruhi - platsebo guruhi): 0.3% [95% ishonch oralig‘i: -7.6 dan 8.2 gacha]). 60-kundagi o‘lim darajasi tocilizumab olgan guruhda 24.5%, platsebo olgan guruhda esa 25.0% ni tashkil etdi (vaznlangan farq: -0.5% [95% ishonch oralig‘i: -9.1 dan 8.0 gacha]). WA42511 (REMDACTA) tadqiqoti WA42511 tadqiqoti COVID-19 bilan bog‘liq og‘ir pnevmoniyaga chalingan, shifoxonaga yotqizilgan kattalar bemorlarida tocilizumabni remdesivir bilan kombinatsiyada vena ichiga yuborishning samaradorligi va xavfsizligini remdesivir bilan kombinatsiyalangan tegishli platsebo bilan solishtirish bo‘yicha III bosqich global randomizatsiyalangan, ikki tomonlama ko‘r, platsebo-nazoratli ko‘p markazli tadqiqot edi. Tadqiqotga kiritish uchun SARS-CoV-2 infeksiyasi tasdiqlangan (jumladan, polimeraza zanjir reaktsiyasi (PZR) testi orqali tasdiqlangan) va rentgen natijalari bilan aniqlangan pnevmoniyaga ega, SpO2 darajasini >93% darajasida ushlab turish uchun qo‘shimcha kislorod (>6 l/min) talab qilingan, kamida 12 yoshdagi bemorlar mos kelgan. Bemorlar 2:1 nisbatda tocilizumab + remdesivir yoki mos keluvchi platsebo + remdesivir oladigan guruhlarga ko‘r usulda randomizatsiya qilingan. Tadqiqotda qo‘llanilgan davolash usullari lokal ko‘rsatmalarga muvofiq standart terapiya bilan birgalikda qo‘llanilgan (masalan, GKS, yordamchi terapiya). Tocilizumab + remdesivir guruhiga tasodifiy ajratilgan bemorlarga 8 mg/kg dozada, maksimal 800 mg tocilizumab infuziyasi berilgan, platsebo + remdesivir guruhiga ajratilgan bemorlarga esa bir martalik platsebo infuziyasi berilgan. Ikkala guruhda ham, agar klinik belgilar yoki simptomlar yomonlashsa yoki yaxshilanmasa, birinchi infuziyadan 8-24 soat o‘tib, ko‘r tartibda qo‘shimcha tocilizumab yoki platsebo infuziyasi o‘tkazilishi mumkin edi. Randomizatsiya qilingan 649 bemordan, samaradorlik tahlillari tocilizumab yoki platsebo olgan bemorlarni o‘z ichiga olgan mITT populyatsiyasida o‘tkazilgan (tocilizumab + remdesivir olgan guruhda 430 bemor, platsebo + remdesivir olgan guruhda 210 bemor). Dastlabki demografik xususiyatlar va kasallik ko‘rsatkichlari umumiy davolash guruhlari o‘rtasida muvozanatlangan edi. mITT populyatsiyasida (n=640) randomizatsiya paytidagi o‘rtacha yosh 60 yoshni tashkil etdi (oralig‘i: 20 dan 93 yoshgacha), ulardan 38.3% bemorlar 65 yosh va undan katta edi; 63.3% bemorlar erkak bo‘lib, 51.6% bemorlar ispan yoki lotin-amerikalik, 67% bemorlar Evropoid irqiga, 10.9% qora tanli/afroamerikaliklar, 3.4% esa mongoloid irqiga mansub edi. Dastlabki darajada bemorlarning 6.6% past oqimli kislorod terapiyasini, 79.8% bemorlar esa invaziv bo‘lmagan IVL yoki yuqori oqimli kislorod terapiyasini olgan, va 13.6% bemorlar invaziv IVLda bo‘lgan. Simptomlar paydo bo‘lganidan beri o‘rtacha vaqt 8 kunni tashkil etgan. Dastlabki darajada bemorlarning aksariyati GKS olgan (umumiy davolash guruhlarida 84.2%). CРB va ferritin darajalari medianasi (oralig‘i) mos ravishda 98.20 mg/l (1.3-418.3) va 2.13 pmol/ml (0.1-30.8) bo‘lgan. Eng ko‘p uchraydigan hamroh kasalliklar arterial gipertenziya (61.7%), qandli diabet (39.5%) va semizlik (27%) edi. Samaradorlikni baholash uchun asosiy yakuniy ko‘rsatkich randomizatsiya paytidan boshlab 28-kungacha bo‘lgan davrda bemorning shifoxonadan chiqarilishi yoki "chiqarishga tayyorligi" bo‘ldi. 28-kungacha bo‘lgan davrda shifoxonadan chiqish yoki "chiqarishga tayyorlik" vaqtiga ko‘ra davolash guruhlari o‘rtasida statistik jihatdan ahamiyatli farq aniqlanmadi (xavf nisbati: 0.965 [95% ishonch oralig‘i: 0.78 dan 1.19 gacha]) yoki 28 kun ichida IVL (sun'iy nafas oldirish) boshlanishi yoki o‘lim vaqtida ham (xavf nisbati: 0.980 [95% ishonch oralig‘i: 0.72 dan 1.34 gacha]). 28-kundagi o‘lim darajasi tocilizumab olgan guruhda 18.1%, platsebo olgan guruhda esa 19.5% ni tashkil etdi (vaznlangan farq (tocilizumab guruhi - platsebo guruhi): -1.3% [95% ishonch oralig‘i: -7.8 dan 5.2% gacha]). 