Викейра Пак

-

Викейра Пак

Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, dasabuvir yoki preparatning boshqa yordamchi moddalarga (masalan, toksik epidermal nekroliz yoki Stivens-Jonson sindromi) yuqori sezuvchanlik; o‘rtacha va og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh bo‘yicha B va C klasslari); Vikeyra Pak va ribavirin birgalikda qo‘llanganda, ribavirin qo‘llashga qarshi ko‘rsatmalar mavjudligi. Ribavirin qo‘llashga qarshi ko‘rsatmalar haqida batafsil ma’lumot olish uchun ribavirin qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan tanishish kerak; homilador ayollar yoki homilador ayollar bilan sheriklik qilayotgan erkaklarda ribavirin qo‘llash; plazmadagi kontsentratsiyasi sezilarli darajada CYP3A izofermenti orqali metabolizmga bog‘liq bo‘lgan va yuqori kontsentratsiyalarda jiddiy nojo‘ya ta’sirlarni keltirib chiqarishi mumkin bo‘lgan preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash; CYP2C8 izofermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash (bu dasabuvirning plazmadagi kontsentratsiyasini sezilarli darajada oshirib, QT intervalini uzaytirish xavfini keltirib chiqarishi mumkin); CYP3A izofermentining kuchli va o‘rtacha darajadagi induktorlari bilan bir vaqtda qo‘llash (paritaprevir, ombitasvir va dasabuvirning plazmadagi kontsentratsiyalarini sezilarli darajada pasaytirishi mumkin); CYP2C8 izofermentining kuchli induktorlari bilan bir vaqtda qo‘llash (bu dasabuvirning plazmadagi kontsentratsiyasini sezilarli darajada pasaytirishi mumkin); etinilestradiol saqlovchi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash (masalan, kombinatsiyalangan peroral kontratseptivlar); quyidagi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash: CYP3A4 izofermentining substratlari - alfuzozin; ranolazin; dronedaron; amiodaron; astemizol, terfenadin; kolxisin (buyrak va/yoki jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda); disopiramid; ergot alkaloidlari (ergotamin, dihidroergotamin, ergometrin, metilergometrin); fuzid kislotasi; lovastatin, simvastatin, atorvastatin; og‘iz orqali qabul qilish uchun mo‘ljallangan midozalam va triazolam; lurazidon; pimozid; kvetiapin; xinin; salmeterol; sildenafil (o‘pka arterial gipertenziyasini davolash uchun); tikagrelor, sisaprid; CYP3A4 izofermentining induktorlari - karbamazepin, fenitoin, fenobarbital; efavirenz; nevirapin; etravirin; enzalutamid; mitotan; rifampitsin; Hypericum perforatum saqlovchi preparatlar (zveroboy); CYP3A4 izofermentining ingibitorlari - kobisistat; indinavir, lopinavir/ritonavir; saquinavir; tipranavir; itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol; klaritromitsin, telitromitsin; konivaptan; CYP2C8 izofermentining ingibitorlari - gemfibrozil; mikrosomal triglitserid tashuvchi oqsilning ingibitori - lomitapid; onkologik preparatlar - apalutamid; 18 yoshgacha bo‘lgan yosh; laktaza yetishmovchiligi, galaktoza intoleransi, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi. Ehtiyotkorlik bilan Qo‘llash lozim: Vikeyra Pak va flutikazon yoki CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydigan boshqa GKS bilan bir vaqtda qo‘llash; antiaritmik preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash; quyidagi preparatlar bilan birga qo‘llash tavsiya etilmaydi (qarang "Dori vositalari bilan o‘zaro ta’sir" bo‘limi): darunavir (proteaza ingibitorlariga chidamlilikka ega bo‘lgan bemorlarda); fluvastatin; pitavastatin; everolimus; sirolimus (faqat xavfi foydadan ustun kelmagan hollarda); takrolimus (faqat xavfi foydadan ustun kelmagan hollarda). Quyidagi preparatlar bilan ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi (qarang "Dori vositalari bilan o‘zaro ta’sir" bo‘limi): repaglinid; sulfasalazin; eritromitsin; trazodon; feksofenadin; diltiazem; verapamil.

Dorining 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlarga qo'llanilishi qarshi ko'rsatilgan.

Klinik tadqiqotlar davomida Vikeyra Pak preparatini ribavirin bilan yoki ribavirinlarsiz qabul qilgan bemorlarning taxminan 1 foizida ALAT faolligining besh martadan ortiq vaqtinchalik, simptomsiz oshishi kuzatilgan (qarang: "Nojo'ya ta'sirlar" bo'limi). ALAT faolligining oshishi etinilestradiol asosidagi preparatlarni, masalan, kombinatsiyalangan og'iz kontratseptivlarini, kontratseptiv plastirlarni va vaginal kontratseptiv halqalarni qabul qilgan ayollarda ancha tez-tez kuzatilgan (qarang: "Qo'llashga qarshi ko'rsatmalar" bo'limi). ALAT faolligining oshishi odatda terapiya boshlanganidan keyin 4 hafta ichida kuzatilgan va Vikeyra Pak ribavirin bilan yoki ribavirinlarsiz qabul qilish davomida 2-8 hafta ichida kamaygan. Vikeyra Pak preparatini qabul qilishni boshlashdan oldin etinilestradiol saqlovchi preparatlarni qabul qilishni to'xtatish kerak. Terapiya davomida alternativ kontratseptsiya usullaridan foydalanish tavsiya etiladi (masalan, progesteron asosidagi og'iz kontratseptivlari yoki gormonal bo'lmagan kontratseptsiya usullari). Etinilestradiol saqlovchi preparatlarni qayta qabul qilishni Vikeyra Pak bilan davolash kursi tugaganidan taxminan 2 hafta o'tgach boshlash tavsiya etiladi. Boshqa estrogenslar (masalan, estradiol va kon'yugatsiyalangan estrogenslar) qo'llangan ayollarda ALAT faolligi estrogens qabul qilmagan bemorlarga o'xshash bo'lgan. Shunga qaramay, boshqa estrogenslarni qabul qilgan bemorlarning soni cheklanganligi sababli, ularni Vikeyra Pak bilan birgalikda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Jigar biokimyoviy ko'rsatkichlarini terapiyaning birinchi 4 haftasi davomida o'lchash kerak, va agar ALAT faolligi VGNd (yuqori chegaraning normasi) oshib ketsa, qayta tahlil qilish va bunday bemorlarda ALAT faolligini nazorat qilish kerak. Bundan tashqari: • bemorlar charchoq, holsizlik, ishtahaning yo'qolishi, ko'ngil aynishi, qayt qilish, sariqlik yoki axlat rangining o'zgarishi kabi alomatlar paydo bo'lganida darhol shifokor bilan maslahatlashish zarurligi haqida ogohlantirilishi kerak; • ALAT faolligi VGNd 10 martaga oshganida Vikeyra Pak preparatini qo'llashni to'xtatish masalasini ko'rib chiqish kerak. Sirrhozsiz bemorlarda jigar fermentlari faolligini muntazam kuzatib borish shart emas. B gepatiti virusining reaktivatsiya xavfi: Gepatit C virusi infektsiyasini davolash uchun to'g'ridan-to'g'ri ta'sir etuvchi antiviral preparatlarni qo'llashda, B va C gepatit viruslari bilan birgalikda infektsiyalangan bemorlarda B gepatit virusining reaktivatsiyasi kuzatilgan, ba'zi hollarda jigar yetishmovchiligi va o'lim bilan yakunlangan. B gepatiti reaktivatsiyasi to'satdan B gepatit virusining ko'payishi bilan tavsiflanadi, bu B gepatit DNK ning qondagi miqdorining oshishi bilan namoyon bo'ladi. Ilgari B gepatiti infektsiyasini muvaffaqiyatli davolagan (HBsAg manfiy va anti-HBc musbat) bemorlarda HBsAg qayta paydo bo'lishi mumkin. B gepatitining reaktivatsiyasi ko'pincha jigar funktsional testlarida, masalan, aminotransferazalar faolligining oshishi va/yoki bilirubin konsentratsiyasining oshishi bilan birga kuzatiladi. Barcha bemorlarga davolashni boshlashdan oldin B gepatiti skriningi o'tkazilishi kerak. B va C gepatiti bilan birgalikda infektsiyalangan bemorlar, shu jumladan B gepatiti infektsiyasi tarixiga ega bemorlar, B gepatiti reaktivatsiyasi xavfi ostida bo'lganligi sababli, ular klinik tavsiyalarga muvofiq kuzatilishi va davolanishi kerak. Jigar sirrozi bo'lgan bemorlarda jigar funktsiyasi yetishmovchiligi va jigar yetishmovchiligi xavfi: Postmarketing davrida Vikeyra Pak preparatini qabul qilgan bemorlarda jigar funktsiyasi dekompensatsiyasi va jigar yetishmovchiligi, shu jumladan jigar transplantatsiyasi yoki o'lim holatlari qayd etilgan. Ushbu og'ir oqibatlarga ega bemorlarning aksariyati terapiya boshlanishidan oldin ilg'or jigar sirrozi belgilari bo'lgan. Ro'yxatga olingan holatlar odatda terapiyaning 1-4 haftasi ichida sodir bo'lgan va to'g'ridan-to'g'ri bilirubin konsentratsiyasining keskin oshishi bilan birga kuzatilgan, ALAT faolligining oshishi kuzatilmagan, shuningdek, jigar funktsiyasi dekompensatsiyasining klinik belgilari mavjud bo'lgan. Ushbu holatlar noma'lum o'lchamdagi populyatsiyadan ko'ngilli ravishda xabar qilinganligi sababli, ularning chastotasini aniq baholash yoki dori vositasi bilan sabab-oqibat bog'liqligini aniqlash har doim ham mumkin emas. Vikeyra Pak preparati o'rtacha va og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga (Child-Pugh B va C sinflari) qo'llash mumkin emas. Jigar sirrozi bo'lgan bemorlar uchun quyidagilar tavsiya etiladi: • Jigar yetishmovchiligining klinik belgilari (masalan, assit, jigar ensefalopatiyasi, varikoz tomirlardan qon ketishi) kuzatilishini diqqat bilan nazorat qilish; • Jigar funksiyasining laborator ko'rsatkichlari, jumladan to'g'ridan-to'g'ri bilirubin