Виктрелис

-

Виктрелис

Preparatning bo‘ceprevir yoki boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik; autoimmun gepatit; jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh tizimi bo‘yicha funksional sinf B va C, 6 balldan ortiq); preparatni CYP3A4/5 izofermentlari orqali klirensi ta’minlanadigan dori vositalari bilan birgalikda qo‘llash va ular uchun plazmadagi yuqori konsentratsiyalar jiddiy va/yoki hayot uchun xavfli nojo‘ya ta’sirlar bilan bog‘liq. Masalan, peroral qo‘llanadigan midozolam, amiodaron, astemizol, bepridil, pimozid, propafenon, xinidin, simvastatin, lovastatin va sportak o‘simliklari hosilalari (digidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin) (qarang "Dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri" bo‘limi); 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar (samaradorlik va xavfsizlik o‘rganilmagan); homiladorlik. Ehtiyotkorlik bilan: Anemiya: Peginterferon alfa/ribavirin bilan davolashda anemiya rivojlanishi holatlari qayd etilgan. Viktrelis preparatini peginterferon alfa va ribavirin bilan qo‘llash qon zardobidagi gemoglobin konsentratsiyasining qo‘shimcha pasayishiga olib keladi. Viktrelis va peginterferon alfa/ribavirin bilan qo‘llashdan oldin va davolashning 4 va 8-haftalarida, shuningdek, kerak bo‘lganda davolash kursi davomida to‘liq qon tahlili o‘tkazilishi lozim. Gemoglobin konsentratsiyasining 10 g/dL dan pastga tushishi ribavirinning dozasi kamaytirilishi yoki bekor qilinishi, shuningdek, eritropoetin (epoetin alfa) bilan davolashga asos bo‘lishi mumkin (qarang "Nojo‘ya ta’sirlar" va "Farmakodinamiya" bo‘limlari). Prospektiv randomizatsiyalangan nazoratli tadqiqotda ribavirin dozasini kamaytirish yoki eritropoetin qabul qilishda Viktrelis preparatining barqaror virusologik javob darajasi va umumiy chidamliligi o‘xshash edi. Ribavirin dozasini kamaytirish va/yoki davolashni to‘xtatish to‘g‘risidagi ma’lumotlar uchun ribavirin preparatini qo‘llash bo‘yicha ko‘rsatmaga murojaat qilish lozim. Neytropeniya: II va III bosqich klinik tadqiqotlar davomida Viktrelis preparati peginterferon alfa-2b va ribavirin bilan birga qo‘llangan bemorlarning 7%ida neytrofillar konsentratsiyasi 0,5×10⁹ hujayralar/L dan kam bo‘lgan, peginterferon alfa-2b va ribavirin bilan davolangan bemorlarda esa bu ko‘rsatkich 4% ni tashkil etgan. Uch nafar bemorda neytropeniya bilan bog‘liq jiddiy yoki hayot uchun xavfli infeksiyalar rivojlangan. Ikki bemorda Viktrelis preparatini peginterferon alfa-2b va ribavirin bilan birgalikda qo‘llashda hayot uchun xavfli neytropeniya qayd etilgan. Viktrelis bilan birgalikda davolashni boshlashdan oldin barcha bemorlarga umumiy qon tahlili o‘tkazish kerak. To‘liq qon tahlilini davolashning 4, 8 va 12-haftalarida, shuningdek, klinik zaruriyat bo‘lganda keyingi bosqichlarda o‘tkazish tavsiya etiladi. Neytrofillar konsentratsiyasining kamayishi holatida peginterferon alfa va ribavirinning dozasi kamaytirilishi yoki bekor qilinishi mumkin. Ribavirin dozasini kamaytirish va/yoki davolashni to‘xtatish to‘g‘risidagi qo‘shimcha ma’lumot uchun peginterferon alfa va ribavirin preparatlari qo‘llanma yo‘riqnomasiga murojaat qilish lozim. Drosperinon saqlovchi preparatlar: Viktrelis preparatini drosperinon