60-kundagi o‘lim darajasi tocilizumab olgan guruhda 22.6%, platsebo olgan guruhda esa 25.7% ni tashkil etdi (vaznlangan farq: -3.0% [95% ishonch oralig‘i: -10.1 dan 4% gacha]). Mета-tahlil: RECOVERY, EMPACTA (ML42528), COVACTA (WA42380) va REMDACTA (WA42511) Tizimli glyukokortikosteroidlarni boshlang‘ich darajada olgan bemorlar bo‘yicha mеta-tahlil Roche kompaniyasi tomonidan o‘tkazilgan 3 ta tadqiqot va RECOVERY tadqiqoti natijalariga asoslangan. Har bir tadqiqotda 28-kungacha o‘lim vaqtiga ko‘ra xavf nisbati baholangan, bu boshlang‘ich darajada tizimli kortikosteroid olgan bemorlar (Roche tadqiqotlari: tocilizumab olgan 597 bemor, platsebo: 313 bemor; RECOVERY tadqiqoti: tocilizumab: 1664 bemor, standart terapiya: 1721 bemor) uchun hisoblangan. Kombinatsiyalangan xavf nisbati ko‘rsatkichlari tocilizumab bilan davolash (n=2261) 28-kungacha bo‘lgan davrda o‘lim xavfini 19% ga nisbiy kamaytirganligini ko‘rsatdi (xavf nisbati = 0.81; 95% ishonch oralig‘i: 0.72 dan 0.90 gacha; p=0.0002), bu standart terapiya bilan davolangan bemorlar bilan solishtirilganda (n=2034). Rasm 1. Kortikosteroid olgan bemorlar subpopulyatsiyasida 28-kungacha bo‘lgan o‘lim vaqtiga ko‘ra metaanaliz natijalari. Roche kompaniyasi tadqiqotlari uchun Kox xavf nisbati, RECOVERY tadqiqoti uchun Logrank O-E ko‘rsatkichi keltirilgan, bu yerda OSh qiymati In(OSh) = (O-E)/V formulasi yordamida, normallangan dispersiya I/V asosida hisoblangan. Model fikslangan effektlar bilan: Ushbu modelda In(OSh) (shanslar nisbati logaritmi) javob sifatida kiritilgan va V vazn sifatida umumlashtirilgan ta’sirni baholash uchun ishlatilgan. ST – standart terapiya, TTS – tocilizumab. Manba: Roche kompaniyasi ma'lumotlari: root/clinical_studies/R04877533/share/pool_COVID19/prod/outdata_vad Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari Kantserogenlik: Tocilizumabning kantserogenligini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Mavjud doklinik ma'lumotlar IL-6 ning pleiotropik rolini ko‘rsatadi, bu turli rak shakllarida yomon sifatli o‘simtalar rivojlanishi va apoptozga qarshilikni kuchaytirishi mumkin. Ushbu ma'lumotlar tocilizumab bilan davolash rakning rivojlanish yoki o‘sishi uchun sezilarli xavf tug‘dirishini taxmin qilmaydi. Mutagenlik: Standart genotoksik testlar prokaryot va eukaryot hujayralarda salbiy natijalar ko‘rsatgan (ya’ni mutagen ta’sir ko‘rsatilmagan). Fertilitetga ta’siri: Mavjud doklinik ma'lumotlar tocilizumab analoglarining fertilitetga ta'sirini taxmin qilmaydi. IL-6 yetishmovchiligiga ega javanskiy makaqlarda va erkak yoki urg‘ochi sichqonlarda o‘tkazilgan surunkali toksiklik tadqiqotlarida tocilizumabning endokrin yoki reproduktiv organlarga salbiy ta'siri aniqlanmagan. Teratogenlik: Javanskiy makaqlarda gestatsiya davrining ilk bosqichlarida tocilizumabning vena ichiga yuborilishi natijasida homiladorlik yoki bachadonda rivojlanishga to‘g‘ridan-to‘g‘ri yoki bilvosita salbiy ta'sirlar aniqlanmagan. Boshqa: Yuqori darajadagi tizimli kumulyativ ta’sirda (odamda kuzatilgan darajadan 100 martaga yuqori) 50 mg/kg/sutka dozasi qo‘llanganida, spontan tushish yoki intrauterin o‘lim holatlarining ozgina ko‘payishi qayd etilgan, bu platsebo yoki kamroq dozalar bilan taqqoslaganda ko‘proq uchragan. Tushish chastotasi asirlikda saqlanayotgan javanskiy makaqlar uchun tarixiy nazorat chegarasida bo‘lgan; tushish yoki intrauterin o‘limning ayrim holatlari doza yoki tocilizumabning davomiyligi bilan bog‘liqligini ko‘rsatmagan. Garchi IL-6 homila rivojlanishi yoki ona-homila immunologik tizimini tartibga solishda muhim rol o‘ynamasa ham, tocilizumab qo‘llanishi bilan bu hodisalar orasidagi bog‘liqlikni to‘liq inkor qilib bo‘lmaydi. Tocilizumabning sichqon analogi laktatsiya qilayotgan sichqonlarda sut orqali chiqarilishi kuzatilgan. Tocilizumabning sichqon analogi juvenal sichqonlarga toksik ta'sir ko‘rsatmagan. Xususan, skelet o‘sishi, immun funktsiyasi yoki jinsiy rivojlanish buzilishlari qayd etilmagan.