konsentratsiyasi terapiya boshlanishidan oldin va davolash boshlanganidan keyin dastlabki 4 hafta ichida hamda klinik ko'rsatmalar bo'lsa baholanishi kerak; • Agar bemorlarda jigar yetishmovchiligi belgilarini kuzatilsa, Vikeyra Pak qabul qilishni to'xtatish kerak. Ribavirin bilan birgalikda qo'llash xavfi: Vikeyra Pak ribavirin bilan birgalikda qo'llanganda, ribavirinning xavflari va ogohlantirishlarini, xususan, homiladorlikning nojo'ya oqibatlarini hisobga olish kerak. Ribavirin qo'llashga oid barcha ogohlantirishlar va ehtiyot choralarini ushbu dori vositasi qo'llanish yo'riqnomasida topish mumkin. Boshqa dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llashdagi xavf: Ayrim dori vositalarining bir vaqtda qo'llanishi ma'lum yoki potentsial muhim dori-darmon o'zaro ta'siriga olib kelishi mumkin, bu esa quyidagi natijalarga olib kelishi mumkin: • Terapiyaning samaradorligini yo'qotish, ehtimol rezistentlik rivojlanishi bilan; • Birgalikda qo'llanilayotgan preparatlar yoki Vikeyra Pakning yordamchi moddalarining ekspozitsiyasi ortishi bilan bog'liq klinik jihatdan ahamiyatli nojo'ya reaksiyalar. Takrolimus, sirolimus va everolimus bilan birga qo'llash: Vikeyra Pak takrolimus, sirolimus va everolimus bilan bir vaqtda qo'llanganda ushbu preparatlarning konsentratsiyasi CYP3A izofermentining ingibitsiyasi orqali oshadi. Ushbu birikmalar bilan jiddiy va/yoki hayot uchun xavfli hodisalar kuzatilgan. Takrolimus yoki sirolimusni Vikeyra Pak bilan birga qo'llashdan qochish kerak, faqatgina foyda xavfdan ustun bo'lsa qo'llash mumkin. Agar birga qo'llash zarur bo'lsa, dozalash tartibiga ehtiyotkorlik bilan rioya qilish kerak. Everolimusni Vikeyra Pak bilan birga qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki tegishli dozalar mavjud emas. Takrolimus yoki sirolimus konsentratsiyasi davolanishning boshida va butun davolash davomida monitoring qilinishi lozim. Zarurat tug'ilganda doza va/yoki qo'llash chastotasi o'zgartirilishi kerak. Bu preparatlar bilan bog'liq nojo'ya ta'sirlarni va buyrak funksiyasini muntazam monitoring qilish zarur. Flutikazon bilan birga qo'llash: Flutikazon CYP3A izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydi. Vikeyra Pak va flutikazon yoki CYP3A4 ishtirokida metabolizatsiyaga uchraydigan boshqa glyukokortikoidlarni bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik zarur. CYP3A orqali metabolizmga uchraydigan ingalyatsion glyukokortikoidlarni bir vaqtda qo'llash glyukokortikoidlarning tizimli ta'sirini oshirishi mumkin; ritanovir saqlovchi preparatlar bilan Kushing sindromi va keyinchalik buyrak usti bezlari faoliyatining bostirilishi holatlari qayd etilgan. Vikeyra Pak va glyukokortikoidlarni, ayniqsa uzoq muddatli terapiya uchun qo'llash faqat potentsial foyda tizimli glyukokortikoidlar ta'siridan yuqori bo'lganda boshlanishi kerak. Gepatit S virusiga qarshi boshqa to'g'ridan-to'g'ri ta'sir etuvchi virusga qarshi dorilar bilan bir vaqtda qo'llash: Vikeyra Pakning ribavirin bilan yoki ribavirinsiz xavfsizligi va samaradorligi isbotlangan. Bir vaqtning o'zida Vikeyra Pak preparatini surunkali gepatit Sni davolash uchun boshqa to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiluvchi antivirus preparatlar bilan qo'llash o'rganilmagan va shuning uchun tavsiya etilmaydi. Kolxisin bilan bir vaqtda qo'llash. Vikeyra Pak preparati va kolxisin o'rtasidagi o'zaro ta'sir o'rganilmagan. Agar Vikeyra Pak bilan davolanish zarur bo'lsa, buyrak yoki jigar funktsiyasi normal bo'lgan bemorlarda kolxisin dozasini kamaytirish yoki vaqtincha to'xtatish tavsiya etiladi. Buyrak yoki jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda Vikeyra Pak preparatini kolxisin bilan bir vaqtda qo'llash mumkin emas. Statinlar bilan bir vaqtda qo'llash. Simvastatin, lovastatin va atorvastatin kontraindikasiyalangan. Rozuvastatin. Vikeyra Pak preparatini rozuvastatin bilan bir vaqtda qo'llashda rozuvastatin ekspozitsiyasining 3 martadan ko'p oshishi mumkin. Agar Vikeyra Pak preparatini davolash paytida rozuvastatinni qo'llash zarur bo'lsa, rozuvastatinning maksimal kunlik dozalari 5 mg ni tashkil qilishi kerak. Pitavastatin va fluvastatin. Fluvastatin, pitavastatin va Vikeyra Pak preparatlari o'rtasidagi o'zaro ta'sir o'rganilmagan. Nazariy jihatdan Vikeyra Pak bilan bir vaqtda qo'llashda fluvastatin va pitavastatin ekspozitsiyasining oshishi mumkin. Vikeyra Pak bilan davolanish vaqtida pitavastatin va fluvastatinni vaqtincha to'xtatish tavsiya etiladi. Agar statinlar bilan davolash Vikeyra Pak preparati bilan davolanishning butun davrida zarur bo'lsa, pravaxostatin/rozuvastatinning kamaytirilgan dozasini qo'llash kerak. VGS/OITS-1 birlamchi infeksiyasi bo'lgan bemorlarni davolash. Vikeyra Pak tarkibidagi ritonavirning past dozasi VGS/OITS birlamchi infeksiyasi bo'lgan bemorlarda doimiy antiretrovirus terapiyasini olmagan holda OITS proteaza inhibitörlariga chidamli virus shtammlarini paydo bo'lishiga olib kelishi mumkin. Antiretrovirus terapiyasi olmagan OITS bilan kasallangan bemorlar preparatni qabul qilmasligi kerak. OITS birlamchi infeksiyasi bo'lganda dorilarning o'zaro ta'sirini hisobga olish kerak. Atazanavir Vikeyra Pak bilan kombinatsiyada qo'llanishi mumkin. Atazanavirni ritonavirsiz qabul qilish kerak, chunki Vikeyra Pak tarkibida ritonavir 100 mg 1 marta/kun dozada mavjud. Ushbu kombinatsiya hiperbilirubinemiya (skleralar sariqligi bilan birga) rivojlanish xavfini oshiradi, ayniqsa ribavirin gepatit Sni davolash sxemasining bir qismi bo'lsa. 800 mg darunavirni 1 marta/kun dozada Vikeyra Pak bilan bir vaqtda qabul qilish OITS proteaza inhibitörlariga nisbatan chidamliligi bo'lmagan holda qo'llanilishi mumkin (darunavirning kamaytirilgan ta'siri). OITS proteaza inhibitörlari, atazanavir va darunavirdan tashqari (masalan, indinavir, saquinavir, tipranavir, lopinavir/ritonavir), qo'llanilishi mumkin emas. Vikeyra Pak va raltegavir bilan bir vaqtda qo'llanganda raltegavir ekspozitsiyasi sezilarli darajada oshadi (2 barobar). Ushbu kombinatsiyani 12–24 haftalik davolanishda cheklangan bemor populyatsiyasida xavfsizlik bilan bog'liq muammolar aniqlanmadi. Rilpivirin ekspozitsiyasi Vikeyra Pak bilan kombinatsiyada tayinlanganda sezilarli darajada oshadi (3 barobar); natijada QT intervalining uzayishi ehtimoli oshadi. Agar OITS proteaza inhibitörleri (atazanavir, darunavir) qo'shilsa, rilpivirin ekspozitsiyasi qo'shimcha ravishda oshishi mumkin va shuning uchun bunday kombinatsiya qo'llanilishi mumkin emas. Boshqa NNIOT (nukleozid bo'lmagan teskari transkriptaza inhibitörlari) - efavirenz, etravirin va nevirapin qo'llanilishi mumkin emas. Jigar yetishmovchiligi. Jigar yetishmovchiligida yengil darajadagi bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo'yicha A sinfi) Vikeyra Pak preparatining dozasini tuzatish talab etilmaydi. Vikeyra Pak preparati o'rtacha va og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo'yicha B va S sinfi) qo'llanilishi mumkin emas. Jigar transplantatsiyasidan keyin bemorlar. Vikeyra Pak preparatini ribavirin bilan kombinatsiyada qo'llash xavfsizligi va samaradorligi jigar transplantatsiyasidan keyin (jigar transplantatsiyasidan kamida 12 oy o'tgach) 34 nafar 1-genotip VGS bo'lgan bemorda o'rganildi. Ushbu tadqiqotning asosiy maqsadi xavfsizlikni baholash va davolash tugaganidan 12 hafta o'tgach (SVR12) va Vikeyra Pak preparati va ribavirin bilan davolashning 24 haftasidan keyin barqaror virusologik javobga erishgan bemorlar ulushini aniqlash edi. Dastlabki ribavirin dozasi kuniga 600 mg dan 800 mg gacha bo'lgan, bu Vikeyra Pak bilan davolanishning boshida va oxirida eng ko'p qo'llanilgan. Jigar transplantatsiyasidan keyin VGS bo'yicha davolanmagan va Metavir shkalasi bo'yicha fibroz bahosi 2 yoki undan past bo'lgan 34 ishtirokchi (29 tasi VGS 1a genotipi va 5 tasi VGS 1b genotipiga ega) klinik tadqiqotlarga kiritildi. SVR12 vaqt nuqtasida ma'lumotlar olingan 32 bemordan 31 nafari (96,9%) SVR12 ga erishgan (1a genotipli bemorlar orasida 96,3%). VGS 1a genotipiga ega bo'lgan bir bemorda davolashdan keyin relaps kuzatildi. Jigar transplantatsiyasidan keyin VGS bilan kasallangan bemorlarda ribavirin bilan kombinatsiyalangan Vikeyra Pak preparatining xavfsizlik profili 3-faza klinik tadqiqotlarida Vikeyra Pak va ribavirin bilan davolangan bemorlardagi xavfsizlik profiliga o'xshash bo'lgan, bundan mustasno anemiya holatlari. 10 bemorda (29,4%) gemoglobinning boshlang'ichdan keyingi kamida bitta ko'rsatkichi 10 g/dl dan past bo'lgan. 55,9% (19/34) bemorlarda ribavirin dozalari kamaytirildi va 2,9% (1/34) da ribavirin qo'llanilishi to'xtatildi. Ribavirin dozasini o'zgartirish barqaror virusologik javob chastotasiga ta'sir ko'rsatmadi. 