Веро-Флуконазол

-

Веро-Флуконазол

Flukonazol yoki flukonazol bilan o‘xshash tuzilishga ega azol moddalarga yuqori sezuvchanlik; flukonazolni 400 mg/kun va undan yuqori dozada ko‘p marta qabul qilish paytida terfenadin bilan bir vaqtda qo‘llash; QT intervalini uzaytiruvchi va CYP3A4 izofermenti yordamida metabolizatsiya qilinadigan dorilar (masalan, sisaprid, astemizol, eritromitsin, pimozid va xinin) bilan bir vaqtda qo‘llash. Ehtiyotkorlik bilan Qo‘llash lozim: jigar yetishmovchiligi; buyrak yetishmovchiligi; yuzaki zamburug‘ infeksiyasi va invaziv/sistemik zamburug‘ infeksiyasi bilan kasallangan bemorlarda flukonazol qabul qilish fonida toshma paydo bo‘lishi; terfenadin va 400 mg/kun dan kam flukonazolni bir vaqtda qo‘llash; bir nechta xavf omillariga ega bo‘lgan bemorlarda proaritmik holatlar (organik yurak kasalliklari, elektrolit muvozanati buzilishlari va shunga o‘xshash buzilishlarni keltirib chiqaruvchi terapiya).

Bolalarda mos dori shakllarida qo'llaniladi.

Flukonazol qo'llash fonida jigar funksiyasi ko'rsatkichlarining buzilishi, yuzaki zamburug'li infeksiyalar va invaziv/sistemik zamburug'li infeksiyalarga chalingan bemorlarda flukonazol qo'llash fonida toshmalar paydo bo'lganda, shuningdek, flukonazolni kuniga 400 mg dan kam dozalarda terfenadin bilan bir vaqtda qo'llashda, ko'p xavf omillari (organik yurak kasalliklari, elektrolit muvozanatining buzilishi va shunga o'xshash buzilishlarni rivojlanishiga yordam beradigan qo'shimcha terapiya) bo'lgan bemorlarda potensial proaritmik holatlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llaniladi. Flukonazolning gepatotoksik ta'siri odatda qaytar bo'lgan; davolash to'xtatilgandan keyin uning belgilar yo'qolgan. Flukonazol bilan davolash vaqtida jigar funksiyasi ko'rsatkichlari buzilgan bemorlarning holatini jigar zararlanishining jiddiyroq belgilarini aniqlash uchun kuzatib borish zarur. Agar flukonazol bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan jigar zararlanishining klinik belgilari yoki simptomlari paydo bo'lsa, uni bekor qilish kerak. OITS bilan kasallangan bemorlar ko'p dori vositalari qo'llanganda og'ir teri reaksiyalariga ko'proq moyil bo'lishadi. Agar yuzaki zamburug'li infeksiya bo'yicha davolanayotgan bemorda flukonazol qo'llash bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan toshma paydo bo'lsa, uni bekor qilish kerak. Invaziv/sistemik zamburug'li infeksiyalari bo'lgan bemorlarda toshma paydo bo'lganda ularni diqqat bilan kuzatish va buloz zararlanishlar yoki ko'p shaklli eritema paydo bo'lganida flukonazolni bekor qilish kerak. Flukonazolni kuniga 400 mg dan kam dozalarda terfenadin bilan bir vaqtda qo'llashni sinchkovlik bilan nazorat ostida o'tkazish kerak. Flukonazol qo'llashda, juda kam hollarda, QT intervalining uzayishi va qorinchalar miltillashi/qaltirashi organik yurak kasalliklari, elektrolit muvozanatining buzilishi va shunga o'xshash buzilishlarni rivojlanishiga yordam beradigan qo'shimcha terapiya kabi ko'p xavf omillari bo'lgan bemorlarda kuzatilgan. Davolashni ekish natijalari va boshqa laboratoriya tadqiqotlari olinmasidan oldin boshlash mumkin. Ammo bu tadqiqotlar natijalari ma'lum bo'lgach, infektsiyaga qarshi terapiyani tegishli tarzda tuzatish kerak. Candida albicansdan boshqa Candida shtammlari bilan qo'zg'atilgan, flukonazolga chidamli bo'lgan superinfektsiya holatlari haqida xabarlar mavjud (masalan, Candida krusei). Bunday holatlarda alternativ qo'zg'atuvchilarga qarshi qo'llaniladigan terapiya talab qilinishi mumkin.