Totsilizumab Farmakokinetikasi Totsilizumabning farmakokinetikasi chiziqli va noxiziqli (Mixaelis-Menten) klirensning kombinatsiyasini ifodalaydi, bunda noxiziqli klirensning ta’siri doza bog‘liq bo‘lgan ekspozitsiyaning oshishiga olib keladi. Totsilizumabning farmakokinetik parametrlarida vaqt o‘tishi bilan o‘zgarishlar kuzatilmaydi. Umumiy klirens totsilizumabning zardobdagi konsentratsiyasiga bog‘liq bo‘lgani sababli, totsilizumabning yarim parchalanish davri (T1/2) ham konsentratsiyaga bog‘liq bo‘lib, faqat zardob konsentratsiyasi mavjud bo‘lganda hisoblanishi mumkin. Populyatsion farmakokinetik tahlil totsilizumabga qarshi antitanachalar mavjudligi bilan sezilarli bog‘liqlikni ko‘rsatmagan. Revmatoyid Artrit Sog‘lom ko‘ngillilar va revmatoyid artritli (RA) bemorlarda totsilizumab farmakokinetikasi o‘xshash. Quyida RA bilan kasallangan bemorlarda totsilizumabning muvozanat holatidagi o‘rtacha farmakokinetik parametrlari keltirilgan: Totsilizumab parametrlari 4 mg/kg (1 marta 4 haftada) 8 mg/kg (1 marta 4 haftada) Maksimal konsentratsiya (Cmax), mkg/ml 83.8 ± 23.1 182 ± 50.4 Minimal konsentratsiya (Ctrough), mkg/ml 0.5 ± 1.5 15.9 ± 13.1 O‘rtacha konsentratsiya (Cmean), mkg/ml 17.8 ± 6.1 56.6 ± 19.3 Kumulyativ Cmax 1.01 1.09 Kumulyativ Ctrough 2.62 2.47 Kumulyativ Cmean yoki AUCt (4 hafta davomida) 1.09 1.32 Yuqori konsentratsiyalarda totsilizumabning chiziqli klirensi umumiy klirensdan ustun keladi, va terminal T1/2 taxminan 21,5 kunni tashkil qiladi (populyatsion parametrlar asosida). 4 mg/kg va 8 mg/kg dozalar (har 4 haftada bir marta) v/i yuborilganda Cmax dozaga bog‘liq ravishda oshgan, ammo Cmean va Ctrough uchun dozadan oshiqroq o‘sish kuzatilgan. Muvozanat holatida Cmean va Ctrough qiymatlari 8 mg/kg dozada 4 mg/kg dozaga nisbatan mos ravishda 3,2 va 32 baravar yuqori bo‘lgan. Totsilizumabning 4 mg/kg va 8 mg/kg dozalarida har 4 haftada qayta-qayta qo‘llanishidan so‘ng AUC va Cmax kumulyativ koeffitsientlari Ctrough kumulyativ koeffitsientlaridan (2,62 va 2,47) past bo‘lgan, bu totsilizumabning past konsentratsiyalarida noxiziqli klirensning ta’siri bilan izohlanadi. Cmax da 90% muvozanat holatiga birinchi v/i infuziyadan keyin erishiladi; AUCt va Cmean bo‘yicha 90% muvozanat holatiga totsilizumabning 4 mg/kg dozasida birinchi infuziya va 8 mg/kg dozasida uchinchi infuziyadan so‘ng erishiladi; taxminan 90% Ctrough uchun muvozanat holatiga totsilizumabning to‘rtinchi v/i infuziyasidan so‘ng erishiladi. Tana massasi totsilizumab farmakokinetikasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatadi. Tana og‘irligi 100 kg va undan yuqori bo‘lgan bemorlarda v/i infuziya (mg/kg hisobida) natijasida o‘rtacha muvozanat holatidagi ekspozitsiya o‘rtacha populyatsiya qiymatlaridan yuqori bo‘lishi mumkin. Shu sababli, tana og‘irligi 100 kg va undan yuqori bo‘lgan bemorlar uchun bir infuziya uchun 800 mg dan ortiq dozani oshirish tavsiya etilmaydi (qarang: "Dozalash rejimi" bo‘limi). Poliartikulyar yuvenil idiopatik artrit (pYuIA) Vena ichiga yuborilgandan so‘ng, taxminan 90% muvozanat holati 12-haftaga kelib, 10 mg/kg (tanasi <30 kg) dozasida, va 16-haftaga kelib 8 mg/kg (tanasi ≥30 kg) dozasida qo‘llanilganda erishiladi. Jadval 2. pYuIA kasalligi bilan og‘rigan bemorlarda muvozanat holatidagi tosilizumabning o‘rtacha farmakokinetik parametrlarining prognozi (± standart og‘ish, SO) Tosilizumab parametri 8 mg/kg 4 haftada 1 marta (tanasi ≥30 kg) 10 mg/kg 4 haftada 1 marta (tanasi <30 kg) Maksimal konsentratsiya (Cmax), mkg/ml 183 ± 42.3 168 ± 24.8 Minimal konsentratsiya (Ctrough), mkg/ml 6.55 ± 7.93 1.47 ± 2.44 O‘rtacha konsentratsiya (Cmean), mkg/ml 42.2 ± 13.4 31.6 ± 7.84 Kumulyativ Cmax 1.04 1.01 Kumulyativ Ctrough 2.22 1.43 Kumulyativ Cmean yoki "konsentratsiya-vaqt" egri ostidagi maydon (AUCt)* 1.16 1.05 *t 4 hafta davomida. Sistemali yuvenil idiopatik artrit Vena ichiga yuborilgandan so‘ng, taxminan 90% muvozanat holati 8-haftaga kelib, 12 mg/kg va 8 mg/kg 2 haftada 1 marta yuborilganda erishiladi. Jadval 3. sYuIA kasalligi bilan og‘rigan bemorlarda muvozanat holatidagi tosilizumabning o‘rtacha farmakokinetik parametrlarining prognozi (± standart og‘ish, SO) Tosilizumab parametri 8 mg/kg 2 haftada 1 marta (tanasi ≥30 kg) 10 mg/kg 2 haftada 1 marta (tanasi <30 kg) Maksimal konsentratsiya (Cmax), mkg/ml 256 ± 60.8 274 ± 63.8 Minimal konsentratsiya (Ctrough), mkg/ml 69.7 ± 29.1 68.4 ± 30.0 O‘rtacha konsentratsiya (Cmean), mkg/ml 119 ± 36.0 123 ± 36.0 Kumulyativ Cmax 1.42 1.37 Kumulyativ Ctrough 3.20 3.41 Kumulyativ Cmean yoki "konsentratsiya-vaqt" egri ostidagi maydon (AUCt)* 2.01 1.95 *t 2 hafta davomida. 