5 bemorga eritropoetin kerak bo'ldi (barcha 5 bemor kuniga boshlang'ich dozalarda ribavirin qabul qilgan 1000 mg dan 1200 mg gacha). Hech bir bemorga qon quyish talab qilinmadi. Boshqa VGS genotiplari. VGSning boshqa genotiplariga chalingan bemorlarda, 1-genotipdan tashqari, Vikeyra Pak preparatining xavfsizligi va samaradorligi o'rganilmagan. VGS davosi uchun to'g'ridan-to'g'ri antiviral preparatlarning potentsial ta'sirlari. Qandli diabetga chalingan bemorlarda, VGS davosi uchun to'g'ridan-to'g'ri antiviral preparatlarni qo'llash natijasida simptomatik gipoglikemiya kuzatilishi mumkin, bu esa qonda glyukoza ko'rsatkichlarining yaxshilanishiga olib kelishi mumkin. Qandli diabet bilan kasallangan bemorlar, to'g'ridan-to'g'ri antiviral preparatlar bilan davolanishni boshlaganida, davolashning dastlabki 3 oyida qonda glyukoza miqdorini diqqat bilan nazorat qilishlari kerak. Zarur bo'lganda, qandli diabet davolash rejimini tuzatish kerak. Qandli diabet bilan og'rigan bemorni davolash uchun mas'ul bo'lgan shifokor bemor to'g'ridan-to'g'ri antiviral preparatlar bilan davolanishni boshlaganligi to'g'risida xabardor qilinishi kerak. EKG ga ta'siri. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvirning QTc intervaliga ta'siri plasebo va faol nazorat (moksifloksatsin 400 mg) bilan randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r tadqiqotda, 4-yuklamali kesishgan dizaynda, QT ning ehtiyotkorlik bilan monitoringi bilan 60 nafar sog'lom sub'ektlarda baholandi. Tibbiy dozalardan oshgan dozalarda kichik ta'sirlarni aniqlash imkoniyatiga ega bo'lgan tadqiqotda - paritaprevir 350 mg, ritonavir 150 mg, ombitasvir 50 mg va dasabuvir 500 mg - QT intervalining klinik jihatdan muhim uzayishi aniqlanmadi. Yuqoridagi dozalarda paritaprevir, ombitasvir va dasabuvirning terapevtik konsentratsiyalardan 6, 1,8 va 2 barobar yuqori konsentratsiyasi ta'minlangan. Depressiya yoki ruhiy kasalliklar. Vikeyra Pak preparatini ribavirin bilan kombinatsiyalab qabul qilganda depressiya holatlari haqida, kamroq - o'z joniga qasd qilish fikrlari va suiqasd urinishlari haqida xabar berilgan. Garchi ba'zi hollarda anamnezda depressiya, ruhiy kasalliklar va/yoki giyohvandlik mavjud bo'lgan bo'lsa-da, Vikeyra Pakni qabul qilish bilan sabab-oqibat bog'liqligi istisno qilinmaydi. Vikeyra Pak preparatini anamnezida depressiya yoki ruhiy kasalliklar bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Bemorlar va vasiylar har qanday xatti-harakatlar, kayfiyat o'zgarishi yoki suiqasd fikrlari paydo bo'lganida davolovchi shifokorga murojaat qilish zarurligi to'g'risida xabardor qilinishi kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri. Vikeyra Pak preparati transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sir qilmaydi yoki juda oz ta'sir qiladi. Bemorlar Vikeyra Pak preparatini ribavirin bilan birga qo'llaganda charchoq kabi nojo'ya ta'sirlar kuzatilganligi haqida ogohlantirilishi kerak.

CYP3A4 izofermenti yordamida metabolizmga uchraydigan dori vositalari Ritonavir CYP3A izofermentining kuchli ingibitori hisoblanadi. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvir preparatini asosan CYP3A izofermenti yordamida metabolizmga uchraydigan dorilar bilan bir vaqtda qabul qilish, ushbu dorilarning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishga olib kelishi mumkin. CYP3A izofermentining faoliyatiga bog‘liq ravishda klirensi amalga oshadigan va plazmada konsentratsiyasi oshishi mumkin bo‘lgan dorilarni bir vaqtda qo‘llash, jiddiy nojo‘ya ta’sirlar xavfi sababli, mumkin emas (qarang: "Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limi). Dori vositalari o‘rtasidagi o‘zaro ta’sir tadqiqotlarida baholangan va dozasini to‘g‘irlash va/yoki klinik ko‘rsatkichlarni monitoring qilish talab qilinishi mumkin bo‘lgan CYP3A izofermenti substratlariga siklosporin, sirolimus, takrolimus, amlodipin, rilpivirin va alprazolam kiradi (qarang: 5-jadval). Dozani to‘g‘irlash va/yoki klinik kuzatuv talab qilinishi mumkin bo‘lgan boshqa CYP3A4 substratlariga kalsiy kanali blokerlari (masalan, nifedipin) va trazodon kiradi. Garchi buprenorfin va zolpidem ham CYP3A izofermenti orqali metabolizmga uchrasa ham, ularni ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvir bilan bir vaqtda qabul qilish dozasini o‘zgartirishni talab qilmaydi (qarang: 5-jadval). OATP va OCT1 transport oqsillari orqali tashiladigan dori vositalari Paritaprevir jigar transport oqsillari OATP1B1 va OATP1B3 ning, paritaprevir va ritonavir esa OATP2B1 ning ingibitori hisoblanadi. Ritonavir OCT1 ni in vitro ingibitoridir, ammo bu faktning klinik ahamiyati noma’lum. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvirni OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 yoki OCT1 substratlari bo‘lgan dori vositalari bilan birga qabul qilish, ushbu transport oqsillari substratlarining plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi va dori vositalarining dozasini to‘g‘irlash yoki klinik kuzatuv talab qilish ehtiyojini keltirib chiqarishi mumkin. Bunday dori vositalariga ayrim statinlar (qarang: 5-jadval), feksofenadin, repaglinid va angiotenzin II retseptorlari antagonistlari (masalan, valsartan) kiradi. OATP1B1/3 substratlari bo‘lgan pravaxtatin va rozuvastatin dori vositalari o‘rtasidagi o‘zaro ta’sir tadqiqotlarida baholangan (qarang: 5-jadval). BCRP transport oqsillari orqali tashiladigan dori vositalari Paritaprevir, ritonavir va dasabuvir sut bezi saratoniga qarshi rezistentlik oqsili (BCRP) ingibitorlari hisoblanadi. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvirni BCRP substratlari bo‘lgan dori vositalari bilan bir vaqtda qabul qilish, ushbu transport oqsillari substratlarining plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi va dori dozasini o‘zgartirish yoki klinik kuzatuvni talab qilishi mumkin. Bunday dori vositalariga sulfasalazin, imatinib va ayrim statinlar kiradi (qarang: 5-jadval). BCRP substratlari orasida bo‘lgan rozuvastatin dori vositalari o‘rtasidagi o‘zaro ta’sir tadqiqotlarida baholangan (qarang: 5-jadval). Ichakda P-gp orqali tashiladigan dori vositalari Paritaprevir, ritonavir va dasabuvir in vitro sharoitida P-glikoprotein ingibitorlari hisoblanadi, biroq ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvir preparatlarini digoksin bilan birga qabul qilinganda, P-glikoprotein substrati hisoblangan digoksin ekspozitsiyasida sezilarli o‘zgarishlar kuzatilmagan. Glukuronidlanish yo‘li bilan (UGT1A1) metabolizmga uchraydigan dori vositalari Ombitasvir, paritaprevir va dasabuvir UGT1A1 fermentining ingibitorlari hisoblanadi. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvirni asosan UGT1A1 fermenti yordamida metabolizmga uchraydigan dori vositalari bilan birga qabul qilish, ularning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Tor terapevtik indeksga ega dori vositalarida (masalan, levotiroksin) klinik ko‘rsatkichlarni muntazam kuzatib borish tavsiya etiladi. Raltegravir va buprenorfin bo‘yicha dori vositalari o‘rtasidagi o‘zaro ta’sir tadqiqotlarida berilgan maxsus ko‘rsatmalar ham 5-jadvalda keltirilgan. CYP2C19 izofermenti yordamida metabolizmga uchraydigan dori vositalari Viekira Pak preparatini CYP2C19 orqali metabolizmga uchraydigan dori vositalari (masalan, lansoprazol, ezomeprazol, s-mefenitoin) bilan birga qabul qilish, ularning ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin, bu esa dozani to‘g‘irlash va klinik kuzatuvni talab qilishi mumkin. CYP2C19 substratlari orasida omeprazol va essitalopram bor, ular dori vositalari o‘rtasidagi o‘zaro ta’sir tadqiqotlarida baholangan (qarang: 5-jadval). CYP2C9 izofermenti yordamida metabolizmga uchraydigan dori vositalari Viekira Pak preparatini qabul qilish CYP2C9 substrati bo‘lgan varfarin ekspozitsiyasiga ta’sir ko‘rsatmaydi. CYP2C9 izofermenti substratlari (NPSV, masalan, ibuprofen; diabetga qarshi preparatlar, masalan, glimepirid, glipizid) uchun ko‘p hollarda dozani to‘g‘irlash talab qilinmaydi. CYP2D6 yoki CYP1A2 izofermentlari yordamida metabolizmga uchraydigan dori vositalari Viekira Pak preparatini qabul qilish CYP2D6/CYP1A2 substrati bo‘lgan duloksetin ekspozitsiyasiga ta’sir ko‘rsatmagan. CYP1A2 substrati bo‘lgan siklobenzaprin ekspozitsiyasi kamaygan. CYP1A2 substratlari (masalan, ципрофлоксацин, siklobenzaprin, teofillin va kofein) uchun dozani to‘g‘irlash yoki klinik kuzatuv kerak bo‘lishi mumkin. CYP2D6 substratlari (masalan, dezipramin, metoprolol va dekstrometorfan) uchun ko‘p hollarda dozani to‘g‘irlash talab qilinmaydi. Böyrak orqali transport oqsillari yordamida chiqariladigan dori vositalari Ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir va ritonavir organik anion tashuvchisi (OAT1) ni in vivo sharoitida ingibitsiya qilmaydi, bu tеnofovir (OAT1 substrati) bilan o‘zaro ta’sir kuzatilmagani bilan tasdiqlangan. In