Varfarin bilan bir vaqtda qo‘llanganda flukonazol protrombin vaqtini 12% ga oshiradi, bu esa qon ketish xavfini keltirib chiqarishi mumkin (gematomalar, burundan va me’da-ichak tizimidan qon ketishi, gematuriya, melena). Kumarinli antikoagulyantlarni qabul qilayotgan bemorlarda protrombin vaqtini muntazam nazorat qilish talab etiladi. Flukonazol qabul qilinganda midazolamning konsentratsiyasi va psixomotor ta’sirlari sezilarli darajada oshadi, ayniqsa flukonazol ichga qabul qilinganida, uning ta’siri v/i qo‘llangandagiga nisbatan kuchliroqdir. Flukonazol bilan bir vaqtda benzodiazepinlar bilan davolanish zarur bo‘lsa, benzodiazepin dozasini mos ravishda kamaytirish uchun bemorlarni kuzatish kerak. Flukonazol va sisaprid bir vaqtda qo‘llanganda yurak bilan bog‘liq nojo‘ya reaktsiyalar, shu jumladan, qorinchalarning titrashi/dirillashi (piruet turidagi aritmiya) rivojlanishi mumkin. Flukonazolning kuniga 200 mg va sisapridning kuniga 20 mg (4 marta) qabul qilinishi sisapridning plazmadagi konsentratsiyasini sezilarli darajada oshiradi va EKGda QT intervalini uzaytiradi. Sisaprid va flukonazol bir vaqtda qo‘llanishi mumkin emas. Buyrak transplantatsiyasidan keyin flukonazolning kuniga 200 mg dozasi siklosporinning konsentratsiyasini asta-sekin oshiradi. Biroq, flukonazolning kuniga 100 mg dozasi ko‘p marta qabul qilinganda suyak iligi transplantatsiyasi qabul qilgan bemorlarda siklosporin konsentratsiyasida o‘zgarishlar kuzatilmagan. Flukonazol va siklosporin birga qo‘llanganda, siklosporinning qon zardobidagi darajasini monitoring qilish tavsiya etiladi. Flukonazol va gidroxlorotiyazid ko‘p marta birga qo‘llanganda flukonazolning plazmadagi konsentratsiyasi 40% ga oshadi. Ushbu ta’sir darajasi diuretiklarni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda flukonazol dozasini o‘zgartirishni talab qilmaydi, ammo e’tiborga olish kerak. Flukonazolning 50 mg dozasini peroral kontratseptivlar bilan bir vaqtda qo‘llashda gormonlar darajasiga sezilarli ta’sir kuzatilmagan; ammo, kuniga 200 mg flukonazol qabul qilinganda etinilestradiol va levonorgestrelning AUC qiymatlari mos ravishda 40% va 24% ga oshadi, haftasiga 300 mg flukonazol qabul qilinganda esa etinilestradiol va noretindronning AUC qiymatlari mos ravishda 24% va 13% ga oshadi. Shu tariqa, ko‘rsatilgan dozalarda flukonazolning takroriy qo‘llanishi kombinatsiyalangan peroral kontratseptivning samaradorligiga ta’sir qilishi ehtimoldan yiroq. Flukonazol va fenitoin bir vaqtda qo‘llanganda fenitoinning klinik jihatdan muhim konsentratsiyasi oshishi mumkin. Ushbu kombinatsiyada fenitoinning konsentratsiyasini nazorat qilish va uni qon zardobida terapevtik konsentratsiyani ta’minlash uchun mos ravishda dozasini o‘zgartirish tavsiya etiladi. Flukonazol va rifabutin bir vaqtda qo‘llanganda rifabutinning qon zardobidagi konsentratsiyasi oshishi mumkin. Flukonazol va rifabutin bir vaqtda qo‘llanganda uveit holatlari qayd etilgan. Rifabutin va flukonazolni birga qabul qilayotgan bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatish kerak. Flukonazol va rifampitsin bir vaqtda qo'llanganda flukonazolning AUC ko'rsatkichi 25% ga, T1/2 davomiyligi esa 20% ga kamayadi. Rifampisin qabul qilayotgan bemorlarda flukonazol dozasini oshirish maqsadga muvofiq ekanligini ko'rib chiqish kerak. Flukonazol sulfonilmochevina guruhidagi peroral dori vositalarining (xlorpropamid, glibenklamid, glipizid va tolbutamid) T1/2 davomiyligini oshiradi. Shakarli diabetga chalingan bemorlarga flukonazolni sulfonilmochevina guruhidagi preparatlar bilan birga qo'llash mumkin, ammo gipoglikemiya rivojlanish ehtimoli e’tiborga olinishi lozim. Flukonazol va takrolimus birgalikda qo'llanganda takrolimusning plazmadagi konsentratsiyasi oshadi. Bu kombinatsiyada nefrotoksiklik holatlari qayd etilgan, shuning uchun bemorlarni sinchiklab nazorat qilish talab etiladi. Azol guruhiga mansub zamburug'larga qarshi preparatlar va terfenadin bir vaqtda qo'llanganda QT intervalining uzayishi sababli jiddiy aritmiya rivojlanishi mumkin. Flukonazol 200 mg/sutka dozasida qo'llanganda QT intervalining uzayishi kuzatilmagan, ammo 400 mg/sutka va undan yuqori dozalar plazmada terfenadin konsentratsiyasini sezilarli darajada oshiradi. Shu sababli flukonazolning 400 mg/sutka va undan yuqori dozalarini terfenadin bilan bir vaqtda qo'llash mumkin emas. Flukonazolning 400 mg/sutkadan kamroq dozalarida terfenadin bilan birga davolanish sinchkov nazorat ostida amalga oshirilishi lozim. Flukonazolni 200 mg dozada 14 kun davomida qo'llash teofillinning plazma klirensini o'rtacha 18% ga kamaytiradi. Yuqori dozada teofillin qabul qilayotgan yoki teofillin toksik ta'siri rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarga flukonazol buyurilganda, teofillin haddan tashqari oshishi belgilari uchun kuzatish va zarur hollarda davolashni moslashtirish tavsiya etiladi. Flukonazol bilan birga qabul qilinganda zidovudin konsentratsiyasi oshishi kuzatilgan, ehtimol bu zidovudinning asosiy metabolitiga aylanishining sekinlashishi bilan bog'liq. Flukonazolni 200 mg/sutka dozada 15 kun davomida qabul qilgan OITS va ARC (OITS bilan bog‘liq kompleks) bilan og‘rigan bemorlarda zidovudinning AUC 20% ga oshgani aniqlangan. OIV infeksiyali bemorlarda zidovudinni kuniga 3 marta 200 mg dozada 7 kun davomida, flukonazol bilan birga yoki 21 kunlik interval bilan qo'llanganda zidovudinning AUC 74% ga oshishi kuzatilgan. Ushbu kombinatsiyani olgan bemorlarda zidovudinning nojo'ya ta'sirlarini aniqlash uchun sinchkov kuzatish talab etiladi. Flukonazolning astemizol yoki boshqa sitoxrom R450 izofermentlari orqali metabolizmga uchraydigan dori vositalari bilan birga qo'llanishi bu dorilarning zardobdagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Bunday kombinatsiyalar qo'llanilganda bemorlarni diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi.