2 yoshgacha bo‘lgan bemorlarda tosilizumabning farmakokinetik parametrlarining ko‘rsatkichlari tana vazni <30 kg bo‘lgan, 2 yoshdan katta bemorlarda vena ichiga tosilizumab (12 mg/kg har 2 haftada) yuborilgandagi ko‘rsatkichlarga mos keladi. COVID-19 Kattalardagi COVID-19 bilan kasallangan bemorlarda tosilizumabning farmakokinetikasi WA42380 (COVATA) va CA42481 (MARIPOSA) tadqiqotlarida populyatsion farmakokinetik tahlil orqali baholandi, bu tadqiqotga 380 katta yoshli bemor kiritildi. Bemorlar 8 mg/kg dozasida tosilizumabni bir yoki ikki marta vena ichiga infuziya ko‘rinishida, kamida 8 soatlik interval bilan qabul qilgan. Jadval 4. Tosilizumabning vena ichiga 8 mg/kg dozasida yuborilgandan keyingi o‘rtacha (±SO) farmakokinetik parametrlarning hisoblangan ko‘rsatkichlari Tosilizumab farmakokinetikasi parametri 8 mg/kg Bitta doza Ikki doza Cmax (mkg/ml) 154 (34.9) 296 (64.7) Ckun 28 (mkg/ml) 0.934 (1.93) 8.94 (8.5) Populyatsion farmakokinetik tahlil davomida tana vazni va kasallik og‘irligi tosilizumabning farmakokinetikasiga ta’sir qiluvchi muhim kovatlar sifatida belgilandi. Tosilizumabning 8 mg/kg dozalash rejimida va maksimal 800 mg dozada tana vazni o‘rtacha 80 kg bo‘lgan bemorlar bilan taqqoslaganda, tana vazni 60 kg dan kam bo‘lgan bemorlarning ekspozitsiyasi 20% past bo‘ldi. Tana vazni 100 kg dan yuqori bo‘lgan bemorlarda ekspozitsiya o‘rtacha tana vazni 80 kg bo‘lgan bemorlarniki bilan bir xil diapazonda edi. 80 kg tana vazniga ega bo‘lgan bemorlarda kasallik og‘irligi oshishi bilan ekspozitsiya kamaygan; har keyingi PSh (O‘zgarish shkalasi) kategoriyasi uchun ekspozitsiya mos ravishda 13% ga qisqaradi. Ta’qsimlanish Tosilizumab vena ichiga yuborilganda qon oqimidan ikki fazali chiqariladi. RA (revmatoyid artrit) bilan og‘rigan bemorlarda markaziy kameradagi taqsimlanish hajmi (Vd) 3.5 l, periferik kamerada esa 2.9 l ni tashkil qiladi, umumiy muvozanat holatidagi Vd esa 6.4 l ga teng. pYuIA kasalligi bilan og‘rigan bolalarda markaziy kameradagi Vd 1.98 l, periferik kameradagi Vd 2.1 l, va muvozanat holatidagi Vd esa 4.08 l ni tashkil qiladi. sYuIA kasalligi bilan og‘rigan bolalarda markaziy kameradagi Vd 1.87 l, periferik kameradagi Vd 2.14 l, va muvozanat holatidagi Vd esa 4.01 l ni tashkil qiladi. COVID-19 bilan kasallangan kattalarda markaziy kameradagi Vd 4.52 l, periferik kamerada esa 4.23 l bo‘lib, umumiy Vd 8.75 l ni tashkil qiladi. Chiqarilish Tosilizumabning umumiy klirensi konsentratsiyaga bog‘liq va linear va no-linear klirens yig‘indisini tashkil qiladi. Linear klirens RA kasalligi bilan og‘rigan bemorlarda 12.5 ml/soat, pYuIA kasalligi bilan og‘rigan bolalarda 5.8 ml/soat, va sYuIA kasalligi bilan og‘rigan bolalarda 5.7 ml/soatni tashkil qiladi. Konsentratsiyaga bog‘liq bo‘lgan no-linear klirens tosilizumabning past konsentratsiyalarida eng katta ahamiyatga ega. Tosilizumabning yuqori konsentratsiyalarida no-linear klirens yo‘lining to‘yinganligi sababli linear klirens ustunlik qiladi. Tosilizumabning umumiy klirensi uning zardobdagi konsentratsiyasiga bog‘liq bo‘lganligi sababli, tosilizumabning T1/2 muddati ham uning konsentratsiyasiga bog‘liq va faqat zardob konsentratsiyasi qiymatiga ega bo‘lganda hisoblanishi mumkin. RA holatida, konsentratsiyaga bog‘liq bo‘lgan, muvozanat holatidagi 4 mg/kg dozasida tosilizumabning T1/2 qiymati 4 haftada bir marta qo‘llanganda 11 kungacha, va 8 mg/kg dozasida 4 haftada bir marta qo‘llanganda 13 kungacha yetadi. Tosilizumabning zardobdagi yuqori konsentratsiyalarida linear klirens umumiy klirensdan ustunlik qiladi va yakuniy T1/2 taxminan 21.5 kunni tashkil qiladi (bemorlar populyatsiyasining taxminiy parametrlari asosida). pYuIA kasalligi bilan og‘rigan bolalarda tosilizumabning muvozanat holatidagi samarali T1/2 (≥30 kg tana vazniga ega bolalar uchun 8 mg/kg dozada yoki <30 kg tana vazniga ega bolalar uchun 10 mg/kg dozada qo‘llash orasidagi intervalda) 17 kungacha yetadi. sYuIA kasalligi bilan og‘rigan bolalarda esa tosilizumabning muvozanat holatidagi samarali T1/2 (8 mg/kg va 12 mg/kg dozalar orasidagi intervalda) 16 kungacha yetadi. COVID-19 bilan kasallangan kattalarda tosilizumab bir marta 8 mg/kg dozada infuziya ko‘rinishida yuborilgandan keyin zardob konsentratsiyalari 35 kun o‘tgach (o‘rtacha) miqdoriy aniqlash chegarasidan past bo‘lgan. Populyatsion farmakokinetik tahlilda o‘rtacha linear klirens PSh 3 kategoriyadagi bemorlarda (boshlang‘ich darajada kislorod terapiyasi talab etiladigan bemorlar) 17.6 ml/soatni tashkil qilgan; PSh 4 kategoriyadagi bemorlarda (yuqori oqimdagi kislorod terapiyasi yoki invaziv bo‘lmagan o‘pka ventilyatsiyasi talab etiladigan bemorlar) 22.5 ml/soat; PSh 5 kategoriyadagi bemorlarda (sun’iy nafas oldirish tizimi (IVL) talab etiladigan bemorlar) 29 ml/soat; PSh 6 kategoriyadagi bemorlarda (ekstrakorporal membrana oksigenatsiyasi (EKMO) yoki IVL va qo‘shimcha organlarni qo‘llab-quvvatlash zarurati bo‘lgan bemorlar) esa 35 ml/soatni tashkil qilgan. Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda tosilizumabning farmakokinetikasi o‘rganilmagan. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Populyatsion farmakokinetik tahlilga kiritilgan RA kasalligi bilan og‘rigan aksariyat bemorlarda buyrak faoliyati normal yoki yengil darajada buzilgan (Kokroft-Golt formulasi bo‘yicha hisoblangan KK) va bu tosilizumabning farmakokinetikasiga ta’sir qilmagan. Buyrak faoliyatining yengil darajada buzilishi bo‘lgan bemorlar uchun tosilizumab dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi. Jins, irq, keksa yosh. RA kasalligi bilan og‘rigan kattalarda populyatsion farmakokinetik tahlil yosh, jins va irq tosilizumabning farmakokinetikasiga ta’sir qilmasligini ko‘rsatdi. Tosilizumab dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi.