vitro tadqiqotlari ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir va ritonavirning klinik ahamiyatga ega konsentratsiyalarda organik kation tashuvchilari (OCT2), organik anion tashuvchilari (OAT3) yoki turli dori vositalari va toksinlarni chiqaruvchi oqsillarni (MATE1 va MATE2K) ingibitsiya qilmasligini ko‘rsatdi. Shu sababli, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvir bu tashuvchilar orqali asosan buyrak orqali chiqariladigan dori vositalariga ta’sir ko‘rsatmasligi taxmin qilinadi. CYP3A4 izofermentini ingibitsiya qiluvchi dori vositalari Viekira Pak preparatini kuchli CYP3A izoferment ingibitorlari bilan bir vaqtda qabul qilish paritaprevirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin (qarang: 5-jadval). Ferment induktorlari Viekira Pak preparatini CYP3A izofermentini induksiya qiluvchi dori vositalari bilan birga qabul qilish dasabuvir, paritaprevir, ombitasvir va ritonavirning plazmadagi konsentratsiyasini kutilgan darajada kamaytiradi va ularning terapevtik samaradorligini pasaytiradi. Bir vaqtda qo‘llanishi mumkin bo‘lmagan ferment induktorlari 5-jadvalda keltirilgan. CYP3A4 va oqsil-tashuvchilarni ingibitsiya qiluvchi dori vositalari Paritaprevir CYP3A4 orqali metabolizmga uchraydi va jigar oqsillari transporterlari (OATP1B1, P-gp va BCRP) substrati sifatida o‘t suyuqligi orqali chiqariladi. Viekira Pak preparatini CYP3A4 ning o‘rtacha ingibitori va bir nechta transport oqsillari (P-gp, BCRP va/yoki OATP1B1/OATP1B3) ingibitorlari bo‘lgan dori vositalari bilan birga qo‘llaganda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Bu dori vositalari paritaprevir ekspozitsiyasini klinik jihatdan sezilarli darajada oshirishi mumkin (masalan, ritonavir bilan atazanavir, eritromitsin, diltiazem yoki verapamil). Transport oqsillarini ingibitsiya qiluvchi dori vositalari P-gp, BCRP, OATP1B1 va/yoki OATP1B3 kuchli ingibitorlari paritaprevirning konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Ushbu transport oqsillari ingibitsiya qilinganda, ombitasvir va dasabuvirning plazmadagi konsentratsiyasida klinik jihatdan sezilarli oshish kutilmaydi. Vitamin K antagonistlarini qabul qilayotgan bemorlar Agar Viekira Pak preparati vitamin K antagonisti bilan bir vaqtda qo‘llanilsa, xalqaro normalizatsiya koeffitsiyentini (MNO) sinchiklab kuzatish tavsiya etiladi. Bu Viekira Pak bilan davolanish davomida jigar funksiyasidagi o‘zgarishlar ehtimoli bilan bog‘liq. Viekira Pak preparatini ayrim boshqa dorilar bilan birga qo‘llash bo‘yicha tavsiyalar 5-jadvalda keltirilgan. Agar bemor Viekira Pak qabul qilish davomida boshqa dori vositasini qabul qilsa yoki qabul qilishni boshlasa va o‘zaro ta’sir kutilsa, bir vaqtda qabul qilinayotgan dori vositasi dozasini o‘zgartirish yoki klinik ko‘rsatkichlarni tegishli monitoring qilishni ko‘rib chiqish kerak (5-jadval). Agar Viekira Pak bilan davolanish fonida birga qo‘llanayotgan dori vositalarining dozasi o‘zgartirilgan bo‘lsa, Viekira Pak bilan davolash tugagach, ularning dozalarini qayta ko‘rib chiqish kerak. Jadval 5 da Viekira Pak preparati bir vaqtda qo‘llanilgan dori vositalari konsentratsiyasiga ta’sirining minimal o‘rtacha kvadratik qiymatlari (90% ishonchli interval) keltirilgan. O‘q yo‘nalishi plazmadagi konsentratsiya (Cmax va AUC) o‘zgarishini ko‘rsatadi: paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir va birga qo‘llanilgan dori vositalari uchun (↑ = oshish (20% dan ortiq), ↓= kamayish (20% dan ortiq), ↔ = o‘zgarish yo‘q yoki o‘zgarish 20% dan kam). Ushbu ro‘yxat to‘liq emas. Jadval 5. Tadqiqotlar asosida aniqlangan dori vositalari o‘rtasidagi o‘zaro ta’sir Birga qo‘llanilgan dori sinfi/dori nomi Konsentratsiyaga ta’sir Izohlar Antiaritmik dori vositalari Digoksin, bir martalik 0.5 mg doza ↔ digoksin ↔ ombitasvir ↔ paritaprevir ↔ dasabuvir Digoksin bir marta qabul qilinganda doza to‘g‘irlash talab qilinmaydi, ammo digoksinning qon zardobidagi konsentratsiyasini monitoring qilish tavsiya etiladi. Amiodaron, Xinin, Dronedaron, Ranolazin, Dizopiramid Tadqiq qilinmagan, taxminan: ↑ amiodaron, ↑ xinin, ↑ dronedaron, ↑ ranolazin, ↑ dizopiramid Birga qo‘llash mumkin emas. Antibiotiklar (sistemali yuborish) Klaritromitsin, Telitromitsin Tadqiq qilinmagan, taxminan: ↑ klaritromitsin, ↑ telitromitsin, ↑ paritaprevir, ↑ dasabuvir Birga qo‘llash mumkin emas. Eritromitsin Tadqiq qilinmagan, taxminan: ↑ eritromitsin, ↑ paritaprevir, ↑ dasabuvir Birga qo‘llash ehtiyotkorlikni talab qiladi, chunki birga qo‘llash eritromitsin va paritaprevir konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Fuzid kislotasi Tadqiq qilinmagan, taxminan: ↑ fuzid kislotasi Birga qo‘llash mumkin emas. Sulfametoksazol, Trimetoprim (800/160 mg kuniga 2 marta) ↑ sulfametoksazol, ↑ trimetoprim, ↔ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↑ dasabuvir Viekira Pak dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi. Qarshi o‘sma dorilari/kinaza ingibitorlari Enzalutamid, Mitotan Tadqiq qilinmagan, taxminan: ↓ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↓ dasabuvir Birga qo‘llash mumkin emas. Imatinib Tadqiq qilinmagan, taxminan: ↑ imatinib Klinik monitoring va imatinibning kamaytirilgan dozalari tavsiya etiladi. Enkorafenib, Fostamatinib, Ibrutinib, Ivosidenib Tadqiq qilinmagan, taxminan: ↑ enkorafenib, ↑ fostamatinib, ↑ ibrutinib, ↑ ivosidenib Ushbu kinaza ingibitori hisoblangan dorilarni birga qo‘llash nojo‘ya ta’sirlarni oshirishi mumkin. Kuchli CYP3A ingibitorlari bilan o‘zaro ta’sirini diqqat bilan ko‘rib chiqish tavsiya etiladi. Antikoagulyantlar Varfarin, bir martalik 5 mg doza va boshqa vitamin K antagonistlari ↔ R-varfarin, ↔ S-varfarin, ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir Bir martalik qabulda varfarin farmakokinetikasida o‘zgarish kutilmasa ham, barcha vitamin K antagonistlari uchun MNO monitoringi tavsiya etiladi. Jigar funksiyasidagi mumkin bo‘lgan o‘zgarishlar tufayli Viekira Pak preparatini qo‘llash vaqtida klinik monitoring talab etiladi. Dabigatran • O‘rganilmagan, taxminan: ↑ dabigatran • Viekira Pak preparati bilan bir vaqtda qabul qilish dabigatranning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Qo‘ziqorinlarga qarshi dori vositalari • Ketokonazol 400 mg kuniga bir marta: ↑ ketokonazol, ↔ ombitasvir, ↑ paritaprevir, ↑ dasabuvir o Birga qo‘llash mumkin emas. • Vorikonazol o Tez metabolizatorlarda (CYP2C19 izofermenti orqali): ↓ vorikonazol, ↑ paritaprevir, ↑ dasabuvir o Sekin metabolizatorlarda (CYP2C19 izofermenti orqali): ↑ vorikonazol, ↑ paritaprevir, ↑ dasabuvir o Birga qo‘llash mumkin emas. • Itrakonazol, Pozakonazol o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ itrakonazol, ↑ pozakonazol, ↑ paritaprevir, ↑ dasabuvir o Birga qo‘llash mumkin emas. Sezkin kalsiy kanallari blokatorlari • Amlodipin (5 mg bir martalik): ↑ amlodipin, ↔ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Amlodipin dozasini 50% ga kamaytirish va bemorlarni klinik kuzatish tavsiya etiladi. • Diltiazem, Verapamil o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ diltiazem, verapamil, ↑ paritaprevir, ↑/↔ dasabuvir o Paritaprevirning konsentratsiyasini oshirishi mumkinligi sababli ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Dozani kamaytirish va klinik kuzatish tavsiya etiladi. • Nifedipin o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ nifedipin o Dozani kamaytirish va klinik kuzatish tavsiya etiladi. GKS (ingalyatsion/burun orqali) • Flutikazon o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ flutikazon o Flutikazonni uzoq muddat qo‘llashda ehtiyotkorlik zarur; tizimli GKSdan foydalanishdagi foyda xavfdan yuqori bo‘lgan hollarda qo‘llanishi mumkin. Og‘iz orqali qabul qilinadigan kontratseptivlar • Etinilestradiol/norgestimat (0.035/0.25 mg kuniga bir marta): ↔ etinilestradiol, ↔ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↓ dasabuvir o Norgestimatning metabolitlari: ↑ norgestrel, ↑ norelgostromin o Viekira Pak preparati bilan bir vaqtda etinilestradiol saqlovchi preparatlar qo‘llanilmaydi. • Noretindron (progestinli og‘iz kontratseptivi) 0.35 mg kuniga bir marta: ↔ noretindron, ↔ ombitasvir, ↑ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Noretindron yoki Viekira Pak uchun dozani to‘g‘irlash talab qilinmaydi. Diuretiklar • Furosemid 20 mg bir martalik: ↑ furosemid, ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Bemorlarni klinik kuzatish tavsiya etiladi. Furosemid dozasini 50% ga kamaytirish mumkin; Viekira Pak dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi. GnRH retseptorlari antagonistlari • Elagoliks o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ elagoliks o Elagoliksni 200 mg dozada kuniga 2 marta bir oydan ortiq muddatga qabul qilish tavsiya etilmaydi. 