Antigribkovoy vosita, triazol hosilasi, qo'ziqorin hujayralarida sterollarning sintezini kuchli selektiv inhibitori hisoblanadi. Flukonazol in vitro va klinik infeksiyalarda quyidagi mikroorganizmlarga qarshi faol: Candida albicans, Candida glabrata (ko'plab shtammlar o'rtacha sezgir), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans. Shuningdek, flukonazolning Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae mikroorganizmlariga qarshi in vitro faolligi ko'rsatilgan, biroq buning klinik ahamiyati noma'lum. Flukonazol turli xil qo'ziqorin infeksiyalari modellarida hayvonlarda faollik ko'rsatgan. Opportunistik mikozlarda, jumladan Candida spp. (immuniteti pasaytirilgan hayvonlarda umumlashtirilgan kandidoz), Cryptococcus neoformans (miya ichi infeksiyalari), Microsporum spp. va Trichophyton spp. bilan bog'liq kasalliklarda faollik namoyish etilgan. Shuningdek, hayvonlarda Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (miya ichi infeksiyalari) va Histoplasma capsulatum kabi endemik mikozlar modelida faollik aniqlangan. Flukonazol sitoxrom P450ga bog'liq qo'ziqorin fermentlariga nisbatan yuqori xususiyatga ega. 50 mg/kun dozada 28 kungacha bo'lgan davolanish erkaklarning qon plazmasidagi testosteron konsentratsiyasiga yoki tug'ish qobiliyatidagi ayollarning steroid konsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi. 200-400 mg/kun dozada flukonazol sog'lom erkak ko'ngillilarda endogen steroidlar darajasiga va AKTGga javobga klinik jihatdan muhim ta'sir ko'rsatmaydi.

