Виасан-ЛФ

-

Виасан-ЛФ

Sildenafilga yuqori sezuvchanlik; azot oksidi donorlarini, organik nitrat yoki nitritlarni doimiy yoki vaqt-vaqti bilan qabul qiluvchi bemorlarda qo‘llash (sildenafil nitratlarning gipotenziya ta’sirini kuchaytiradi); 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar; sildenafil ro‘yxatga olingan ko‘rsatmalar asosida ayollarda qo‘llash uchun mo‘ljallanmagan; sildenafilni ritonavir yoki boshqa erektsiya buzilishini davolash vositalari bilan birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Ehtiyotkorlik bilan Qo‘llash lozim: jinsiy olatning anatomik deformatsiyasi (angulyatsiya, kavernoz fibroz yoki Peyroni kasalligi); priapizm rivojlanishiga moyillik tug‘diruvchi kasalliklar (sickle-cell anemiya, ko‘p mielloma, leykemiya, trombotsitemiya); qon ketish bilan kechadigan kasalliklar; oshqozon va o‘n ikki barmoqli ichak yarasi kasalligining zo‘rayishi; irsiy pigmentli retinit; yurak yetishmovchiligi, beqaror stenokardiya, so‘nggi 6 oy ichida o‘tkazilgan miokard infarkti, insult yoki hayot uchun xavfli aritmiyalar, arterial gipertenziya (170/100 mm simob ustunidan yuqori) yoki arterial gipotenziya (90/50 mm simob ustunidan past); ko‘rish nervining nearteritik old ishemik neyropatiyasi (anamnezda).

Sildenafildan ro'yxatga olingan ko'rsatmaga ko'ra, 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlarda qo'llanilmasligi kerak.