150 mg kuniga 1 marta qo‘llanishi esa 6 oydan ortiq davom etmasligi lozim. Virusga qarshi (VICh) preparatlar: Proteaza ingibitorlari • Atazanavir 300 mg kuniga 1 marta (Viekira Pak bilan bir vaqtda): ↔ atazanavir, ↓ ombitasvir, ↑ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Viekira Pak va atazanavir 300 mg kuniga bir marta birga qo‘llanilishi kerak, lekin qo‘shimcha ritonavir tayinlanmaydi (Viekira Pak tabletkasidagi ritonavir atazanavirning farmakokinetikasini kuchaytiradi). Viekira Pak dozasini to‘g‘irlash shart emas. Viekira Pak va atazanavirni birga qo‘llash qonda bilirubin konsentratsiyasini oshirishi mumkin, ayniqsa gepatit S terapiya rejimiga ribavirin kiritilganda. • Atazanavir/ritonavir 300/100 mg kuniga 1 marta (Viekira Pak qabul qilinganidan 12 soat o‘tib): ↔ atazanavir, ↔ ombitasvir, ↑ paritaprevir, ↔ dasabuvir. • Darunavir 800 mg kuniga 1 marta (Viekira Pak bilan bir vaqtda): ↓ darunavir, ↔ ombitasvir, ↑ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Viekira Pak va darunavir birga qo‘llanilishi kerak, qo‘shimcha ritonavir tayinlanmaydi (Viekira Pak tarkibidagi ritonavir darunavirning farmakokinetik xususiyatlarini kuchaytiradi). Tavsiya etilgan darunavir doza – 800 mg kuniga 1 marta, ritonavirsiz. Bu sxema, agar darunavirga nisbatan rezistentlik yuqori bo‘lmasa (ya’ni, darunavirga bog‘liq mutatsiyalar kam bo‘lsa), qo‘llanilishi mumkin. Viekira Pak uchun doza to‘g‘irlash talab qilinmaydi. Darunavir va Viekira Pak kombinatsiyasi proteaza ingibitorlariga kuchli rezistentlikka ega bemorlarga tavsiya etilmaydi. • Darunavir/ritonavir 600/100 mg kuniga 2 marta: ↔ darunavir, ↓ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↓ dasabuvir. • Darunavir/ritonavir 800/100 mg kuniga 1 marta (Viekira Pak qabul qilinganidan 12 soat o‘tib): ↑ darunavir, ↔ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↓ dasabuvir. • Lopinavir/ritonavir 400/100 mg kuniga 2 marta: ↔ lopinavir, ↔ ombitasvir, ↑ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Lopinavir/ritonavir va Viekira Pakni birga qo‘llash mumkin emas. • Indinavir, Sakvinavir, Tipranavir o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ paritaprevir o Birga qo‘llash mumkin emas. Virusga qarshi (VICh) preparatlar: Nukleozid bo‘lmagan qayta transkriptaza ingibitorlari • Rilpivirin 25 mg kuniga 1 marta, ertalab ovqat bilan birga: ↑ rilpivirin, ↔ ombitasvir, ↑ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Viekira Pak va rilpivirin kombinatsiyasi faqat QT intervali uzayishi anamnезида bo‘lmagan va QT intervalini uzaytirishi mumkin bo‘lgan boshqa preparatlar bilan birga qabul qilinmaydigan bemorlarga tavsiya etiladi. Ushbu kombinatsiyadan foydalanganda EKG ni muntazam monitoring qilish kerak. Virusga qarshi (VICh) preparatlar: Nukleozid bo‘lmagan qayta transkriptaza ingibitorlari • Efavirenz/emtritsitabin/tenofovir dizoproksil fumarat 600/300/200 mg kuniga 1 marta o Efavirenzga asoslangan davolash usullarini paritaprevir/ritonavir va dasabuvir bilan birga qo‘llash ALТ darajasini oshiradi va shu sababli tadqiqotni erta yakunlashga olib keladi. Efavirenz bilan birga qo‘llash mumkin emas. • Nevirapin, Etravirin o O‘rganilmagan, taxminan: ↓ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↓ dasabuvir o Birga qo‘llash mumkin emas. Virusga qarshi (VICh) preparatlar: Integraza transfer zanjiri ingibitorlari • Dolutegravir 50 mg kuniga 1 marta o ↑ dolutegravir, ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Dolutegravirning dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi. • Raltegavir 400 mg kuniga 2 marta o ↑ raltegavir o Dasabuvir, paritaprevir va ombitasvir konsentratsiyalarida o‘zgarish kuzatilmagan. Raltegavir yoki Viekira Pak dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi. Virusga qarshi (VICh) preparatlar: Nukleozid ingibitorlari • Abakavir/lamivudin 600/300 mg kuniga 1 marta o ↔ abakavir, ↓ lamivudin, ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Abakavir yoki lamivudinning dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi. • Emtritsitabin/tenofovir 200 mg kuniga 1 marta / 300 mg kuniga 1 marta o ↔ emtritsitabin, ↔ tenofovir, ↔ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Emtritsitabin/tenofovir yoki Viekira Pak dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi. Virusga qarshi (VICh) preparatlar: Farmakokinetik kuchaytiruvchilar • Kobitsistat bilan qo‘shma terapiya o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ ombitasvir, ↑ paritaprevir, ↑ dasabuvir o Birga qo‘llash mumkin emas. Virusga qarshi (gepatit S) preparatlar • Sofosbuvir 400 mg kuniga 1 marta o ↑ sofosbuvir, ↑ GS-331007, ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Sofosbuvir dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi. GMM-KoA reduktaza ingibitorlari • Rozuvastatin 5 mg kuniga 1 marta o ↑ rozuvastatin, ↔ ombitasvir, ↑ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Maksimal sutkalik doza – 5 mg/kun. Viekira Pak dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi. • Pravastatin 10 mg kuniga 1 marta o ↑ pravastatin, ↔ ombitasvir, ↔ dasabuvir, ↔ paritaprevir o Pravastatin dozasini 50% ga kamaytirish kerak. Viekira Pak dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi. • Fluvastatin, Pitavastatin o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ fluvastatin, ↑ pitavastatin o Ushbu preparatlar bilan qo‘shma qo‘llash tavsiya etilmaydi. Viekira Pak terapiyasi davomida vaqtincha fluvastatin va pitavastatinni qabul qilishni to‘xtatish tavsiya etiladi. Agar butun terapiya davomida statinlar kerak bo‘lsa, iloji boricha dozasini kamaytirish lozim. • Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ lovastatin, ↑ simvastatin, ↑ atorvastatin o Birga qo‘llash mumkin emas. Immunosupressorlar • Siklosporin 30 mg kuniga 1 marta o ↑ siklosporin, ↔ ombitasvir, ↑ paritaprevir, ↓ dasabuvir o Davolash boshida siklosporinning umumiy sutkalik dozasining 1/5 qismi kuniga 1 marta buyuriladi. Siklosporin konsentratsiyasini monitoring qilish va kerak bo‘lganda dozani va/yoki qabul qilish tezligini o‘zgartirish tavsiya etiladi. Viekira Pak dozasini to‘g‘irlash shart emas. • Takrolimus 2 mg bir martalik o ↑ takrolimus, ↔ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Takrolimus va Viekira Pak birga qabul qilinishi tavsiya etilmaydi, faqat foydasi xavfdan yuqori bo‘lgan hollarda qo‘llaniladi. Takrolimus va Viekira Pak birga qo‘llanganda • Viekira Pak qabul qilingan kun takrolimusni qo‘llash tavsiya etilmaydi. Viekira Pak qabul qilingan kundan keyingi kun takrolimusning pasaytirilgan dozasini qabul qilish mumkin, bu qon tarkibidagi takrolimus darajasini hisobga olgan holda amalga oshiriladi. Tavsiya etilgan doza – haftasiga 0.5 mg (qarang: "Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limi). • Takrolimus konsentratsiyasini qon zardobida monitoring qilish Viekira Pak bilan birga qo‘llanilgan davr boshida va davomida amalga oshirilishi kerak. Doza va/yoki qo‘llash chastotasi zarur bo‘lganda to‘g‘irlanishi lozim. Viekira Pak bilan davolash tugaganidan so‘ng takrolimusning doza va/yoki qo‘llash chastotasi qon konsentratsiyasiga muvofiq ravishda moslashtirilishi kerak. Everolimus 0.75 mg bir martalik • ↑ everolimus, ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Everolimus va Viekira Pakni birga qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki everolimus konsentratsiyasining sezilarli darajada oshishi tufayli tegishli dozani tanlash mumkin emas. Sirolimus 0.5 mg bir martalik • ↑ sirolimus, ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Viekira Pak va sirolimusni birga qo‘llash tavsiya etilmaydi, faqat foydasi xavfdan yuqori bo‘lganda qo‘llaniladi. Agar birga qo‘llash zarur bo‘lsa, sirolimusni haftasiga 2 marta 0.2 mg dozasida (har 3 yoki 4 kunda bir xil kunlarda) qabul qilish kerak. o Viekira Pak bilan davolash boshlanganidan 4-7 kun o‘tib sirolimusning qon darajasini monitoring qilish kerak. 