Вивароксан

-

Вивароксан

bradikardiya (davolanish boshlanishidan oldin dam olish holatida YUQ 60 t./min dan past); kardiogen shok; o‘tkir miokard infarkti; og‘ir arterial gipotenziya (sistolik AB 90 mm sim. ust. dan past va diastolik AB 50 mm sim. ust. dan past); jigar yetishmovchiligida Child-Pugh shkalasi bo‘yicha 9 balldan yuqori og‘ir daraja; SSSU; sinoatriyal blokada; NYHA tasnifi bo‘yicha III va IV funksional sinfdagi surunkali yurak yetishmovchiligi; doimiy stimulyatsiya rejimida ishlaydigan sun’iy ritm yurituvchining mavjudligi; beqaror stenokardiya; III darajali AV-blokada; homiladorlik; emizish davri (ko‘krak suti bilan boqish); bolalar va o‘smirlar yoshi 18 yoshgacha; kuchli CYP3A4 izofermentining ingibitorlari (masalan, azol guruhi zamburug‘larga qarshi vositalar (ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiotiklari (klaritromitsin, ichki qabul uchun eritromitsin, jozamitsin, telitromitsin), OITS proteaza ingibitorlari (nelfinavir, ritonavir) va nefazodon) bilan bir vaqtda qo‘llash; ivabradinga yuqori sezuvchanlik.

15% eritmani 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

O'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha 9 balldan kam); og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK <15 ml/min); tug'ma QT intervalining uzayishi; QT intervalini uzaytiradigan dori vositalarini qabul qilish (yurak ritmining og'ir ko'rinishdagi "piruet" turidagi qorinchalar aritmiyasi rivojlanishi xavfi); CYP3A4 izofermentlarining o'rtacha darajadagi ingibitorlari va induktorlarini, shuningdek, greyfurt sharbatini qabul qilish; AV-blokada II darajasi; yaqinda o'tkazilgan insult; pigmentli retinit (retinitis pigmentosa); arterial gipotenziya; NYHA tasnifi bo'yicha IV funksional sinfdagi surunkali yurak yetishmovchiligi; yurak urishini sekinlashtiruvchi sekin kalsiy kanallari blokatorlarini, masalan, verapamil yoki diltiazemni qabul qilish; kaliyni saqlamaydigan diuretiklarni qabul qilishda ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak. Ivabradin aritmiyalarni davolash yoki oldini olish uchun samarali emas. Uning samaradorligi taxiaritmiya rivojlanishi (masalan, qorinchalar yoki ustki qorinchalar paroksizmal taxikardiyasi) fonida pasayadi. Qorinchalar fibrilyatsiyasi (miltsillovchi aritmiya) yoki sinus tuguni funktsiyasi bilan bog'liq boshqa aritmiyalar bo'lgan bemorlarda qo'llash tavsiya etilmaydi. Ivabradin terapiyasi davrida bemorning holatini qorinchalar fibrilyatsiyasi (paroksizmal yoki doimiy) rivojlanishi uchun muntazam ravishda kuzatish tavsiya etiladi. Klinik ko'rsatmalar mavjud bo'lgan hollarda (masalan, stenokardiya kechishining yomonlashishi, yurak urishini his qilish, yurak ritmining notekisligi) muntazam ravishda EKGni kuzatib borish kerak. Ivabradinni qabul qilayotgan surunkali yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qorinchalar fibrilyatsiyasi rivojlanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin. Fibrilyatsiya, odatda, ivabradin bilan birga amiodaron yoki I sinf antiaritmik preparatlarini qabul qilgan bemorlarda ko'proq uchraydi. Ivabradin qo'llash masalasini hal qilishdan oldin yurak yetishmovchiligining kechishi barqaror bo'lishi kerak. Surunkali yurak yetishmovchiligi va qorinchalar ichidagi o'tkazuvchanlikning buzilishi (Gis to'plami chap yoki o'ng oyog'ining blokadasi) va qorinchalar dissinxroniyasi bo'lgan bemorlar doimiy tibbiy nazoratga muhtoj. Ivabradinni qabul qilish fonida sinusal ritmni farmakologik kardioversiya paytida tiklashda jiddiy bradikardiya rivojlanish xavfi oshgani isbotlanmagan. Shunga qaramay, etarli ma'lumot yo'qligi sababli, agar rejalashtirilgan elektr kardioversiyani kechiktirish imkoni bo'lsa, ivabradin qabul qilishni kardioversiyadan 24 soat oldin to'xtatish kerak. Ivabradinni qabul qilish natijasida yurak urishining sekinlashishi QT intervalining uzayishini kuchaytirishi mumkin, bu esa, o'z navbatida, og'ir aritmiya shaklining, xususan, "piruet" turidagi polimorfik qorinchalar taxikardiyasining rivojlanishini qo'zg'atishi mumkin. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri Ivabradinni qabul qilish davrida bemorga xavfli bo'lgan faoliyat turlari bilan shug'ullanishda ehtiyotkorlik ko'rsatish kerak, bu esa yuqori darajadagi psixomotor reaktsiyalar tezligini talab qiladi, ayniqsa, yoritilishning kutilmagan o'zgarishlari sodir bo'lishi mumkin bo'lgan holatlarda, ayniqsa, tunda.