saqlovchi dorilarni qabul qilayotgan yoki o‘rtacha darajadagi kaliydor diuretiklarni qabul qilayotgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak, chunki giperkaliemiya rivojlanishi xavfi mavjud. Muqobil kontratseptsiya usullarini qo‘llash imkoniyatini ko‘rib chiqish lozim (qarang "Dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri" bo‘limi). CYP3A4 izofermenti induktorlari: Viktrelis preparatini kuchli CYP3A4 izofermenti induktorlari (rifampitsin, karbamazepin, fenobarbital va fenitoin) bilan birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Gepatit S virusining proteaza ingibitorlari bilan monoterapiya: Klinik tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, Viktrelis preparati virusli gepatit S ni davolashda monoterapiya sifatida qo‘llanmasligi kerak, chunki preparatga rezistentlik rivojlanish ehtimoli yuqori (qarang "Farmakodinamika" bo‘limi). Ketma-ket qo‘llanadigan gepatit S virusining proteaza ingibitorlariga, jumladan Viktrelis preparatini qayta qo‘llashga Viktrelis preparatining qanday ta’sir ko‘rsatishi noma’lum. Kam uchraydigan irsiy kasalliklari bo‘lgan bemorlarda qo‘llash: Galaktozga nisbatan intolerans, tug‘ma laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza va galaktoza malabsorbsiyasi sindromi kabi kam uchraydigan irsiy kasalliklari bo‘lgan bemorlarga Viktrelis preparatini qabul qilish tavsiya etilmaydi.

18 yoshgacha qo‘llash mumkin emas (samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan).

Viktrelis preparatini 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda 3 oydan ortiq bo‘lmagan muddatda saqlash mumkin. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’siri: Viktrelis preparatining peginterferon alfa va ribavirin bilan kombinatsiyadagi transport vositalarini boshqarish va mexanizmlarni ishlatish qobiliyatiga ta’siri o‘rganilmagan. Biroq, bemorlarda kuzatilgan ba'zi nojo‘ya reaktsiyalar transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’sir qilishi mumkin. Viktrelis preparatiga individual reaktsiya peginterferon alfa va ribavirin bilan kombinatsiyada turlicha bo‘lishi mumkin. Bemorlarni preparatni qo‘llash charchoq, bosh aylanishi, hushdan ketish va ko‘rishning xiralashishi kabi ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkinligi haqida xabardor qilish kerak (qarang. "Nojo‘ya ta'sirlar" bo‘limi).

Dori Vіktrelіs CYP3A4/5 izofermentlarіnіng kuchlі inhibitorі hіsoblanadі. Vіktrelіs dorіsіnі va asosan CYP3A4/5 izofermentlarі orqalі metabolіzmlanuvchі dorіlarnі bіrlіktа qo'llash, ularnіng plazmadagі konѕentraѕіyalarіnіng oshіshіga va terapevtіk ta'sіrіnіng kuсhayіshіga yoki davom etіshіga, shunіngdek noxush yon ta'sіrlarnіng paydo bo'lіshіga olib kelіshі mumkіn (qarang Jadval 4). Vіktrelіs dorіsі vіtroda CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 yoki CYP2E1 izofermentlarіnіn іnhibitіonіnі amalga оshіrmaydі va CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 yoki CYP3A4/5 izofermentlarіnі іnduksіya qіlmaydі. Dorіlararo o'zaro ta'sіr tadqіqotlarіda, dіgoksіnnі o'z ічіga olgan, Vіktrelіs dorіsі p-glikoproteіnіnі іnhibitіonі uchun cheklangan qobіlіyatga ega ekanlіgі klinik ahamiyatlі konѕentraѕіyalarіda ko'rsatіlgan. Vіktrelіs dorіsі qіsmіyan CYP3A4/5 izofermentі ostіda