Davolashni tajribali tibbiy mutaxassislar belgilashi kerak, ular RA, COVID-19, SJIA va PJIA kasalliklarining tashxisi va terapiyasida tajribaga ega bo‘lishlari lozim. Preparat ambulatoriya-poliklinika sharoitida ham, shifoxona sharoitida ham qo‘llanilishi mumkin. Standart dozalash sxemasi: Revmatoid artrit: Tavsiya etilgan doza - tananing vazniga nisbatan 8 mg/kg, har 4 haftada bir marta. Tananing massasi 100 kg dan yuqori bo‘lgan bemorlarga bir infuziya uchun 800 mg dan ortiq dozani oshirish tavsiya etilmaydi (qarang "Farmakokinetika" bo‘limi). Laboratoriya ko‘rsatkichlari o‘zgarishi bilan bog‘liq doza tuzatish (qarang "Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limi): Jigar fermentlarining faolligini oshishi: • ALT yoki AST darajasi 1-3 marta oshganda, zarurat bo‘lganda bir vaqtda qo‘llaniladigan MT/BPVH dozasini tuzatish kerak. • ALT yoki AST darajasi ushbu diapazonda barqaror oshganda, Actemra® dozasini 4 mg/kg gacha kamaytirish yoki ko‘rsatkichlar normallashtirilguncha davolashni to‘xtatish kerak. • Davolashni 4 mg/kg yoki 8 mg/kg dozada, klinik zaruratga muvofiq qayta boshlash mumkin. ALT yoki AST darajasi 3-5 marta oshganida (takroriy tekshiruvda tasdiqlangan, qarang "Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limi): • Actemra® bilan davolashni ALT yoki AST ko‘rsatkichi normaning 3 barobaridan kam bo‘lguncha to‘xtatish, so‘ngra 1-3 marta oshganida amal qilinadigan tavsiyalarga rioya qilish kerak. • ALT yoki AST darajasi barqaror ravishda 3 barobardan ko‘p oshganda, Actemra® bilan davolashni to‘xtatish kerak. ALT yoki AST darajasi 5 marta oshganida: • Actemra® bilan davolashni to‘xtatish kerak. Leukotsitlar sonining pastligi: • ACHN >1 bo‘lganda dozani o‘zgartirmasdan davom ettirish. • ACHN 0.5-1 bo‘lganda, Actemra® bilan davolashni to‘xtatish. Ko‘rsatkich >1×10^9/l ga oshganda, davolashni 4 mg/kg dozada qayta boshlash va klinik zaruratga muvofiq dozani 8 mg/kg gacha oshirish mumkin. • ACHN <0.5 bo‘lganda, Actemra® bilan davolashni to‘xtatish. Trombotsitlar sonining pastligi: • Trombotsitlar soni 50-100 ×10^3/μl bo‘lganda, Actemra® bilan davolashni to‘xtatish. Trombotsitlar soni >100 ×10^3/μl ga oshganda, davolashni 4 mg/kg dozada qayta boshlash va klinik zaruratga muvofiq dozani 8 mg/kg gacha oshirish mumkin. • Trombotsitlar soni <50 ×10^3/μl bo‘lganda, Actemra® bilan davolashni to‘xtatish. COVID-19 uchun tavsiya etilgan doza: COVID-19 bilan kasallangan bemorlarni davolash uchun tavsiya etilgan doza - tananing vazniga nisbatan 8 mg/kg, bu dozani 60 daqiqa davomida intravenoz infuziya sifatida bitta marta berish kerak, sistemik GKS olgan va kislorod yoki IVL bilan qo‘llab-quvvatlashni talab qilgan bemorlar uchun. Klinik belgi yoki alomatlar yomonlashganda yoki birinchi infuziyadan keyin yaxshilanish kuzatilmaganda, dastlabki infuziyadan kamida 8 soat o‘tgach, qo‘shimcha infuziya sifatida yana 8 mg/kg dozada Actemra® berish mumkin. Davolashni faqat tajribali tibbiy mutaxassislar, jumladan revmatoid artrit (RA), COVID-19, sistemik yosh bolalar idiopatik artriti (sJIA) va poliartikulyar yosh bolalar idiopatik artriti (pJIA) diagnosi va terapiyasi bo‘yicha tajribaga ega bo‘lganlar belgilashi kerak. Aktеmra® preparati ham ambulatoriya-poliklinik sharoitida, ham statsionar sharoitida qo‘llanishi mumkin. Standart Dozalash Rejimi: Revmatoid Artrit: • Tavsiya etilgan doza: Har 4 haftada tananing vazniga nisbatan 8 mg/kg. • 100 kg dan og‘irroq bemorlar uchun bir infuziyada 800 mg dan ortiq doza oshirilmasligi kerak. COVID-19: • COVID-19 uchun tavsiya etilgan doza: Bemorlar uchun 8 mg/kg, bu bitta intravenoz infuziya ko‘rinishida, 60 daqiqa davomida yuboriladi. • Agar birinchi infuziyadan keyin klinik belgilar yoki alomatlarda yomonlashuv yoki yaxshilanish kuzatilmasa, birinchi infuziyadan kamida 8 soat o‘tgach, qo‘shimcha 8 mg/kg dozada Aktеmra® berilishi mumkin. Laboratoriya Ko‘rsatkichlariga Asoslangan Dozalash Tuzatishlari: • Jigar fermentlari ≥10×VGN bo‘lganda, Aktеmra® qo‘llash tavsiya etilmaydi. • ACHN < 1×10^3/μl yoki trombotsitlar soni < 50×10^3/μl bo‘lganda, Aktеmra® bilan davolash boshlanmasligi kerak. Maxsus Guruhi Bemorlar: • sJIA: 2 yoshdan katta bemorlar uchun tavsiya etilgan doza: tananing vazni ≥30 kg bo‘lsa, har 2 haftada 8 mg/kg; tananing vazni <30 kg bo‘lsa, har 2 haftada 12 mg/kg. • 2 yoshgacha bo‘lgan bolalar: Aktеmra® intravenoz qo‘llanilishining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Laboratoriya Ko‘rsatkichlaridagi O‘zgarishlar