Ivabradin QT intervalini uzaytiruvchi dori vositalari (quiniidin, dizopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron, pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokhin, galofantrin, pentamidin, tsizaprid, eritromisin v/v) bilan bir vaqtda qo'llanganda yurak urish tezligining pasayishi va QT intervalining qo'shimcha uzayishi mumkin. Bunday kombinatsiyalar tavsiya etilmaydi va zarurat tug'ilganda EKG ko'rsatkichlari diqqat bilan nazorat qilinishi kerak. Ivabradin jigar tomonidan CYP3A4 izofermenti yordamida metabolizatsiya qilinadi va ushbu izofermentning juda zaif inhibitori hisoblanadi. Ivabradin boshqa substratlarning (kuchli, o'rtacha va zaif inhibitorlar) metabolizmiga va qon plazmasidagi kontsentratsiyasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi. Shu bilan birga, CYP3A4 izofermentining inhibitorlari va induktorlari ivabradin bilan o'zaro ta'sir qilib, uning metabolizmi va farmakokinetik xususiyatlariga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatishi mumkin. CYP3A4 izofermentining inhibitorlari ivabradinning plazmadagi kontsentratsiyasini oshiradi, induktorlari esa kamaytiradi. Ivabradinning kontsentratsiyasining oshishi sezilarli bradikardiya xavfini oshiradi. Kuchli CYP3A4 inhibitorlari, masalan azol guruhi protivogribkovye vositalari (ketoconazol, itrakonazol), makrolid antibiotiklari (klaritromisin, eritromisin peroral, jozamitsin, telitromitsin), VICh-proteaz inhibitorlari (nelfinavir, ritonavir, nefazodon) bilan bir vaqtda qo'llash mumkin emas, chunki bu ivabradinning plazmadagi kontsentratsiyasini oshirib, haddan tashqari bradikardiya xavfini keltirib chiqaradi. Ivabradin va o'rtacha kuchli CYP3A4 inhibitorlari diltiazem yoki verapamil (yurak ritmini sekinlashtiruvchi vositalar) bilan bir vaqtda qo'llanganda sog'lom ko'ngillilar va bemorlarda AUC ivabradin 2-3 barobar oshishi va yurak urish tezligini 5 urish/min qo'shimcha pasayishi kuzatilgan. Bunday kombinatsiyalar tavsiya etilmaydi. CYP3A4 izofermentining induktorlari, masalan rifampitsin, barbituratlar, fenitoin va zveroboy (Hypericum perforatum) saqlagan o'simlik preparatlari bilan bir vaqtda qo'llanganda ivabradinning qon kontsentratsiyasi va faolligi kamayishi mumkin (yuqori dozada dori vositasini qo'llash zarur bo'lishi mumkin). Ivabradin va zveroboy saqlagan preparatlari bir vaqtda qo'llanganda ivabradin AUC ikki barobar kamayishi kuzatilgan. Ivabradin qo'llanilayotgan davrda zveroboy saqlagan o'simlik preparatlarini iste'molni kamaytirish kerak. Ivabradin boshqa o'rtacha kuchli CYP3A4 inhibitorlari bilan (masalan, flukonazol) bir vaqtda qo'llanishi mumkin, agar yurak urish tezligi dam olish holatida 60 urish/min dan yuqori bo'lsa. Tavsiya etilgan boshlang'ich doza - kuniga 2 marta 2.5 mg. Yurak urish tezligini nazorat qilish zarur. Ivabradinni kaliyni tejovchi bo'lmagan diuretiklar (tiazid va "petlya" diuretiklari) bilan ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak, chunki gipokaliemiya aritmiya xavfini oshirishi mumkin. Ivabradin bradikardiyani keltirib chiqarishi mumkinligi sababli, gipokaliemiya va bradikardiya aralashuvi og'ir aritmiya shakllarini rivojlanishiga moyil qiladi, ayniqsa QT intervalini uzaytiruvchi holatlarda, tabiiy yoki moddalar ta'siri natijasida kelib chiqqan. Ivabradin qo'llanilayotganda greypfrut sharbatini iste'mol qilish ivabradinning qon kontsentratsiyasini ikki barobar oshirishi kuzatilgan. Shuning uchun ivabradin terapiyasi davrida greypfrut sharbatini iste'molni kamaytirish kerak.