3 marta ketma-ket olingan natijalar sirolimusning barqaror konsentratsiyasini ko‘rsatgunga qadar monitoring davom ettiriladi. Viekira Pak bilan birga qo‘llanganda sirolimus dozasini va qo‘llash chastotasini to‘g‘irlash kerak. o Viekira Pak qabul qilish tugaganidan 5 kun o‘tib, sirolimus oldingi dozalash sxemasi bo‘yicha qayta qo‘llanadi va qon plazmasida uning konsentratsiyasi muntazam monitoring qilinadi. Miorelaksantlar • Karizoprodol 250 mg bir martalik: ↓ karizoprodol, ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Karizoprodol dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi; klinik ehtiyojga ko‘ra dozani oshirish mumkin. • Siklobenzaprin 5 mg bir martalik: ↓ siklobenzaprin, ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Siklobenzaprin dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi; klinik ehtiyojga ko‘ra dozani oshirish mumkin. Ingalatsion uzoq ta'sir qiluvchi β-adrenoretseptor agonistlari • Salmetrol o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ salmetrol o Viekira Pak va salmetrolni birga qo‘llash mumkin emas. Gipoglikemik vositalar • Repaglinid o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ repaglinid o Ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak, Viekira Pak bilan birga qo‘llanganda repaglinidning dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin. Narkotik analgetiklar • Paratsetamol (gidrokodon/paratsetamolning fiksatsiyalangan dozasi) 300 mg bir martalik o ↔ paratsetamol, ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Viekira Pak bilan birga qo‘llanganda paratsetamol dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi. • Gidrokodon (gidrokodon/paratsetamolning fiksatsiyalangan dozasi) 5 mg bir martalik o ↑ gidrokodon, ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Viekira Pak bilan birga qo‘llanganda gidrokodon dozasini tavsiya etilganidan 50% ga kamaytirish va/yoki klinik kuzatuv tavsiya etiladi. Opioidlar • Buprenorfin/nalokson 4–24 mg/1–6 mg kuniga 1 marta o ↑ buprenorfin, ↑ norbuprenorfin, ↑ nalokson, ↔ paritaprevir, ↔ ombitasvir, ↔ dasabuvir o Buprenorfin/nalokson va Viekira Pak dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi. • Metadon 20–120 mg haftasiga 1 marta o ↔ R-metadon, ↔ S-metadon, ↔ paritaprevir, ↔ ombitasvir, ↔ dasabuvir o Metadon yoki Viekira Pak dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi. Proton nasos ingibitorlari • Omeprazol 40 mg kuniga 1 marta o ↓ omeprazol, ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Klinika talab qilgan holatda omeprazol dozasini oshirish mumkin. Viekira Pak dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi. • Ezomeprazol, Lansoprazol o O‘rganilmagan, taxminan: ↓ ezomeprazol, ↓ lansoprazol o Klinika talab qilgan holatda ezomeprazol yoki lansoprazol dozasini oshirish mumkin. Sedativ/uyquga keltiruvchi dori vositalari • Alprazolam 0.5 mg bir martalik o ↑ alprazolam, ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Klinika talab qilgan holatda alprazolam dozasini kamaytirish mumkin; bemorlarni klinik kuzatish tavsiya etiladi. Viekira Pak dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi. • Diazepam 2 mg bir martalik o ↓ diazepam, ↓ nordiazepam (diazepamning metaboliti), ↔ ombitasvir, ↔ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Diazepam dozasini to‘g‘irlash talab qilinmaydi; klinik ehtiyojga ko‘ra dozani oshirish mumkin. • Midozolam va triazolam (og‘iz orqali qabul qilish uchun) o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ midozolam yoki triazolam o Birga qo‘llash mumkin emas. Parenteral midozolam Viekira Pak bilan birga qo‘llanganda, bemorlarda nafas olishni susaytirish va/yoki uzoq davom etuvchi sedativ ta’sirlar ehtimolini klinik kuzatish kerak. Zolpidem 5 mg bir martalik doza • ↔ zolpidem, ↔ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Zolpidem va Viekira Pak dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi. Antipsixotik vositalar • Kvetiapin, Pimozid, Lurazidon o CYP3A4 ritanovir yordamida ingibitsiya qilinadi. O‘rganilmagan, taxminan: ↑ kvetiapin, ↑ pimozid, ↑ lurazidon o Birga qo‘llash mumkin emas. Alfa1-adrenoblokatorlar • Alfuzozin o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ alfuzozin o Birga qo‘llash mumkin emas. Aminosalisilatlar • Sulfasalazin o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ sulfasalazin o Viekira Pak bilan ehtiyotkorlik bilan qo‘llanishi tavsiya etiladi. Angiotenzin II retseptorlari antagonistlari • Valsartan, Lozartan, Kandesartan o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ angiotenzin II retseptorlari antagonistlari o Klinik monitoring va doza pasaytirish tavsiya etiladi. Epilepsiyaga qarshi vositalar • Karbamazepin 200 mg kuniga 2 marta, keyin 200 mg 2 marta o ↔ karbamazepin, ↓ karbamazepin 10,11-epoksid, ↓ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↓ dasabuvir o Birga qo‘llash mumkin emas. • Fenobarbital o O‘rganilmagan, taxminan: ↓ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↓ dasabuvir o Birga qo‘llash mumkin emas. • Fenitoin o O‘rganilmagan, taxminan: ↓ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↓ dasabuvir o Birga qo‘llash mumkin emas. • S-mefenitoin o O‘rganilmagan, taxminan: ↓ mefenitoin o Klinik monitoring tavsiya etiladi, doza pasaytirilishi mumkin. Antidepressantlar • Essitalopram 10 mg bir martalik o ↔ essitalopram, ↑ S-desmetil citalopram, ↔ ombitasvir, ↔ dasabuvir, ↔ paritaprevir o Essitalopram dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi. • Duloksetin 60 mg bir martalik o ↓ duloksetin, ↔ ombitasvir, ↓ paritaprevir, ↔ dasabuvir o Duloksetin va Viekira Pak dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi. • Trazodon o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ trazodon o Ehtiyotkorlik bilan qo‘llanishi tavsiya etiladi, doza kamaytirish talab qilinishi mumkin. Antidiuretik gormon • Konivaptan o O‘rganilmagan, taxminan: ↑ konivaptan, ↑ paritaprevir, ↑ dasabuvir o Birga qo‘llash mumkin emas.

Farmakodinamikasi va ta'sir mexanizmi Vikeira Pak preparati gepatit S virusini (HCV) davolash uchun to‘g‘ridan-to‘g‘ri uch xil virusga qarshi moddalarning kombinatsiyasidan iborat bo‘lib, har bir modda har xil ta'sir mexanizmlariga ega va o‘ziga xos rezistentlik profillariga ega, bu esa virusning hayot aylanishining turli bosqichlarida uni bostirishga yordam beradi. Bundan tashqari, preparatning tarkibida ritanovir ham mavjud. Dasabuvir Dasabuvir HCVning RNK polimerazasiga bog‘liq bo‘lgan RNK-polimeraza NS5B genining no-nukleozid ingibitori bo‘lib, bu ferment virus genomining replikatsiyasi uchun zarur hisoblanadi. Biokimyoviy tadqiqotlarga ko‘ra, dasabuvir HCVning genotip 1a va 1b rekombinant NS5B fermentlarining polimeraza faolligini tegishli ravishda IC50 qiymatlari 2.8 nM va 10.7 nM darajasida ingibitsiyalaydi. Ombitasvir Ombitasvir HCV NS5A oqsilining ingibitori bo‘lib, u virus replikatsiyasi uchun zarur hisoblanadi. Replicon hujayra madaniyatida o‘tkazilgan tadqiqotlarga ko‘ra, ombitasvirning EC50 qiymatlari genotip 1a va 1b uchun mos ravishda 14.1 nM va 5.0 nM darajasida aniqlangan. Paritaprevir Paritaprevir HCV NS3/4A proteazasining ingibitori bo‘lib, u HCV kodlangan poliproteinining (NS3, NS4A, NS4B, NS5A va NS5B oqsillariga) proteolitik parchalanishi uchun zarur hisoblanadi va virusning replikatsiyasi uchun muhim ahamiyatga ega. Biokimyoviy tahlilga ko‘ra, paritaprevir NS3/4A proteazasining genotip 1a va 1b rekombinant faolligini tegishli ravishda IC50 qiymatlari 0.18 nM va 0.43 nM darajasida ingibitsiyalaydi. Ritanovir Ritanovir HCV ga qarshi virusga qarshi faollikka ega emas, lekin u paritaprevirning qon plazmasidagi Cmax qiymatini oshiruvchi farmakokinetik kuchaytiruvchi sifatida ishlaydi, shuningdek, keyingi dozani qabul qilishdan oldingi paritaprevir konsentratsiyasini oshiradi va umumiy ekspozitsiyani (ya'ni AUC) oshiradi. Rezistentlik Hujayra madaniyatidagi tadqiqotlar Genotip 1 Paritaprevir va ombitasvirga qarshilik NS3 va NS5A genlari orqali nazorat qilinadi, ular hujayra madaniyati va IIb va III faza klinik tadqiqotlarida aniqlangan. Ushbu variantlar genotiplar 1a va 1b replikonlari uchun fenotipik tavsiflangan. Genotip 1a NS3 genida F43L, R155K, A156T va D168A/F/H/V/Y o‘rin almashinishlari paritaprevirga sezgirlikni pasaytiradi. 1a genotipi replikonida F43L, R155K va A156T almashinishlari paritaprevirning faolligini mos ravishda 20, 37 va 17 barobar kamaytirgan. D168V almashinuvi bilan faollik 96 barobar pasaygan va D168 ning boshqa almashinishlari faollikni 50 dan 219 martagacha kamaytirgan. Genotip 1a ga nisbatan paritaprevirning faolligi V36A/M, V55I, Y56H, Q80K yoki E357K almashinishlari bilan sezilarli darajada o‘zgarmagan (faollik 3 martadan kam yoki teng bo‘lgan). V36LM, F43L, Y56H, Q80K yoki E357K ning R155K yoki D168 almashinishlari bilan kombinatsiyasi paritaprevirning faolligini R155K yoki D168 bitta almashinishga qaraganda qo‘shimcha 2-3 martaga kamaytirgan. Genotip 1b replikonida paritaprevirning faolligi D168A, D168H, D168V va D168Y almashinishlari bilan mos ravishda 76, 159 va 337 martaga kamaygan. Y56H ning o‘zini baholash replikatsiya qobiliyatining yomonligi sababli mumkin bo‘lmagan, ammo Y56H va D168A/V/Y kombinatsiyasi paritaprevirning faolligini 700 dan 4118 martagacha pasaytirgan. Genotip 1a NS5A genidagi M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N va M28V + Q30R o‘rin almashinishlari ombitasvirga sezgirlikni pasaytirgan. Genotip 1a replikonida ombitasvirning faolligi M28T/V va H58D o‘rin almashinishlari bilan mos ravishda 896, 58 va 243 martaga kamaygan. Q30E/R, L31V va Y93C/H/N o‘rin almashinishlari bilan mos ravishda 1326, 800, 155 martaga va 1675 