Erektsiya buzilishlarini diagnostika qilish, ularning mumkin bo‘lgan sabablarini aniqlash va tegishli davolashni tanlash uchun to‘liq tibbiy anamnezni yig‘ish va sinchkovlik bilan fizik tekshiruv o‘tkazish zarur. Erektil disfunktsiyani davolash vositalarini jinsiy olatning anatomik deformatsiyasi (angulyatsiya, kavernoz fibroz, Peyroni kasalligi) bo‘lgan bemorlarda yoki priapizm rivojlanish xavf omillari bo‘lgan bemorlarda (serpovit hujayrali anemiya, ko‘p miyeloma, leykoz) ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Erektsiya buzilishlarini davolash uchun mo‘ljallangan preparatlar jinsiy faollik istalmaydigan erkaklarga buyurilmasligi kerak. Yurak kasalliklari bo‘lgan bemorlar uchun jinsiy faollik ma'lum xavf tug‘diradi, shuning uchun erektsiya buzilishlarini davolashning har qanday usulini boshlashdan oldin shifokor bemorning yurak-qon tomir tizimi holatini baholash uchun uni tekshiruvdan o‘tkazishi kerak. Yurak yetishmovchiligi, beqaror stenokardiya, so‘nggi 6 oy ichida miokard infarkti yoki insult o‘tkazgan, hayotga tahdid soluvchi aritmiya, arterial gipertenziya (AD >170/100 mm rt. st.) yoki gipotenziya (AD <90/50 mm rt. st.) bo‘lgan bemorlarda jinsiy faollik tavsiya etilmaydi. Sildenafilni erektil disfunktsiyani davolashda qo‘llash bo‘yicha postmarketing kuzatishlar jarayonida jiddiy yurak-qon tomir asoratlari (shu jumladan, miokard infarkti, beqaror stenokardiya, to‘satdan yurak o‘limi, qorinchalar aritmiyasi, gemorragik insult, tranzitor ishemik xuruj, gipertenziya va gipotenziya) haqida xabar berilgan, ular sildenafilni qabul qilish bilan vaqtinchalik bog‘liq bo‘lgan. Ushbu bemorlarning aksariyati, lekin barchasi emas, yurak-qon tomir asoratlari xavf omillariga ega edi. Ko‘plab nojo‘ya hodisalar jinsiy faollikdan keyin kuzatilgan, ba'zilari esa sildenafil qabul qilingandan keyin hech qanday jinsiy faolliksiz kuzatilgan. Ushbu nojo‘ya hodisalar va boshqa omillar o‘rtasida bevosita bog‘liqlikni aniqlash imkoni yo‘q. Sildenafil tizimli vazodilatatsion ta'sir ko‘rsatadi, bu qon bosimining o‘tkinchi pasayishiga olib keladi, bu klinik ahamiyatga ega bo‘lmagan hodisa bo‘lib, bemorlarning aksariyatida hech qanday oqibatlarga olib kelmaydi. Shunga qaramay, shifokor sildenafilni qo‘llashdan oldin bemorlarning mos kasalliklari, ayniqsa jinsiy faollik fonida, vazodilatatsion ta'sirning mumkin bo‘lgan nojo‘ya ta'sirlari xavfini sinchkovlik bilan baholashi kerak. Vazodilatatorlarga yuqori sezgirlik chap qorinchadan chiqish traktining obstruksiyasi bo‘lgan bemorlarda (aorta stenozi, gipertrofik obstruktiv kardiomiopatiya) va vegetativ nerv tizimi tomonidan qon bosimini boshqarishning jiddiy buzilishi bilan kechadigan kam uchraydigan ko‘p tizimli atrofiyali bemorlarda kuzatiladi. Sildenafil va alfa-adrenoblokatorlarni birgalikda qo‘llash ayrim sezgir bemorlarda simptomatik arterial gipotenziyaga olib kelishi mumkin, shuning uchun sildenafil alfa-adrenoblokatorlar qabul qilayotgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanishi kerak. Alfa-adrenoblokatorlarni qabul qilayotgan bemorlarda ortostatik gipotenziya rivojlanish xavfini kamaytirish uchun sildenafilni faqat bu bemorlarda gemodinamika ko‘rsatkichlari barqarorlashgandan so‘ng qabul qilish kerak. Shuningdek, sildenafilning boshlang‘ich dozasini kamaytirish maqsadga muvofiqligi haqida o‘ylash kerak. Shifokor bemorlarga ortostatik gipotenziya simptomlari paydo bo‘lganda qanday choralar ko‘rish kerakligini tushuntirishi kerak. FDE5 ingibitorlari, shu jumladan sildenafilni qabul qilish fonida ko‘rishning yomonlashishi yoki yo‘qolishiga sabab bo‘lgan oldingi nearterial ishemik ko‘z nervi neyropatiyasi rivojlanishining kam uchraydigan holatlari qayd etilgan. Ushbu bemorlarning aksariyati xavf omillariga ega edi, masalan, ko‘z nerv diskining ekskavatsiyasi (chuqurlashishi), 50 yoshdan katta bo‘lish, qandli diabet, arterial gipertenziya, IYBK, giperlipidemiya va chekish. FDE5 ingibitorlarini qabul qilish va oldingi nearterial ishemik ko‘z nervi neyropatiyasi rivojlanishi o‘rtasidagi sababiy bog‘liqlik aniqlanmagan. Shifokor ushbu holatga ega bemorlarda oldingi nearterial ishemik ko‘z nervi neyropatiyasi rivojlanish xavfining oshishi haqida bemorni ogohlantirishi kerak. Ko‘rishni to‘satdan yo‘qotgan bemorlarga zudlik bilan kerakli tibbiy yordam ko‘rsatilishi kerak. Irsiy pigment retiniti bo‘lgan bemorlarning kichik qismida ko‘z to‘r pardasi FDE faoliyati genetik jihatdan buzilgan. Pigment retinitida sildenafilning xavfsizligi bo‘yicha ma'lumotlar yo‘q, shuning uchun sildenafilni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Sildenafil qabul qilish fonida eshitishning to‘satdan yomonlashishi yoki yo‘qolishi kuzatilsa, darhol shifokor bilan maslahatlashish kerak. Sildenafil natriy nitroprussid, azot oksidi donori, trombotsitlarga in vitro ta'sirini kuchaytiradi. Qon ketishiga moyillik yoki me'da va o‘n ikki barmoqli ichak yarasining kuchayishi bo‘lgan bemorlarda sildenafilni qo‘llash xavfsizligi bo‘yicha ma'lumotlar yo‘q, shuning uchun bunday bemorlarda sildenafilni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Silidanfil 3% bo‘lgan bemorlarda, birlamchi o‘pka gipertenziyasi bo‘lgan bemorlarda esa 2,4% bo‘lgan bemorlarga nisbatan diffuz biriktiruvchi to‘qima kasalliklari bilan bog‘liq o‘pka gipertenziyasi bo‘lgan bemorlarda burundan qon ketish holatlari kuzatilgan. Sildenafilni vitamin K antagonisti bilan birgalikda qabul qilgan bemorlarda burundan qon ketish holati ko‘proq kuzatilgan (8,8%) bo‘lib, vitamin K antagonistini qabul qilmagan bemorlarda esa bu holat kamroq kuzatilgan (1,7%). Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri Sildenafilni qabul qilishda qon bosimining pasayishi, xromatopsiya, ko‘rishning xiralashishi va boshqa nojo‘ya ta'sirlar yuzaga kelishi mumkinligi sababli, davolash boshida va dozani o‘zgartirishda preparatning individual ta'sirini hisobga olish kerak.