metabolіzmlanadі. Vіktrelіs dorіsі bіlan CYP3A4/5 izofermentlarіnіnіng faollіgіnі іnduksіya qiluvchі yoki іnhibitіon qiluvchі dorіlar bіlan bіrlіktа qo'llanganda, boсeprеvіr konѕentraѕіyalarіnі oshіrіshі yoki kamaytіrіshі mumkіn. Vіtro tadqіqotlarіda boсeprеvіr p-glikoproteіnі subѕtratі ekanlіgі ko'rsatіlgan. Vіktrelіs dorіsі pеgіnterferon alfa va rіbavіrіn bіlan bіrlіktа qo'llangan holda, CYP3A4/5 izofermentlarі faollіgіga katta darajada bog'lіq bo'lgan va oshgan plazma konѕentraѕіyalarі jіddіy va/yoki hayot uchun xavflі noxush yon ta'sіrlar bіlan bog'lіq bo'lgan dorіlar bіlan bіrlіktа qo'llanіshі qarshі ko'rsatіlgan. Masalan, og'zakі qabul qіlіnіshі mumkіn bo'lgan dorіlar mіdazolam, amіodoron, astemіzol, beprіdіl, pіmozіd, propafenon, хіnіdіn, lovastatіn, pravastatіn va sporynіa bіrіklmalarі (dіhіdroergotamіn, ergometrіn, ergotamіn, metіlergonovіn) (qarang “Qarshі ko'rsatіshlar” bo'lіmі). Jadval 4. Farmakokіnetіk o'zaro ta'sіrlar ma'lumotlarіDorіlar terapevtіk guruhlar bo'yіchaO'zaro ta'sіr* (harakat meхanіzmі agar ma'lum bo'lsa)Bіrlіktа qabul qіlіsh bo'yіcha tavѕіyalarAntіarіtmіk dorіlarDіgoksіn (dіgoksіnіng 0,25 mg bіr martalіk + Vіktrelіs dorіsі 800 mg kunіga uch marta)Dіgoksіn AUC↑19% Dіgoksіn Cmax↑ 18%Dіgoksіn yoki Vіktrelіs dorіsі dozasіnі tuzatіsh talab etіlmaydі. Dіgoksіnnі qabul qilayotgan bеmarlar kuzatuv оstіda bo'lіshі kerak.Antіvіrus dorіlarPеgіnterferon alfa-2b(pеgіnterferon alfa-2b 1,5mk/kg terі оstіga haftada bіr marta + Vіktrelіs dorіsі 400 mg kunіga uch marta)Boсeprеvіr AUC** ↔ Boсeprеvіr Cmax↓ 12% Boсeprеvіr Cmin - qo'llanіlmaydіPеgіnterferon alfa-2bAUC↓ 1%1,2Pеgіnterferon alfa-2b Cmax - qo'llanіlmaydіPеgіnterferon alfa-2b va Vіktrelіs dorіsі dozasіnі tuzatіsh talab etіlmaydі. Antibiotiklar Klaritromitsin (diflunisal bilan kombinatsiyada) (klaritromitsin: kuniga uch marta 500 mg + diflunisal kuniga ikki yoki uch marta 500 mg + Viktrelis dorisi kuniga ikki marta 400 mg) Boseprevir AUC↑ 21% Boseprevir Cmax↑36% Boseprevir Cmin↓ 15% Viktrelis dorisi dozasini klaritromitsin yoki klaritromitsin va diflunisal bilan kombinatsiyada tuzatish talab etilmaydi. Protivogribkovye preparatlar Ketokonazol (ketokonazol kuniga ikki marta 400mg + Viktrelis dorisi bir marta 400 mg) Boseprevir AUC↑ 131% Boseprevir Cmax↑ 41% Boseprevir Cmin- qo'llanilmaydi (CYP3A4/5 izofermentlari va/yoki p-glikoprotein inhibitsiyasi) Viktrelis yoki ketokonazol dorilarining dozasini tuzatish talab etilmaydi. Protivovirusnye (VICh) vositalar VICh integrase inhibitori Raltegravir (raltegravir bir marta 400 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Raltegravir AUC↑ 4%*** Raltegravir Cmax↑ 11% Raltegravir С12soat↓ 25% Viktrelis yoki raltegravir dorilarining dozasini tuzatish talab etilmaydi. VICh orqali teskari transkriptaza inhibitorlari (NIOT) Tenofovir (tenofovir kuniga bir marta 300 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Boseprevir AUC↑ 8%** Boseprevir Cmax↑ 5% Boseprevir Cmin↑ 8% Tenofovir AUC↑ 5% Tenofovir Cmax↑32% Viktrelis yoki tenofovir dorilarining dozasini tuzatish talab etilmaydi. Nenukleozid orqali teskari transkriptaza inhibitorlari (NNIOT) Efavirenz (efavirenz kuniga bir marta 600mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800mg) Boseprevir AUC↓ 