dan 66740 martagacha pasayish kuzatilgan. Y93H, Y93N yoki M28V ning Q30R bilan kombinatsiyasi ombitasvirning faolligini 42802 martadan ko‘proqqa kamaytirgan. Genotip 1b replikonida, L28T, L31F/V va Y93H almashinishlari, shuningdek, L28M, R30Q, L31F/M/V yoki P58S bilan kombinatsiyalangan holda NS5A HCVda ombitasvirga sezgirlikni pasaytirgan. Genotip 1b da, ombitasvirning faolligi aminokislota almashinishlari 30 va 31-pozitsiyalarda kamida 10 martagacha pasaygan. Ombitasvirning faolligi L28T, Y93H, R30Q ning Y93H bilan kombinatsiyasi va L31M ning Y93H bilan kombinatsiyasi bilan mos ravishda 661, 77, 284 va 142 martaga pasaygan. Y93H almashinishining boshqa juftliklari, 28, 31 yoki 58-pozitsiyalardagi o‘rin almashinishlar bilan kombinatsiyasi ombitasvirning faolligini 400 martadan ko‘proqqa pasaytirgan. Genotip 4 Genotip 4a da paritaprevir yoki ombitasvirga qarshilik mos ravishda NS3 yoki NS5A variantlari bilan fenotipik tarzda tavsiflangan (hujayra madaniyatida aniqlangan). NS3 HCV da R155C, A156T/V va D168H/V o‘rin almashinishlari paritaprevirga sezgirlikni 40-332 martaga kamaytirgan. NS5A HCV da L28V almashinuvi ombitasvirga sezgirlikni 21 martaga kamaytirgan. O‘zaro rezistentlik NS5A ingibitorlari, NS3/4A proteaza ingibitorlari va NS5B no-nukleozid ingibitorlari sinflari bo‘yicha o‘zaro rezistentlik kuzatilishi mumkin. Ombitasvir, paritaprevir yoki dasabuvir bilan oldingi davolanish tajribasining boshqa NS5A ingibitorlari, NS3/4A proteaza ingibitorlari yoki NS5B ingibitorlarining samaradorligiga ta'siri o‘rganilmagan.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvirning kombinatsiyalangan qo‘llanishining farmakokinetik xususiyatlari sog‘lom kattalarda va surunkali gepatit S bilan og‘rigan bemorlarda baholangan. 1-jadvalda ovqat bilan birga bir necha doza qabul qilgan sog‘lom ko‘ngillilarda ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25/150/100 mg ni 1 marta/sutkada va dasabuvir 250 mg ni 2 marta/sutkada qabul qilganda o‘rtacha Smax va AUC ko‘rsatkichlari keltirilgan. 1-jadval. Ovqat qabul qilish vaqtida sog‘lom ko‘ngillilarda ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25/150/100 mg ni 1 marta/sutkada dasabuvir 250 mg ni 2 marta/sutkada bir necha doza qabul qilganda o‘rtacha geometrik Smax, AUC ko‘rsatkichlari Modda Smax (ng/ml) (o‘zgaruvchanlik koeffitsienti, %) AUC (ng×soat/ml) (o‘zgaruvchanlik koeffitsienti, %) Dasabuvir 1030 (31) 6840 (32) Ombitasvir 127 (31) 1420 (36) Paritaprevir 1470 (87) 6990 (96) Ritonavir 1600 (40) 9470 (41) AUC24 – ombitasvir, paritaprevir va ritonavir uchun qiymatlar; AUC12 – dasabuvir uchun qiymat. Singdirilishi Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvir ichga qabul qilingandan so‘ng o‘rtacha Tmax 4 dan 5 soatgacha bo‘ladi. Ombitasvir va dasabuvirning ekspozitsiyasi doza bilan proporsional oshadi, paritaprevir va ritonavirning ekspozitsiyasi esa doza bilan proporsionaldan ko‘proq oshadi. Ombitasvir va dasabuvirning kümülyatsiya koeffitsienti minimal, ritonavir va paritaprevir uchun esa bu koeffitsient 1,5 dan 2 gacha. Kombinatsiyaning farmakokinetik Css ko‘rsatkichi taxminan 12 kunlik qabul qilgandan so‘ng erishiladi. Ombitasvir va paritaprevirning ritonavir bilan birga qabul qilingandagi mutlaq biokiraolishi mos ravishda 48% va 53% ni tashkil qilgan. Dasabuvirning mutlaq biokiraolishi taxminan 70% ga teng bo‘lgan. Ovqatning singdirilishga ta’siri. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvirni ovqat bilan birga qabul qilish kerak. Barcha klinik tadqiqotlarda ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvir ovqat qabul qilish vaqtida qo‘llanilgan. Ovqat bilan birga qabul qilish natijasida ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvirning ekspozitsiyasi (AUC) mos ravishda 82%, 211%, 49% va 30% ga oshgan, bu och qabul qilish bilan solishtirganda. Ekspozitsiya oshishi ovqat turidan (masalan, yuqori yog‘li yoki o‘rtacha yog‘li ovqat) yoki kaloriyasidan (taxminan 600 kkal dan 1000 kkal gacha) qat’i nazar bir xil bo‘lgan. Maksimal biokiraolishni ta’minlash uchun Viekira Pak preparatini ovqat bilan birga, yog‘lilik yoki kaloriya miqdoridan qat’i nazar qabul qilish tavsiya etiladi. Taqsimlanishi Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va dasabuvir faol ravishda qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanadi. Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanish buyrak yoki jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda deyarli o‘zgarmaydi. Odamlarda qon va qon plazmasi kontsentratsiyasi nisbati ombitasvir, paritaprevir, ritonavir va dasabuvir uchun mos ravishda 0,49, 0,7, 0,6 va 0,7 ni tashkil qiladi, bu esa paritaprevir, ritonavir, ombitasvir va dasabuvir asosan qon plazmasida taqsimlanishini ko‘rsatadi. Paritaprevir inson qon plazmasi oqsillari bilan taxminan 97-98,6% bog‘lanadi, bu konsentratsiya diapazoni 0,08 mkg/ml dan 8 mkg/ml gacha bo‘lganda kuzatiladi. Ritonavir esa 0,007 mkg/ml dan 22 mkg/ml gacha bo‘lgan konsentratsiya diapazonida 99% dan ortiqroq darajada qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanadi. Ombitasvir taxminan 99,5% qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanadi (konsentratsiya diapazoni 0,09 mkg/ml dan 9 mkg/ml gacha). Dasabuvir esa inson qon plazmasi oqsillari bilan 99,9% dan ko‘proq bog‘lanadi, bu konsentratsiya diapazoni 0,15 mkg/ml dan 5 mkg/ml gacha bo‘lganda kuzatiladi. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, paritaprevirning jigar konsentratsiyasi plazmaga nisbatan ancha yuqori bo‘lgan (masalan, jigar/plazma nisbati sichqonlarda 300:1 dan ortiq). In vitro tadqiqotlar natijalari paritaprevirning jigardagi OATP1B1 va OATP1B3 transporterlarining substrati ekanligini ko‘rsatadi. Metabolizm va chiqarilishi Viekira Pak preparatining metabolizmi va chiqarilishi paritaprevir, ombitasvir, ritonavir va dasabuvirning uglerod 14C izotopi bilan belgilangani yordamida o‘rganilgan. Radioizotop diagnostikasi usullari radioaktiv izotoplarning nurlanishini aniqlash, ro‘yxatga olish va o‘lchashga asoslangan. Ushbu usullar moddalarni organizmda singdirilishi, harakatlanishi, ayrim to‘qimalarda to‘planishi, biokimyoviy o‘zgarishlari va organizmdan chiqarilish jarayonlarini o‘rganishga imkon beradi. Dasabuvir asosan CYP2C8 izofermenti va kamroq darajada CYP3A izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydi. 400 mg dasabuvir (uglerod 14C izotopi bilan belgilangan) qabul qilinganidan so‘ng dasabuvir o‘zgarmagan holda asosiy komponent bo‘lgan (taxminan 60%); qon plazmasida dasabuvirning yettita metaboliti aniqlangan. Plazmadagi eng keng tarqalgan metabolit M1 bo‘lib, u AUCning 21% ni tashkil qilgan va in vitro sharoitida (qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishini hisobga olganda) HCV genotipi 1 ga nisbatan boshlang‘ich preparat bilan bir xil xususiyatlarni ko‘rsatgan. Ombitasvir amidal gidroliz va undan keyingi oksidlanish metabolizmi orqali metabolizmga uchraydi. Yagona 25 mg ombitasvir (uglerod 14C izotopi bilan belgilangan) boshqa preparatlar qabul qilinmagan holda qabul qilinganida, plazmadagi umumiy miqdorning 8,9% ni o‘zgarmagan holda ombitasvir tashkil etgan; plazmada jami 13 ta metabolit aniqlangan. Ushbu metabolitlarning antiviral yoki boshqa farmakologik faolligi yo‘q. Paritaprevir asosan CYP3A4 izofermenti va kamroq darajada CYP3A5 izofermenti orqali metabolizmga uchraydi. 200/100 mg paritaprevir (uglerod 14C izotopi bilan belgilangan)/ritonavirning yagona og‘iz orqali qabul qilingan dozasi o‘zgarmagan paritaprevir plazmada asosiy aylanma komponent bo‘lib, plazmadagi umumiy miqdorning taxminan 90% ini tashkil etgan. Qon plazmasida kamida 5 ta ahamiyatsiz paritaprevir metabolitlari aniqlangan bo‘lib, ular umumiy miqdorning taxminan 10% ini tashkil qiladi. Ushbu metabolitlar antiviral faollikka ega emas. Ritonavir asosan CYP3A izofermenti va kamroq darajada CYP2D6 izofermenti orqali metabolizmga uchraydi. Deyarli barcha radioaktivlik qon plazmasida odamga 600 mg ritonavir (uglerod 14C izotopi bilan belgilangan) og‘iz orqali eritma shaklida bir martalik qabul qilingandan so‘ng o‘zgarmagan ritonavir bilan bog‘liq bo‘lgan. Chiqarilishi Dasabuvir. Dasabuvir ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bilan birga qabul qilinganda, dasabuvirning o‘rtacha T1/2 taxminan 5,5-6 soatni tashkil qilgan. 400 mg dasabuvir (uglerod 14C izotopi bilan belgilangan) qabul qilinganidan keyin taxminan 94,4% izotop najasda va juda kam miqdori (taxminan 2%) siydikda aniqlangan. 26% o‘zgarmagan dasabuvir izotopi najasda va 0,03% siydikda aniqlangan. Ombitasvir. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dasabuvir bilan yoki dasabuvirsiz qabul qilinganda, ombitasvirning o‘rtacha T1/2 taxminan 21-25 soatni tashkil qilgan. 