Asosida Terapiyani To‘xtatish yoki Dozani Tuzatish: • Jigar fermentlarining faolligi: VGN > 1-3 marta oshganda yoki > 3-5 marta oshganda, zaruratga qarab bir vaqtda belgilangan MT dozasini tuzatish, yoki fermentlar darajasi normaga qaytguncha Aktеmra® bilan davolashni to‘xtatish kerak. • ACHN: o ACHN > 1×10^9/l bo‘lsa, dozani o‘zgartirmasdan davom ettirish. o ACHN 0.5-1×10^9/l bo‘lsa, davolashni to‘xtatish va ko‘rsatkich 1×10^9/l dan yuqori bo‘lganda qayta boshlash. o ACHN < 0.5×10^9/l bo‘lsa, davolashni to‘xtatish. • Trombotsitlar soni: o 50-100×10^3/μl bo‘lsa, zaruratga qarab MT dozasini tuzatish va davolashni to‘xtatish. o <50×10^3/μl bo‘lsa, davolashni to‘xtatish. Har qanday o‘zgarishlarda terapiyani to‘xtatish yoki dozani tuzatish qarori tibbiy baholash asosida qabul qilinishi kerak, chunki sJIA kabi kasalliklar turli laboratoriya ko‘rsatkichlariga ta‘sir qilishi mumkin. 100×10^3/мkl ko‘rsatkichidan oshganda, Actemra® bilan davolashni qayta boshlash kerak. <50×10^3/мkl bo‘lganda, Actemra® bilan davolashni to‘xtatish lozim. sYIA bo‘lgan bemorlarda laboratoriya ko‘rsatkichlari o‘zgarishi yuzaga kelganda, Actemra® bilan davolashni to‘xtatish qarori, har bir bemorning klinik holatiga qarab tibbiy baholash asosida qabul qilinishi kerak. sYIA bo‘lgan bemorlarda laboratoriya ko‘rsatkichlarining o‘zgarishi bilan bog‘liq holda tocilizumab dozasini kamaytirish ta‘siri yetarlicha o‘rganilmagan. Mavjud ma’lumotlar shuni ko‘rsatadiki, Actemra® bilan davolash boshlanganidan keyin 6 hafta ichida klinik yaxshilanish kuzatiladi. Agar bemorda shu vaqt ichida yaxshilanish bo‘lmasa, terapiyani davom ettirishning maqsadga muvofiqligi qayta ko‘rib chiqilishi kerak. pYIA uchun: 2 yoshdan katta bemorlar uchun tavsiya etilgan doza: • Tana vazni ≥30 kg bo‘lsa, har 4 haftada bir marta 8 mg/kg; • Tana vazni <30 kg bo‘lsa, har 4 haftada bir marta 10 mg/kg. Doza har safar preparat qo‘llanilishida bemorning tana vazniga qarab hisoblanishi kerak. Doza faqat tana vazni o‘zgarganida mos ravishda o‘zgartirilishi kerak. Actemra® ning 2 yoshgacha bo‘lgan bolalarda xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. pYIA bo‘lgan bemorlarda laboratoriya ko‘rsatkichlari o‘zgarishi yuzaga kelganda, tocilizumab bilan davolashni to‘xtatish tavsiya etiladi. Zarur hollarda, bir vaqtda qo‘llanilayotgan MT va/yoki boshqa dori vositalarining dozasini o‘zgartirish yoki ularning qabulini to‘xtatish, shuningdek tocilizumab yuborilishini to‘xtatish kerak. pYIA da laboratoriya ko‘rsatkichlari o‘zgarishi yuzaga kelganda tocilizumab bilan davolashni to‘xtatish qarori, bemorning klinik holatiga qarab tibbiy baholash asosida qabul qilinishi kerak, chunki ko‘plab hamroh kasalliklar laboratoriya ko‘rsatkichlariga ta‘sir qilishi mumkin. Jigar fermentlari faolligining oshishi: • VGN >1-3 marta oshishi: Bir vaqtda qo‘llanilayotgan MT dozasini tuzatish kerak. Transaminazlar faolligi barqaror oshganda, Actemra® bilan davolashni to‘xtatish va ALТ/AST ko‘rsatkichlari normallashguncha kutish kerak. • VGN >3-5 marta oshishi: Zarur hollarda bir vaqtda qo‘llanilayotgan MT dozasini tuzatish kerak. Ko‘rsatkich VGN 3 martadan kam bo‘lgan holatga qaytgach, VGN 1-3 marta oshishi uchun belgilangan tavsiyalarga rioya qilish kerak. • VGN >5 marta oshishi: Actemra® bilan davolashni to‘xtatish kerak. ACHN (absolyut neytrofillar soni): • ACHN >1×10^9/l bo‘lganda: Dozani o‘zgartirish kerak emas. • ACHN 0.5-1×10^9/l bo‘lganda: Actemra® bilan davolashni to‘xtatish kerak. ACHN ko‘rsatkichi 1×10^9/l dan oshgach, davolashni qayta boshlash mumkin. • ACHN <0.5×10^9/l bo‘lganda: Actemra® bilan davolashni to‘xtatish kerak. Trombotsitlar sonining pastligi: • Trombotsitlar soni 50-100×10^3/μl: Bir vaqtda qo‘llanilayotgan MT dozasini tuzatish kerak. Actemra® bilan davolashni to‘xtatish kerak. • Trombotsitlar soni <50×10^3/μl: Actemra® bilan davolashni to‘xtatish kerak. pYIA bo‘lgan bemorlarda tocilizumab dozasini laboratoriya ko‘rsatkichlarining o‘zgarishi tufayli kamaytirish imkoniyati o‘rganilmagan. Mavjud ma‘lumotlar shuni ko‘rsatadiki, Actemra® bilan davolash boshlanganidan keyin 12 hafta ichida klinik yaxshilanish kuzatiladi. Agar bemorda ushbu davr davomida yaxshilanish kuzatilmasa, davolashni davom ettirishning maqsadga muvofiqligi diqqat bilan qayta ko‘rib chiqilishi kerak. Keksa yoshdagi bemorlar (≥65 yosh): • Keksa bemorlar uchun doza tuzatish talab qilinmaydi. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar: • Engil darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi bo‘lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi (qarang "Farmakokinetika" bo‘limi). O‘rtacha va og‘ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi bo‘lgan bemorlarda tocilizumab qo‘llanishi o‘rganilmagan. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar: • Jigar funksiyasi buzilishi bo‘lgan bemorlarda tocilizumabning xavfsizligi va samaradorligi o‘rganilmagan. Qo‘llash usuli: • Tayyorlangan Actemra® preparatini RA, sYIA, pYIA va COVID-19 bo‘lgan bemorlarga 1 soat davomida vena ichiga infuziya shaklida kiritish kerak. RA, sYIA, pYIA va COVID-19 bo‘lgan bemorlar (vazni ≥30 kg): • Preparatni 100 ml hajmiga yetkazish uchun steril, apirogen 0.9% natriy xlorid eritmasi bilan aralashtirish kerak, aseptika qoidalariga rioya qiling. • Tayyor eritmani infuziya qilishdan oldin begona zarrachalar va rang o‘zgarishini tekshirish kerak. • Eritma tiniq yoki opalesansli, rangsiz yoki och sariq bo‘lishi kerak, begona zarrachalarsiz. • Eritmani tayyorlash uchun steril igna va shprits ishlatish tavsiya etiladi. sYIA va pYIA bo‘lgan bemorlar (vazni <30 kg): • Preparatni 50 ml hajmiga yetkazish uchun steril, apirogen 0.9% natriy xlorid eritmasi bilan aralashtirish kerak. Infuzion reaktsiyalar yuzaga kelganda: • Infuziya tezligini kamaytirish yoki davolashni to‘xtatish va zaruriy preparatlar yoki qo‘llab-quvvatlovchi terapiya buyurish kerak. Preparatni tayyorlash: • Actemra® vena ichiga kiritish uchun tayyorlanadi va faqat tibbiy xodimlar tomonidan qo‘llaniladi. Preparat ambulator va statsionar sharoitda qo‘llash uchun mo‘ljallangan. Vena ichiga yuboriladigan Actemra® teri ostiga kiritish uchun mo‘ljallanmagan. RA va COVID-19 bo‘lgan bemorlar uchun tayyorlash: • Bemorga kerakli miqdordagi preparatni (0.4 ml/kg tana vazniga) hisoblang. • Aseptik sharoitda 100 ml 0.9% natriy xlorid eritmasi bo‘lgan infuzion flakondan (paketdan) hisoblangan Actemra® preparati miqdoriga teng natriy xlorid eritmasini olib tashlang va o‘rniga Actemra® preparatini kiriting, tayyor eritma hajmi 100 ml bo‘lishi kerak. • Pufakchalar hosil bo‘lmasligi uchun flakonni (paketni) ehtiyotkorlik bilan aylantiring. pYIA bo‘lgan bemorlar (tana vazni <30 kg): • Bemorga yuborilishi kerak bo‘lgan preparat miqdorini hisoblash (0.5 ml/kg tana vazniga nisbatan). • Aseptik sharoitda, 50 ml hajmdagi 0.9% natriy xlorid eritmasi (steril va apirogen bo‘lishi kerak) bo‘lgan infuzion flakondan bir martalik steril shprits bilan hisoblangan miqdorda natriy xlorid eritmasini olish. • Boshqa steril shprits yordamida aseptik sharoitda Actemra® flakonidan kerakli miqdorda preparatni olish va uni 0.9% natriy xlorid eritmasi bilan to‘ldirilgan infuzion flakonga (paketga) kiritish. Tayyor eritma hajmi 50 ml bo‘lishi kerak. • Eritmani aralashtirish uchun flakonni ehtiyotkorlik bilan aylantirish, pufakchalar hosil bo‘lishiga yo‘l qo‘ymaslik. sYIA bo‘lgan bemorlar (tana vazni <30 kg): • Bemorga yuborilishi kerak bo‘lgan preparat miqdorini hisoblash (0.6 ml/kg tana vazniga nisbatan). • Aseptik sharoitda, 50 ml hajmdagi 0.9% natriy xlorid eritmasi bo‘lgan infuzion flakondan bir martalik steril shprits yordamida kerakli miqdorda natriy xlorid eritmasini olish. • Boshqa steril shprits yordamida aseptik sharoitda Actemra® flakonidan kerakli miqdorda preparatni olib, 0.9% natriy xlorid eritmasi bilan to‘ldirilgan infuzion flakonga (paketga) kiritish. Tayyor eritma hajmi 50 ml bo‘lishi kerak. • Eritmani aralashtirish uchun flakonni ehtiyotkorlik bilan aylantirish, pufakchalar hosil bo‘lmasligini ta’minlash. Actemra® preparati faqat bir martalik qo‘llash uchun mo‘ljallangan. Tayyorlangan eritmani saqlash qoidalari: • Tayyorlangan infuzion eritma 0.9% natriy xlorid eritmasida 30°C haroratda 24 soat davomida fizik va kimyoviy barqarorlikka ega. • Mikrobiologik jihatdan tayyorlangan eritma darhol qo‘llanishi kerak. • Agar preparat darhol ishlatilmasa, eritmaning saqlash muddati va sharoitlari foydalanuvchi zimmasida bo‘lib, 2°C dan 8°C gacha bo‘lgan haroratda (muzlatgichda saqlash) 24 soatdan oshmasligi kerak, faqat eritma aseptik sharoitlarda tayyorlangan bo‘lsa. Foydalanilmagan preparatni yo‘q qilish qoidalari va yaroqlilik muddati o‘tgandan keyin: • Dori vositalarining atrof-muhitga tushishi imkon qadar kamaytirilishi kerak. Dori vositalarini oqova suvlar yoki maishiy chiqindilar bilan yo‘q qilish tavsiya etilmaydi. Iloji boricha dori vositalarini yo‘q qilish uchun maxsus tizimlardan foydalanish kerak.