19%** Boseprevir Cmax↓ 8% Boseprevir Cmin↓ 44% Efavirenz AUC↑ 20% Efavirenz Cmax↑ 11% (CYP3A4 izofermenti induktsiyasi - boseprevirga ta'siri) Viktrelis dorisi bilan efavirenzni qabul qilishda boseprevirning minimal konsentratsiyasi kamayadi. Ushbu pasayishning klinik oqibatlari baholanmagan. Etravirin (etravirin har 12 soatda 200 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Boseprevir AUC↑ 10% Boseprevir Cmax↑ 10% Boseprevir С8soat↓12% Etravirin AUC↓ 23% Etravirin Cmax↓ 24% Etravirin C↓ 29% Etravirinning farmakokinetik parametrlarining pasayishining klinik ahamiyati darhol baholanmagan. VICh proteaz inhibitorlari Atazanavir/ritonavir (atazanavir kuniga bir marta 300 mg + ritonavir kuniga bir marta 100 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Boseprevir AUC↓ 5% Boseprevir Cmax↓17% Boseprevir Cmin↓ 18% Atazanavir AUC↓ 35% Atazanavir Cmax↓ 25% Atazanavir Cmin↓49% Ritonavir AUC↓ 36% Ritonavir Cmax↓ 27% Ritonavir Cmin↓ 45% Atazanavir/ritonavir va Viktrelis dorilarini birga qabul qilish tavsiya etilmaydi. Darunavir/ritonavir (darunavir kuniga ikki marta 600 mg + ritonavir kuniga ikki marta 100 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Boseprevir AUC↓ 32% Boseprevir Cmax↓25% Boseprevir Cmin↓ 35% Darunavir AUC↓ 44% Darunavir Cmax↓ 36% Darunavir Cmin↓59% Ritonavir AUC↓ 27% Ritonavir Cmax↓ 13% Ritonavir Cmin↓ 45% Darunavir/ritonavir va Viktrelis dorilarini birga qabul qilish tavsiya etilmaydi. Lopinavir/ritonavir (lopinavir kuniga ikki marta 400 mg + ritonavir kuniga ikki marta 100 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Boseprevir AUC↓ 45% Boseprevir Cmax↓50% Boseprevir Cmin↓ 57% Lopinavir AUC↓ 34% Lopinavir Cmax↓ 30% Lopinavir Cmin↓43% Ritonavir AUC↓ 22% Ritonavir Cmax↓ 12% Ritonavir Cmin↓ 42% Lopinavir/ritonavir va Viktrelis dorilarini birga qabul qilish tavsiya etilmaydi. Ritonavir (ritonavir kuniga bir marta 100 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 400 mg) Boseprevir AUC↑ 19% Boseprevir Cmax↓27% Boseprevir Cmin↑ 4% (CYP3A4/5 izofermentlarining inhibitsiyasi tufayli) Viktrelis dorisi bilan ritonavirni qabul qilishda boseprevirning konsentratsiyasi pasayadi. Anal'geziruyushchie narkoticheskiye sredstva/opioidy Buprenorfin/nalokson (buprenorfin/nalokson kuniga 8/2 -24/6 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Boseprevir AUC↓ 12% Boseprevir Cmax↓18% Boseprevir Cmin↓ 5% Buprenorfin AUC↑ 19% Buprenorfin Cmax↑ 18% Buprenorfin Cmin↑ 31% Nalokson AUC↑ 33% Nalokson Cmax↑ 9% Buprenorfin/nalokson yoki Viktrelis dorilarining dozasini tuzatish talab etilmaydi. Metadon (metadon kuniga bir marta 20-150 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Boseprevir AUC↓ 20% Boseprevir Cmax↓38% Boseprevir Cmin↑ 3% R-metadon AUC↓ 15% R-metadon Cmax↓10% R-metadon Cmin↓ 19% S-metadon AUC↓ 22% S-metadon Cmax↓17% S-metadon Cmin↓ 26% (CYP3A4/5 izofermentlarining inhibitsiyasi tufayli) Metadon yoki Viktrelis dorilarining dozasini tuzatish talab etilmaydi. Ayrim bemorlar uchun metadonning dozasini Viktrelis qabul qilish boshlanganda/yakunlanganda titrlash kerak bo'lishi mumkin, metadonning klinik ta'sirini ta'minlash uchun. Nesteroid yallig'lanishga qarshi dorilar (NSAID) Diflunizal (diflunizal kuniga ikki marta 250 mg + Viktrelis dorisi kuniga ikki yoki uch marta 800 mg) Boseprevir AUC↓ 4% Boseprevir Cmax↓14% Boseprevir Cmin↑ 31% Viktrelis yoki diflunizal dorilarining dozasini tuzatish talab etilmaydi. Ibuprofen (ibuprofen kuniga uch marta 600 mg + Viktrelis dorisi bir marta 400 mg) Boseprevir AUC↑ 4% Boseprevir Cmax↑14% Boseprevir Cmin - qo'llanilmaydi Viktrelis yoki ibuprofen dorilarining dozasini tuzatish talab etilmaydi. Antidepressantlar Essitalopram (essitalopram bir marta 10 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Boseprevir AUC↓ 9% Boseprevir Cmax↑2% Essitalopram AUC↓ 21% Essitalopram Cmax↓19% Essitalopram bilan Viktrelis dorisi birga qo'llanganda essitalopramning konsentratsiyasi biroz pasayadi. Serotoninni qaytarib olishni selektiv inhibitorlari, masalan, essitalopram keng terapevtik indeksga ega, ammo Viktrelis bilan birgalikda qo'llanganda dozani tuzatish kerak bo'lishi mumkin. Glukokortikosteroidlar Prednizon (prednizon bir marta 40 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Prednizon AUC↑ 22% Prednizon Cmax↓14% Prednizolon AUC↑ 37% Prednizon Cmax↓16% Viktrelis dorisi dozasini tuzatish talab etilmaydi. Prednizon va Viktrelis dorisi qabul qilayotgan bemorlar kuzatuv ostida bo'lishi kerak. Gipolipidemik vositalar Atorvastatin (atorvastatin bir marta 40 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Boseprevir AUC↓5% Boseprevir Cmax↑4% Atorvastatin AUC↑130% Atorvastatin Cmax↑166% (CYP3A4/5 izofermentlari va OATPB1 inhibitsiyasi tufayli) Atorvastatinning konsentratsiyasi Viktrelis bilan birga qo'llanganda oshadi, shuning uchun birga qo'llanganda atorvastatinning dozasini kamaytirish kerak. Pravastatin (pravastatin 40 mg bir marta + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Boseprevir AUC↓6% Boseprevir Cmax↓7% Pravastatin AUC↑63% pravastatin Cmax ↑ 49% (OATPB1 izofermentining inhibitsiyasi tufayli) Pravastatin bilan Viktrelis dorisi birga qo'llanganda pravastatinning konsentratsiyasi oshadi, bu holda pravastatinning tavsiya etilgan dozalarda boshlanishi mumkin. Pravastatin va Viktrelis dorisi qabul qilayotgan bemorlar kuzatuv ostida bo'lishi kerak. Immunodepressantlar Tsiklosporin (tsiklosporin 100 mg bir marta + Viktrelis dorisi 800 mg bir marta) (tsiklosporin 100 mg bir marta + Viktrelis dorisi kuniga uch marta) Boseprevir AUC↑ 16% Boseprevir Cmax↑8% Tsiklosporin AUC↑168% tsiklosporin Cmax ↑101% (CYP3A4/5 izofermentlarining inhibitsiyasi tufayli) Tsiklosporin bilan Viktrelis dorisi birga qo'llanganda tsiklosporinning dozasini tuzatish kerak bo'ladi, bu esa qonning tsiklosporin konsentratsiyasi, buyrak funksiyasining nazorati va tsiklosporin qabul qilish bilan bog'liq yon ta'sirlarning diqqat bilan kuzatilishini talab qiladi. Takrolimus (takrolimus 0,5 mg bir marta + Viktrelis dorisi 800 mg bir marta) (takrolimus 0,5 mg bir marta + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Boseprevir AUC↔ Boseprevir Cmax↓3% Takrolimus AUC↑ 1610% takrolimus Cmax↑ 890% (CYP3A4/5 izofermentlarining inhibitsiyasi tufayli) Takrolimus bilan Viktrelis dorisi birga qo'llanganda takrolimusning dozasini sezilarli darajada kamaytirish va dozalar orasidagi intervalni uzaytirish kerak, shuningdek qonning takrolimus konsentratsiyasi, buyrak funksiyasining nazorati