25 mg ombitasvir (uglerod 14C izotopi bilan belgilangan) qabul qilinganidan keyin taxminan 90,2% izotop najasda va kam miqdori (1,91%) siydikda aniqlangan. 87,8% o‘zgarmagan ombitasvir izotopi najasda va 0,03% siydikda aniqlangan. Paritaprevir. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dasabuvir bilan yoki dasabuvirsiz qabul qilinganda, paritaprevirning plazmadan o‘rtacha T1/2 taxminan 5,5 soatni tashkil qilgan. 200 mg paritaprevir va 100 mg ritonavirni birga qo‘llash natijasida taxminan 88% izotop najasda va kam miqdori (8,8%) siydikda aniqlangan. 1,1% o‘zgarmagan paritaprevir izotopi najasda va 0,05% siydikda aniqlangan. Ritonavir. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir qabul qilinganda, ritonavirning o‘rtacha T1/2 plazmadan taxminan 4 soatni tashkil qilgan. 600 mg ritonavir (uglerod 14C izotopi bilan belgilangan) og‘iz orqali eritma shaklida qabul qilinganidan so‘ng, izotoplarning 86,4% najasda va 11,3% doza siydikda aniqlangan. Maxsus bemor guruhlari Yosh. Qariyalar uchun Viekira Pak dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi. Bolalarda Viekira Pak preparatining farmakokinetikasi o‘rganilmagan. Jins va tana vazni. Viekira Pak dozasini jins yoki tana vazniga qarab o‘zgartirish kerak emas. Irq va etnik guruh. Viekira Pak dozasini irq yoki etnik guruhga qarab o‘zgartirish talab etilmaydi. Jigar funksiyasining buzilishi. Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir va dasabuvirning yagona dozasining farmakokinetikasi VGS bilan kasallanmagan, jigar funksiyasi yengil darajada buzilgan (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha A klass, 5-6 ball), o‘rta darajada buzilgan (B klass, 7-9 ball) va og‘ir darajada buzilgan (S klass, 10-15 ball) bemorlarda baholangan. Normal jigar funksiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda, jigar funksiyasi yengil darajada buzilgan bemorlarda ombitasvir, paritaprevir va ritonavirning AUC qiymatlari mos ravishda 8%, 29% va 34% ga kamaygan, dasabuvirning AUC qiymati esa 17% ga oshgan. Normal jigar funksiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda, o‘rta darajada jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda ombitasvir, ritonavir va dasabuvirning AUC qiymatlari mos ravishda 30%, 30% va 16% ga kamaygan, paritaprevirning AUC qiymati esa 62% ga oshgan. Normal jigar funksiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda, og‘ir jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda paritaprevir, ritonavir va dasabuvirning AUC qiymatlari mos ravishda 945%, 13% va 325% ga oshgan, ombitasvirning AUC qiymati esa 54% ga kamaygan. Buyrak funksiyasining buzilishi Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir va dasabuvirning yagona dozasining farmakokinetikasi VGS bilan kasallanmagan, yengil (KK 60-89 ml/min), o‘rta (KK 30-59 ml/min) va og‘ir (KK 15-29 ml/min) buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda baholangan. Umuman olganda, VGS bilan kasallanmagan, yengil, o‘rta va og‘ir buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda ombitasvir, paritaprevir, ritonavir va dasabuvirning ekspozitsiyasidagi o‘zgarishlar klinik ahamiyatga ega emas. Viekira Pak preparatini terminal buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan VGS bilan kasallanmagan bemorlarda qo‘llashdagi farmakokinetik ma'lumotlar mavjud emas. Normal buyrak funksiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda, yengil buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda paritaprevir, ritonavir va dasabuvirning AUC qiymatlari mos ravishda 19%, 42% va 21% ga oshgan, ombitasvirning AUC qiymati esa o‘zgarmagan. Normal buyrak funksiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda, o‘rta darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda paritaprevir, ritonavir va dasabuvirning AUC qiymatlari mos ravishda 33%, 80% va 37% ga oshgan, ombitasvirning AUC qiymati esa o‘zgarmagan. Normal buyrak funksiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda, og‘ir buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda paritaprevir, ritonavir va dasabuvirning AUC qiymatlari mos ravishda 45%, 114% va 50% ga oshgan, ombitasvirning AUC qiymati esa o‘zgarmagan.

Homiladorlik Homilador ayollarda Vikeira Pak preparatini qo‘llash bo‘yicha sifatli va yaxshi nazorat qilingan tadqiqotlar natijalari yo‘q. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va ularning asosiy nofaol metabolitlari (M29, M36) hamda dasabuvir qo‘llanilgan hayvonlar ustida o‘tkazilgan tadqiqotlarda embrion va homilaning rivojlanishiga hech qanday ta’sir qayd etilmagan. Paritaprevir/ritonavir bilan o‘tkazilgan tadqiqotlarda, odamlar uchun tavsiya etilgan klinik dozadan 98 baravar (sichqonlarda) yoki 8 baravar (kalamushlarda) yuqori maksimal dozalar qo‘llanilgan. Ombitasvir bilan o‘tkazilgan tadqiqotlarda esa odamlar uchun tavsiya etilgan klinik dozadan 28 baravar (sichqonlarda) yoki 4 baravar (quyonlarda) yuqori maksimal dozalar qo‘llangan. Odamdagi asosiy nofaol metabolitlarning sichqonlarda qo‘llanilgan eng yuqori dozalari klinik dozada qo‘llanganda odam tanasida hosil bo‘lgan ekspozitsiyadan 26 marta yuqori bo‘lgan. Dasabuvir bilan o‘tkazilgan tadqiqotlarda odamlar uchun tavsiya etilgan klinik dozadan 24 baravar (kalamushlarda) yoki 6 baravar (quyonlarda) yuqori dozalar qo‘llanilgan. Hayvonlar ustida olingan ma'lumotlar homilador ayollarda qo‘llash imkoniyati haqida xulosa chiqarishga imkon bermaydi, shuning uchun Vikeira Pak preparatini homiladorlik davrida faqat klinik sharoitlar bilan asoslangan favqulodda holatlarda qo‘llash mumkin. Ribavirin bilan bir vaqtda qo‘llash Vikeira Pak va ribavirinni bir vaqtda qabul qilish homilador ayollarga, shuningdek, homilador ayollarning erkak hamkorlariga mumkin emas. Ribavirin homilaning rivojlanish nuqsonlari va/yoki o‘limga olib kelishi mumkin. Barcha hayvon turlarida ribavirin ta’sirida kuchli teratogen va/yoki embriotsid ta'sir tasdiqlanganligi sababli, homiladorlikdan saqlanish uchun bemor ayollar va erkak bemorlarning hamkorlari maksimal ehtiyot choralarini ko‘rishlari lozim. Ribavirin bilan davolashdan oldin homiladorlik testi salbiy natija berishi kerak. Davolash davrida va davolashdan keyin kamida 7 oy davomida tug‘ish yoshidagi ayollar va ularning hamkorlari, shuningdek, erkak bemorlar va ularning hamkorlari kamida ikkita samarali kontratseptsiya usulini qo‘llashlari tavsiya etiladi. Ribavirin qo‘llash davrida har oyda homiladorlik testi rejalashtirilgan tartibda o‘tkazilishi kerak. Vikeira Pak preparati bilan bir vaqtda etinilestradiolni o‘z ichiga olgan kombinirovannni kontratseptivlarni qabul qilish mumkin emas. Davolashni boshlashdan oldin ribavirinni qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomani diqqat bilan o‘qish kerak. Emizish davri Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir yoki dasabuvir va ularning metabolitlarining ayollar sutiga o‘tishi haqida ma'lumot yo‘q. Paritaprevir va uning gidroliz mahsuloti M13, ombitasvir va dasabuvir o‘zgarmagan holda emizikli kalamushlarning sutida aniqlangan, ammo ularning bolalarga ta’siri qayd etilmagan. Biroq, preparatning emizikli bolalarga mumkin bo‘lgan nojo‘ya ta’sirlari sababli, emizishni to‘xtatish yoki Vikeira Pak bilan davolashni tugatish haqida qaror qabul qilishda terapiyaning ona uchun ahamiyatini inobatga olish kerak. Ribavirin qabul qilayotgan bemorlar uning qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasini o‘rganishlari kerak.

Jigar yetishmovchiligining yengil darajasi boʻlgan bemorlarda (Child-Pugh boʻyicha A sinfi) Vikeyra Pak preparatini qoʻllash uchun dozani oʻzgartirish talab etilmaydi. Vikeyra Pak preparatini oʻrtacha va ogʻir jigar yetishmovchiligi boʻlgan bemorlarga (Child-Pugh boʻyicha B va S sinflari) qoʻllash taqiqlangan.

Yengil, o‘rtacha va og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligida, shuningdek, terminal bosqichdagi buyrak yetishmovchiligi (4-5 bosqich) va dializdagi bemorlarda dozani tuzatish talab qilinmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Sog‘lom ko‘ngillilar uchun hujjatlashtirilgan eng yuqori bir martalik dozalari quyidagicha: paritaprevir uchun 400 mg (+100 mg ritonavir), ritonavir uchun 200 mg (+100 mg paritaprevir), ombitasvir uchun 350 mg va dasabuvir uchun 2000 mg. Davolash: dozani oshirib yuborish holatida, har qanday nojo‘ya ta’sir belgilarini monitoring qilish va zarur bo‘lganda darhol simptomatik davolash o‘tkazish tavsiya etiladi.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

1-genotipdagi surunkali gepatit C, shu jumladan jigar sirrozi bilan birga kechadigan bemorlarda (ribavirin bilan yoki usiz).

Keksa yoshdagi bemorlarda dori dozasini tuzatish talab etilmaydi.

Yaroqlik muddati - 2 yil. Qadoqlamada ko'rsatilgan yaroqlik muddati tugagandan keyin ishlatmaslik.