Anti-anginal vosita. Ta'sir mexanizmi sinus tuguni If kanallarini selektiv va maxsus inhibe qilishga asoslangan, bu kanallar sinus tugunida spontan diastolik depolyarizatsiyani nazorat qiladi va yurak urish tezligini tartibga soladi. Ivabradin sinus tuguni ustidan selektiv ta'sir ko'rsatadi, intrakardial, atrioventrikulyar va intraventrikulyar o'tkazuvchi yo'llarda impulslarning o'tish vaqtiga, miokardning qisqarish qobiliyatiga va ventrikulyar repolyarizatsiyasiga ta'sir qilmaydi. Ivabradinning asosiy farmakodinamik xususiyati doza-bog'liq ravishda yurak urish tezligini kamaytirishdir. 20 mg dan ortiq dozada kuniga ikki marta qo'llanilganda yurak urish tezligining kamayishida plato effekti kuzatiladi, bu esa og'ir, yomon ko'tariladigan bradikardiya (yurak urish tezligi 40 urish/min dan kam) xavfini kamaytiradi. Tavsiya etilgan dozalarda yurak urish tezligini taxminan 10-15 urish/min kamaytiradi, dam olish va jismoniy mashqlar paytida. Bu yurakning ishini kamaytiradi va miokardning kislorodga bo'lgan ehtiyojini kamaytiradi. Ivabradin, shuningdek, ko'z retinasining Ih kanallari bilan, yurakning If kanallari bilan o'xshash, o'zaro ta'sir qilishi mumkin. Ih kanal ko'rish tizimining ajralish qobiliyatidagi vaqtinchalik o'zgarishlarda ishtirok etadi, chunki u retinaning yorqin yorug'lik stimullariga javobini qisqartiradi. Tez yorug'lik o'zgarishlari kabi provokatsion holatlar (masalan, yorug'likning tez o'zgarishi) paytida ivabradin Ih elektr impulsini qisman inhibe qilishi ba'zi bemorlarda yorug'lik hissiyotlarining (fosfenlar) paydo bo'lishiga olib keladi, bu esa ko'rish maydonining cheklangan qismida yuqori yorqinlik hissiyoti sifatida ta'riflanadi. Yurak qon-tomir kasalliklaridan o'lim va XKS bilan bog'liq simptomlarining kuchayishi sababli gospitalizatsiya chastotasini kamaytirish bo'yicha nisbatan xavfni 18%ga kamaytirish bilan klinik va statistik jihatdan muhim ta'sir ko'rsatgan. Absolyut xavfni kamayishi 4.2%ni tashkil etgan. Terapiyaning boshlanishidan 3 oy o'tgach aniq terapevtik ta'sir kuzatilgan.