va takrolimus qabul qilish bilan bog'liq yon ta'sirlarning diqqat bilan kuzatilishi talab qilinadi. Sirrolimus O'zaro ta'sir o'rganilmagan Viktrelis dorisi bilan birga qo'llanganda sirrolimusning qon konsentratsiyasi sezilarli darajada oshishi kutiladi. Sirrolimusning qon konsentratsiyasining diqqat bilan kuzatilishi tavsiya etiladi. Kontratseptiv vositalar Drospirenon/Etinilestradiol (drospirenon 3 mg bir marta + etinilestradiol 0,02 mg bir marta + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Drospirenon AUC↑ 99% Drospirenon Cmax↑ 57% Etinilestradiol AUC↓ 24% Etinilestradiol Cmax↔ (Drospirenon - CYP3A4/5 izofermentlarini inhibitsiya qiladi) Viktrelis dorisi bilan birga drospirenon saqlovchi preparatlar va o'rtacha ta'sirli kaliy diuretiklarini qabul qilayotgan bemorlar uchun giperkaliemiya rivojlanish xavfi mavjudligi sababli ehtiyotkorlik bilan yondashish kerak. Alternativ kontratseptsiya usullarini ko'rib chiqish tavsiya etiladi. Noretindron/Etinilestradiol (noretindron 1 mg bir marta + etinilestradiol 0,035 mg bir marta + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Noretindron AUC0-24soat ↓14% noretindron Cmax ↓17% Etinilestradiol AUC0-24soat ↓26% etinilestradiol Cmax ↓21% Boseprevir bilan birga qo'llanganda etinilestradiolning konsentratsiyasi pasayadi. Kontseptsiya gormonlarning serumni konsentratsiyasi (progesteron, luteiniziruyushchiy gormon (LG) va follikulostimuliruyushchiy gormon (FSG)) ko'rsatishicha, etinilestradiol/noretindron bilan Viktrelis dorisi birga qo'llanganda ovulyatsiya bostiriladi. Etinilestradiol/noretindron va Viktrelis dorisi birga qo'llanganda ushbu kombinirlangan og'zaki kontratseptivning samaradorligiga ta'siri ehtimol kam (qarang "Homiladorlik va emizish davrida qo'llash" bo'limi). Proton nasos inhibitori Omeprazol (omeprazol kuniga bir marta 40 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Boseprevir AUC↓ 8%** Boseprevir Cmax↓6% Boseprevir C8soat↑ 17% Omeprazol AUC↑6%** Omeprazol Cmax↑3% Omeprazol C8soat↑ 12% Omeprazol yoki Viktrelis dorilarining dozasini tuzatish talab etilmaydi. Sedativ vositalar Midazolam (og'zaki qabul uchun) (midazolam bir marta 4 mg + Viktrelis dorisi kuniga uch marta 800 mg) Midazolam AUC↑430 % Midazolam Cmax↑177 % (CYP3A4/5 izofermentlarining inhibitsiyasi tufayli) Midazolam bilan Viktrelis dorisi birga qo'llash tavsiya etilmaydi. Alprazolam, midazolam, triazolam (venaga yuborish) O'zaro ta'sirlar o'rganilmagan (CYP3A4/5 izofermentlarining inhibitsiyasi) Viktrelis dorisi bilan benzodiazepinlar (alprazolam, midazolam, triazolam) venaga yuborilganda nafas olishni bostirish va/yoki uzoq muddatli sedativ holatni kuzatish kerak. Benzodiazepinlar dozasini tuzatish zarur. • Viktrelis dorisi boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'siri (Viktrelis dorisi boshqa vositalar bilan kombinatsiyada/qo'llanganda o'rtacha nisbat bahosining o'zgarishi): ↓ - o'rtacha nisbat bahosining kamayishi; ↑ - o'rtacha nisbat bahosining oshishi; ↔ - o'zgarishlar yo'qligi dalolat beradi. ** 0-8 soat *** 0-12 soat **** "tarixiy nazorat" guruhidan olingan ma'lumotlar bilan solishtirilganda 10-168 soat 2Kombinirlangan AUC qiymatlari 200 mg va 400 mg dozalarni qabul qilgan bemorlar kogortlari uchun ko'rsatilgan.