Sildenafilning metabolizmi asosan CYP3A4 (asosiy yo‘l) va CYP2C9 izofermentlari ishtirokida amalga oshadi, shu sababli ushbu izofermentlarning ingibitorlari sildenafil klirensini kamaytirishi, induktorlar esa sildenafil klirensini oshirishi mumkin. CYP3A4 sitoxrom izofermenti ingibitorlari (ketokonazol, eritromitsin, simetidin) bilan bir vaqtda qo‘llanilganda sildenafil klirensining kamayishi kuzatilgan. Simetidin (800 mg dozada), CYP3A4 sitoxromining noaniq ingibitori sifatida, sildenafil (50 mg) bilan birga qabul qilinganda plazmadagi sildenafil konsentratsiyasini 56% ga oshiradi. Sildenafilning 100 mg bir martalik dozasini eritromitsin (500 mg kuniga 2 marta, 5 kun davomida) bilan birga qabul qilish, eritromitsinning qondagi doimiy konsentratsiyasiga erishilgan holatda, sildenafilning AUC ko‘rsatkichini 182% ga oshiradi. Sildenafilni (bir martalik 100 mg doza) va sakvinavirni (kuniga 3 marta 1200 mg), VICH-proteaza va CYP3A4 izofermentining ingibitorini, bir vaqtda qabul qilish, sakvinavir qonda doimiy konsentratsiyaga erishganda, sildenafilning Cmax ko‘rsatkichini 140% ga, AUC ko‘rsatkichini esa 210% ga oshirdi. Sildenafil sakvinavirning farmakokinetikasiga ta’sir ko‘rsatmaydi. CYP3A4 sitoxrom izofermentining kuchli ingibitorlari, masalan ketokonazol va itrakonazol, sildenafil farmakokinetikasida yanada kuchli o‘zgarishlarga olib kelishi mumkin. Sildenafil (bir martalik 100 mg doza) va ritonavir (500 mg kuniga 2 marta), VICH-proteaza va sitoxrom R450 ning kuchli ingibitori bilan bir vaqtda qabul qilinganda, ritonavir qonda doimiy konsentratsiyaga erishganda, sildenafilning Cmax ko‘rsatkichi 300% ga (4 barobar), AUC ko‘rsatkichi esa 1000% ga (11 barobar) oshadi. 24 soat o‘tgach, plazmadagi sildenafil konsentratsiyasi taxminan 200 ng/ml ni tashkil etadi (faqat sildenafil bir marta qabul qilinganda — 5 ng/ml). Bu ritonavirning sitoxrom R450 turli substratlariga kuchli ta’siri haqida ma’lumotlar bilan mos keladi. Sildenafil ritonavirning farmakokinetikasiga ta’sir ko‘rsatmaydi. Sildenafil va ritonavirni birga qabul qilish tavsiya etilmaydi. Agar sildenafil tavsiya etilgan dozada qabul qilinsa va bemor kuchli CYP3A4 sitoxrom izoferment ingibitorlarini bir vaqtda qabul qilayotgan bo‘lsa, erkin sildenafilning Cmax 200 nM dan oshmaydi va preparat yaxshi qabul qilinadi. Antasid (magniy gidroksidi/aluminiy gidroksidi) bir marta qabul qilinganda sildenafilning biofoydalanishiga ta’sir ko‘rsatmaydi. CYP2C9 sitoxrom izofermenti (tolbutamid, varfarin), CYP2D6 sitoxrom izofermenti (serotoninni qayta qabul qilishning selektiv ingibitorlari, trisiklik antidepressantlar), tiazidli va tiazidga o‘xshash diuretiklar, ADF ingibitorlari va kalsiy antagonistlari sildenafilning farmakokinetikasiga ta’sir ko‘rsatmaydi. Azitromitsin (500 mg/kun, 3 kun davomida) sildenafil yoki uning asosiy qon aylanishidagi metaboliti uchun AUC, Cmax, Tmax, chiqarilish tezligi konsti va T1/2 ko‘rsatkichlariga ta’sir qilmaydi. Sildenafil sitoxrom R450 izofermentlarining zaif ingibitori hisoblanadi: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 va 3A4 (IC50 >150 mkmol). Sildenafil tavsiya etilgan dozada qabul qilinganda, uning Cmax ko‘rsatkichi taxminan 1 mkmolni tashkil qiladi, shuning uchun sildenafilning bu izofermentlar substratlarining klirensiga ta’sir qilishi ehtimoldan yiroq. Sildenafil nitratlarning gipotonik ta’sirini ularning uzoq muddatli yoki o‘tkir sharoitlarda qo‘llanilishida kuchaytiradi. Shu sababli, sildenafilni nitratlar yoki azot oksidi donatorlari bilan birga qo‘llash mumkin emas. Doksazosin (4 mg va 8 mg) va sildenafil (25 mg, 50 mg va 100 mg) bir vaqtda qabul qilinganda, prostata bezi giperplaziyasi va barqaror gemodinamika bilan og‘rigan bemorlarda yotgan holatda sistolik/diastolik qon bosimining o‘rtacha qo‘shimcha pasayishi mos ravishda 7/7 mm sim. ust., 9/5 mm sim. ust. va 8/4 mm sim. ust. ni tashkil etgan, turgan holatda esa mos ravishda 6/6 mm sim. ust., 11/4 mm sim. ust. va 4/5 mm sim. ust. ni tashkil etgan. Bunday bemorlarda simptomatik postural gipotenziya kamdan-kam hollarda bosh aylanishi (hushidan ketmasdan) shaklida namoyon bo‘lishi haqida xabar berilgan. Alfa-adrenoblokatorlarni qabul qilayotgan ayrim sezgir bemorlarda sildenafilning bir vaqtda qo‘llanishi simptomatik gipotenziyaga olib kelishi mumkin.