Ivabradin Ivabradinning 0,5 dan 24 mg gacha bo‘lgan dozalardagi farmakokinetikasi chiziqli xarakterga ega. Ichga qabul qilingandan keyin ivabradin tez va deyarli to‘liq me’da-ichak traktidan so‘riladi. Och qoringa qabul qilingandan so‘ng plazmadagi Cmax taxminan 1 soatda erishiladi. Biokiraolishligi taxminan 40% bo‘lib, bu jigar orqali birinchi o‘tish effekti bilan bog‘liq. Ovqat qabul qilish so‘rilish vaqtini taxminan 1 soatga oshiradi va qon plazmasidagi kontsentratsiyani 20-30% ga oshiradi. Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 70%. Taqsimlanish hajmi (Vd) taxminan 100 l ni tashkil etadi. Kuniga ikki marta 5 mg dozada uzoq muddat qo‘llanganda plazmadagi Cssmax taxminan 20 ng/ml (CV=29%), o‘rtacha Css esa 10 ng/ml (CV=38%) bo‘ladi. Ivabradin asosan jigarda va ichakda CYP3A4 izofermenti ishtirokida oksidlanish yo‘li bilan metabolizmga uchraydi. Asosiy faol metaboliti N-demetillangan hosila (S18982) bo‘lib, u asosiy modda dozasining 40% ini tashkil etadi. Ivabradinning faol metaboliti ham CYP3A4 ishtirokida metabolizmga uchraydi. Yarim chiqarilish davri (T1/2) 2 soat (70-75% AUC), samarali T1/2 esa 11 soatni tashkil etadi. Umumiy klirensi taxminan 400 ml/min, buyrak klirensi esa taxminan 70 ml/min. Metabolitlari siydik va axlat bilan bir xil tezlikda chiqariladi. Ichga qabul qilingan dozadan taxminan 4% siydik orqali o‘zgarmagan holda chiqariladi. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar Buyrak yetishmovchiligi (KK 15-60 ml/min) bo‘lgan bemorlarda farmakokinetik ko‘rsatkichlar deyarli o‘zgarmaydi, chunki ivabradin va uning asosiy metaboliti S18982 umumiy chiqarilishida buyrak klirensining (20% ga yaqin) ulushi pastdir. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar Yengil jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha 7 ballgacha) ivabradin va uning faol metaboliti uchun AUC me’yoriy jigar faoliyatiga ega bemorlarnikidan 20% ga yuqori.

Normal sinus ritmiga ega bemorlarda barqaror stenokardiyani davolash: beta-adrenoblokatorlarni qabul qila olmaslik yoki ular kontrendikatsiyalangan holatlarda; optimal dozada beta-adrenoblokatorlar bilan barqaror stenokardiyani yetarli darajada nazorat qilishda qo‘shimcha sifatida beta-adrenoblokatorlar bilan kombinatsiyada. Surunkali yurak yetishmovchiligi: surunkali yurak yetishmovchiligi, sinus ritmi va yurak urish tezligi kamida 70 zarba/min bo‘lgan bemorlarda yurak-qon tomir asoratlarining rivojlanish tezligini kamaytirish uchun.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llash mumkin emas.

Og‘ir jigar yetishmovchiligi holatida qo‘llash mumkin emas. O‘rtacha jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

KK 15 ml/min dan past bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.