Flukonazolning farmakokinetikasi v/v qo‘llash va og‘iz orqali qabul qilinganda o‘xshashdir. Og‘iz orqali qabul qilingandan keyin flukonazol yaxshi so‘riladi, uning qon plazmasidagi darajasi (va umumiy biokiraolishi) v/v qo‘llangandagi darajalardan 90% dan yuqorini tashkil qiladi. Oziq-ovqat bilan birga qabul qilish ichakda so‘rilishga ta’sir qilmaydi. Och qoringa qabul qilingandan keyin flukonazolning Cmax 0,5-1,5 soatda erishiladi. Qon plazmasidagi konsentratsiya doza bilan proporsionaldir. 90% Css davolash boshlanganidan 4-5-kunlarda (kuniga bir marta qabul qilinganda) erishiladi. Zarbdor doza (1-kuni, o‘rtacha sutkalik dozadan 2 marta yuqori) qabul qilinganda 2-kuniga Cssning 90% ga erishiladi. Ko‘rinadigan Vd organizmdagi umumiy suv miqdoriga yaqin. Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi past (11-12%). Flukonazol organizmdagi barcha suyuqliklarga yaxshi kiradi. Flukonazolning so‘lak va balg‘amdagi darajasi uning qon plazmasidagi konsentratsiyasiga o‘xshashdir. Qo‘ziqorinli meningit bilan og‘rigan bemorlarda flukonazolning orqa miya suyuqligidagi darajasi uning qon plazmasidagi darajasining taxminan 80% ni tashkil qiladi. Qorishiq qavat, epidermis-derma va ter suyuqligida yuqori konsentratsiyalar erishiladi, ular zardobdagi darajadan oshadi. Flukonazol qorishiq qatlamda to‘planadi. Kuniga bir marta 50 mg dozada qabul qilinganda, 12 kundan so‘ng flukonazolning konsentratsiyasi 73 mkg/g, davolash to‘xtatilgandan keyin 7 kunda esa faqat 5,8 mkg/g ni tashkil qiladi. Haftada bir marta 150 mg dozada qabul qilinganda flukonazolning qorishiq qatlamdagi konsentratsiyasi 7-kuni 23,4 mkg/g, ikkinchi dozadan keyin 7 kunda esa 7,1 mkg/g bo‘lgan. 4 oy davomida haftada bir marta 150 mg qabul qilinganda flukonazolning tirnoqlardagi konsentratsiyasi sog‘lom tirnoqlarda 4,05 mkg/g va zarar ko‘rgan tirnoqlarda 1,8 mkg/g ni tashkil qilgan; davolash tugaganidan keyin 6 oydan so‘ng flukonazol hali ham tirnoqlarda aniqlangan. Flukonazol asosan buyraklar orqali chiqariladi; kiritilgan dozaning taxminan 80% o‘zgarmagan holda siydikda aniqlanadi. Flukonazolning klirensi kreatinin klirensi bilan proporsionaldir. Aylanib yurgan metabolitlar aniqlanmagan. Qon plazmasidan uzoq T1/2 flukonazolni vaginal kandidozda bir martalik qabul qilish va boshqa ko‘rsatmalarda kuniga yoki haftada bir marta qabul qilish imkonini beradi.