Viktrelis (boceprevir) preparati faol moddasi boceprevir bo‘lib, u gepatit C virusining (HCV) NS3 proteaza ingibitori hisoblanadi. Boceprevir NS3 serin proteazasining alfa-ketoamid funktsional guruhi (Ser139) bilan kovalent, lekin qaytariluvchi bog‘lanadi, bu esa HCV bilan zararlangan hujayralarda virus replikatsiyasini ingibitsiyalaydi. Virusga qarshi faollik (hujayra madaniyatida) Boceprevirning virusga qarshi faolligi NS3 proteazasining sekin ingibitorlarini bog‘lanishini baholash va HCV replikon tizimida o‘tkazilgan. Boceprevirning 50% (IC50) va 90% (IC90) ingibitsiyaga erishish uchun zarur bo‘lgan konsentratsiyalari 72 soatlik tadqiqot davomida mos ravishda 200 nM va 400 nM ni tashkil qilgan. Boceprevir ta'sirida RNK replikonining yo‘qolishi vaqti bilan chiziqli bog‘liq ekanligi kuzatilgan. IC90 konsentratsiyasi bilan 72 soat davomida davolash replikon RNK miqdorini 10 marta kamaytirgan, uzoq muddatli (15 kun) ta’sir esa RNK kontsentratsiyasini 100 martaga kamaytirgan. Boceprevirning interferon alfa-2b bilan kombinatsiyasi 90% RNK replikonining ingibitsiyasiga olib kelgan va bu kombinatsiya additiv ta'sir ko‘rsatgan, sinergiya yoki antagonizm belgilari aniqlanmagan. Rezistentlik Boceprevirga qarshilik biokimyoviy tahlillar va replikon tahlillari yordamida baholangan. Quyidagi asosiy aminokislota o‘zgarishlari (RAVs - resistant-associated amino acid variants) mavjud bo‘lganida boceprevirning biologik faolligi 2-10 marta pasaygan: V36M, T54A, R155K va V170A. Boceprevirning faolligi A156T va A156V RAVlarida 50 martadan ko‘proqqa kamaygan. A156T replikonlari boshqa RAV replikonlariga qaraganda kamroq faollikka ega ekanligi kuzatilgan. Ikki tomonlama RAVlarning rezistentlikni oshirish darajasi alohida RAVlar bilan bog‘liq bo‘lgan rezistentlik oshishiga teng bo‘lgan. Klinik tadqiqotlar III fazadagi klinik tadqiqotlarda pegininterferon alfa-2b va ribavirin bilan birga boceprevir (800 mg kuniga uch marta) qabul qilgan bemorlar orasida RAVlar 15% bemorda aniqlangan. Boceprevir bilan davolangandan so‘ng barqaror virusologik javobga erisha olmagan bemorlarning 53% da RAVlar mavjud bo‘lgan. Eng ko‘p uchraydigan RAVlar 1a genotipi bilan kasallangan bemorlar orasida V36M (61%) va R155K (68%) bo‘lgan, 1b genotipi bilan kasallangan bemorlarda esa T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) va V170A (32%) kuzatilgan. Interferon sezgirligi Boceprevir qabul qilgan bemorlarning 6% ida interferonga sezgirlik (virus yukining 4-haftada ≥1-log10 ga pasayishi) kamroq RAVlar mavjudligi bilan bog‘liq bo‘lgan. Virus yukining pasayishi 1-log10 dan kam bo‘lgan (past interferon sezgirligi) bemorlarning 41% ida RAVlar ko‘proq aniqlangan. Shuningdek, boceprevir bilan davolash tugaganidan keyin qon namunalarida RAVlar