Sildenafil, fiziologik ereksiya mexanizmini amalga oshirishda NO (nitrogen oksidi)ning kavernoz tanada seksual stimulyatsiya davomida chiqarilishi bilan bog'liq. Bu NO darajasining oshishiga va keyinchalik kavernoz tanadagi silliq mushaklarning rilaksatsiyasiga va qon oqimining oshishiga olib keladi. Sildenafil odamning izolatsiya qilingan kavernoz tanasida bevosita rilaksatsion ta'sir ko'rsatmaydi, lekin NO ta'sirini FDE5ni inhibe qilish orqali kuchaytiradi, bu ferment tsGMPning parchalanishidan javobgar. Sildenafil in vitro FDE5ga nisbatan selektiv, uning FDE5ga ta'siri boshqa ma'lum fosfodiesteraza izofermentlari bilan taqqoslaganda ancha yuqori: FDE6ga nisbatan 10 marta, FDE1ga nisbatan 80 marta, FDE2, FDE4, FDE7-FDE11ga nisbatan 700 martadan ortiq. Sildenafil FDE5ga nisbatan FDE3ga qaraganda 4000 marta ko'proq selektiv, bu muhim ahamiyatga ega, chunki FDE3 miokardning qisqaruvchanligini tartibga soluvchi kalit fermentlardan biridir. Sildenafilning samaradorligi uchun seksual stimulyatsiya zarur shart hisoblanadi.