Kriptokokkoz, jumladan, kriptokokk meningiti va boshqa lokalizatsiyalarda (masalan, o‘pka, teri) infeksiyalar, shu jumladan, immuniteti normal va OITS kasalligi bilan og‘rigan, organ ko‘chirib o‘tkazilgan va boshqa immunitet tanqisligi shakllari bilan og‘rigan bemorlar uchun; OITS bemorlarida kriptokokkoz qaytalanishining oldini olish maqsadida qo‘llaniladigan qo‘llab-quvvatlovchi davolash. Generalizatsiyalangan kandidoz, jumladan, kandidemiya, dissemirlangan kandidoz va qorin pardasi, yurak endokardi, ko‘zlar, nafas olish va siydik chiqarish yo‘llari kabi invaziv kandidoz infeksiyalari, shu jumladan, OITS bilan kasallangan, sitotoksik yoki immunosupressiv vositalar qabul qilayotgan hamda kandidoz rivojlanishiga moyil boshqa bemorlar uchun. Shilliq qavat kandidozi, jumladan, og‘iz bo‘shlig‘i va halqum, qizilo‘ngach, noinvaziv bronx va o‘pka infeksiyalari, kandidoz sababli yallig‘langan bo‘g‘imlar va og‘iz bo‘shlig‘idagi shilliq qavatlar uchun; OITS bemorlarida orofaringeal kandidoz qaytalanishini oldini olish. Jinsiy kandidoz; o‘tkir yoki qaytalanayotgan vaginal kandidoz; vaginal kandidozni oldini olish va uch yoki undan ko‘p epizodlari bo‘lganda qaytalash ehtimolini kamaytirish; kandidoz balanit. Teri mikozlari, shu jumladan oyoq, tana, chov sohasidagi mikozlar, o‘rta qavatlarning kandidalari, onixomikoz va boshqa teri kandidoz infeksiyalari. Tabiiy immuniteti normal bo‘lgan bemorlarda chuqur endemik mikozlar - koktsidioidomikoz, parakoktsidioidomikoz, sporotrixoz va gistoplazmoz. Sarg‘ish qorin bilan og‘rigan bemorlar uchun sitotoksik kimyoterapiya yoki nurli davolash natijasida bunday infeksiyalar rivojlanishining oldini olish uchun qo‘llaniladi.

Flukonazolni homilador ayollarda qoʻllash xavfsizligi boʻyicha yetarli va nazorat qilingan tadqiqotlar oʻtkazilmagan. Flukonazolni homiladorlik davrida qoʻllashdan saqlanish kerak, faqat hayot uchun xavf tugʻdiradigan ogʻir zamburugʻli infeksiyalar hollari bundan mustasno, bu holda davolashdan kutilayotgan foyda homilaga mumkin boʻlgan xavfdan ustun boʻlsa qoʻllash mumkin. Davolanish davomida tugʻish yoshidagi ayollarga ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanish tavsiya etiladi. Flukonazol plazmadagi konsentratsiyaga yaqin darajada ko'krak sutida aniqlanadi, shu sababli emizish davrida qoʻllash tavsiya etilmaydi.

Flukonazolni jigar funksiyasi aniq buzilgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qoʻllash lozim.

Flukonazol buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanadi. KK <50 ml/min bo‘lganda dozani tuzatish talab etiladi.

Agar keksa bemorlarda buyrak yetishmovchiligi belgisi bo‘lmasa, flukonazol odatdagi dozada qo‘llaniladi. Bir martalik qabul qilish zarur bo‘lsa, shifokor bilan maslahatlashish tavsiya etiladi.