Homiladorlik Aктемра® preparatining homiladorlik davrida qo‘llanish xavfsizligi va samaradorligi yetarlicha o‘rganilmagan. Maymunlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda Aктемра® preparatining dismorfogenetik potensiali aniqlanmagan. Biroq, preparatning yuqori dozalari qo‘llanganida o‘z-o‘zidan abort/intrauterin o‘lim xavfi oshgan. Ushbu ma’lumotning odamlarga ahamiyati noma’lum (qarang "Farmakologik ta’sir" bo‘limiga). Tocilizumabni homiladorlik davrida qo‘llash tavsiya etilmaydi, faqat aniq klinik zaruriyat mavjud bo‘lgan hollardan tashqari. Laktatsiya davri: Aктемра® preparati ko‘krak sutiga chiqariladimi-yo‘qmi noma’lum. Endogen IgG ko‘krak sutida ajralishiga qaramay, emizishda preparatning tizimli so‘rilishi ovqat hazm qilish tizimidagi bunday oqsillarning tez parchalanishi tufayli ehtimoldan yiroq. Emizishni davom ettirish/yoki to‘xtatish yoki tocilizumab bilan davolashni davom ettirish/bekor qilish masalasini hal qilganda bolaga emizish foydasi va ona uchun terapiyani davom ettirish foydasini hisobga olish kerak.

Kontrendikatsiya: jigar fermentlari faolligi VGN dan ≥10 baravar yuqori; neytrofillarning mutlaq soni (ANC) <1×10⁹/l; trombotsitlar soni <50×10³/mkl (COVID-19). Ehtiyotkorlik bilan: faol jigar kasalligi yoki jigar yetishmovchiligi.

O‘rtacha va og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda tosilizumab qo‘llanilishi o‘rganilmagan. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar bo‘yicha maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Populyatsion farmakokinetik tahlilda hisobga olingan RА bo‘lgan bemorlarning aksariyati normal buyrak faoliyatiga yoki buyrak faoliyatining yengil darajadagi buzilishiga ega bo‘lgan (KK hisoblash Kockroft-Gault formulasi bo‘yicha), bu tocilizumab farmakokinetikasiga ta'sir ko‘rsatmagan. Buyrak faoliyatining yengil darajada buzilishi bo‘lgan bemorlarda tocilizumab dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Atemra® preparati bilan doza oshishi bo‘yicha mavjud ma’lumotlar cheklangan. Bir bemorda miелoma bilan 40 mg/kg miqdorida preparat tasodifan oshirib yuborilganda noxush reaktsiyalar kuzatilmagan. 28 mg/kg dozada bir marta Aтемra® qabul qilgan sog‘lom ko‘ngillilarda jiddiy noxush reaktsiyalar kuzatilmagan, lekin neyropeniya kuzatilgan, bu esa dozani kamaytirishni talab qilgan.

Preparatni bolalar ololmaydigan, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 2-8°C haroratda saqlash kerak; muzlatish mumkin emas.

O‘rta yoki yuqori faollik darajasidagi revmatoid artrit bilan kasallangan kattalar uchun monoterapiya yoki metotreksat va/yoki boshqa asosiy yallig‘lanishga qarshi preparatlar bilan kombinatsiyalangan holda qo‘llanadi, shu jumladan rentgenologik tasdiqlangan bo‘g‘imlar destruksiyasini sekinlashtirish uchun; 2 yosh va undan katta bolalarda faol poliartrikulyar o‘smirlarning idiopatik artriti uchun monoterapiya yoki metotreksat bilan kombinatsiyada qo‘llanadi; 2 yosh va undan katta bolalarda faol tizimli o‘smirlarning idiopatik artriti uchun monoterapiya yoki metotreksat bilan kombinatsiyada qo‘llanadi; yangi koronavirus infeksiyasini (COVID-19) kasalxonada davolanayotgan, kislorod terapiyasi yoki IVL talab qiladigan, tizimli glyukokortikoidlarni olayotgan kattalar bemorlarni davolash uchun qo‘llanadi.

Keksa yoshdagi bemorlarda (65 yosh va undan katta) doza tuzatishi talab etilmaydi.

Yaroqlik muddati - 3 yil. Yaroqlik muddati tugagandan keyin qo'llash mumkin emas.