Sildenafilning tavsiya etilgan doza diapazonidagi farmakokinetikasi chiziqli xususiyatga ega. Og‘iz orqali qabul qilinganda sildenafil tez so‘riladi. O‘rtacha mutlaq biokiraolish taxminan 40% ni tashkil etadi (25% dan 63% gacha). In vitro sharoitida sildenafil taxminan 1,7 ng/ml (3,5 nM) konsentratsiyada inson FDE5 faolligini 50% ga pasaytiradi. Erkaklarda 100 mg sildenafilning bir martalik qabulidan keyin, erkin sildenafilning o‘rtacha Cmax qon plazmasida taxminan 18 ng/ml (38 nM) bo‘lib, och qoringa qabul qilinganda o‘rtacha 60 daqiqada (30 dan 120 daqiqagacha) erishiladi. Yog‘li oziq-ovqat bilan qabul qilinganda so‘rilish tezligi pasayadi: Cmax o‘rtacha 29% ga kamayadi, Tmax esa 60 daqiqaga ortadi, ammo so‘rilish darajasi sezilarli o‘zgarishsiz qoladi (AUC 11% ga kamayadi).Sildenafilning muvozanat holatidagi Vd o‘rtacha 105 l ni tashkil etadi. Sildenafil va uning asosiy aylanib yuruvchi N-demetil metaboliti plazma oqsillari bilan taxminan 96% bog‘lanadi va preparatning umumiy konsentratsiyasiga bog‘liq emas. Sildenafilning dozasi 0,0002% dan kam (o‘rtacha 188 ng) bo‘lib, qabul qilingandan 90 daqiqadan keyin spermada aniqlanadi.Sildenafil asosan jigarda sitoxrom izofermenti CYP3A4 (asosiy yo‘l) va sitoxrom izofermenti CYP2C9 (ikkinchi darajali yo‘l) ta’sirida metabolizmga uchraydi. N-demetillanish natijasida hosil bo‘lgan asosiy aylanib yuruvchi faol metabolit keyinchalik metabolizmga uchraydi. Bu metabolitning FDE ga nisbatan selektivligi sildenafilga teng, va uning FDE5 ga in vitro faolligi sildenafil faolligining taxminan 50% ni tashkil qiladi. Sog‘lom ko‘ngillilar plazmasida metabolitning konsentratsiyasi sildenafil konsentratsiyasining taxminan 40% ni tashkil etgan. N-demetil metabolit keyinchalik metabolizmga uchraydi; T1/2 taxminan 4 soatni tashkil qiladi.Sildenafilning umumiy klirensi 41 l/soat, terminal T1/2 esa 3-5 soatni tashkil qiladi. Og‘iz orqali yoki v/v qabul qilinganda, sildenafil asosan ichak orqali (peroral dozadan taxminan 80%) va kamroq darajada buyraklar orqali (peroral dozadan taxminan 13%) chiqariladi.

Erektsiya buzilishlarini davolash, ereksiya yetarli darajada bo‘lmasligi yoki saqlanib qolmasligi bilan tavsiflanadi va bu to‘liq jinsiy aloqa qilish uchun yetarli darajada bo‘ladi. Sildenafil faqat jinsiy stimulyatsiya paytida samarali bo‘ladi.

Roʻyxatdan oʻtgan koʻrsatmalar boʻyicha preparat ayollarda qoʻllash uchun moʻljallanmagan.

Jigar zararlanishi boʻlgan bemorlarda (xususan sirroz holatida) sildenafilning chiqarilishi buzilganligi sababli, Sildenafil-SZ preparati dozasini kamaytirish kerak.

Yengil va o‘rtacha buyrak yetishmovchiligida (KK 30-80 ml/min) dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi, og‘ir buyrak yetishmovchiligida (KK <30 ml/min) sildenafil dozasini kamaytirish kerak.

Keksa yoshdagi bemorlarda dori dozasini tuzatish talab etilmaydi.