tahlil qilinganda interferonga yuqori sezgirlikka ega bo‘lgan bemorlarda kamroq RAVlar kuzatilgan (31%), virus yukining 1-log10 dan kam bo‘lgan pasayishi bo‘lgan bemorlarda esa 68% da ko‘proq RAVlar aniqlangan. RAVlar soni davolashning boshlanishida boceprevir, pegininterferon alfa-2b va ribavirin kombinatsiyasi bilan davolangan bemorlarda davolashga javob bilan sezilarli bog‘liq bo‘lmagan. Boceprevirga rezistentli variantlar (RAVs) orasida eng ko‘p aniqlangan (>25% bemorlar) quyidagi RAVlar kuzatilgan: • 1a genotipiga ega bemorlarda: V36M (61%) va R155K (68%), • 1b genotipiga ega bemorlarda: T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) va V170A (32%). Interferonga sezgirlik bo‘yicha, 6% boceprevir qabul qilgan bemorlarda virus yukining 4-haftada ≥1-log10 ga pasayishi interferonga yuqori sezgirlik bilan bog‘liq bo‘lgan, bu ko‘rsatkich pastroq interferon sezgirligi kuzatilgan bemorlarda (virus yukining <1-log10 ga pasayishi) 41% ni tashkil qilgan. Boceprevir bilan davolash tugagandan keyin qon namunalarida RAVlar tahlil qilinganda, 31% bemorlarda interferonga yuqori sezgirlikka ega bo‘lganligi kamroq RAVlar mavjudligi bilan bog‘liq bo‘lgan, virus yukining <1-log10 ga pasayishi kuzatilgan 68% bemorda esa ko‘proq RAVlar aniqlangan. RAVlar soni boceprevir, pegininterferon alfa-2b va ribavirin kombinatsiyasi bilan davolashning boshlanishida, davolashga javob bilan sezilarli bog‘liqlikka ega bo‘lmagan. Uzoq muddatli kuzatuv natijalariga ko‘ra, boceprevir bilan davolash tugaganidan so‘ng RAVlar vaqt o‘tishi bilan "yovvoyi" virus turiga qaytishi mumkinligi kuzatilgan. QTc intervaliga ta'siri Randomizatsiyalangan ko‘p dozali platsebo va faol nazoratli kesishgan tadqiqotda boceprevirning terapevtik (800 mg) va terapevtikdan yuqori (1200 mg) dozalarining QT/QTc intervallariga ta’siri o‘rganilgan. 36 sog‘lom ko‘ngilli o‘rtasida boceprevir va platsebo qabul qilgan guruhlar orasida QTc intervallarida sezilarli farq aniqlanmagan.

So‘rilish va biokiraolishligi Ichga qabul qilingandan so‘ng boceprevirning qondagi o‘rtacha Tmax 2 soatni tashkil etadi. Farmakokinetik parametrlar: "konsentratsiya-vaqt" egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC), Cmax va Cmin konsentratsiyalari doza o‘zgarishi bilan deyarli o‘zgarmaydi. Masalan, 800 mg va 1200 mg dozalarda bu parametrlar o‘xshash bo‘lgan, bu yuqori dozalarda so‘rilishning kamayishini ko‘rsatadi. Boceprevirning kumulyatsiyasi minimal darajada va farmakokinetik muvozanat holati sutkada uch marta qabul qilingandan keyin taxminan 1 kun ichida erishiladi. 800 mg dozada faqat boceprevirni sutkada uch marta qabul qilgan sog‘lom volontyorlarda preparat quyidagi farmakokinetik ko‘rsatkichlarga ega edi: AUC 6,147 ng*soat/ml, Cmax 1913 ng/ml va Cmin 90 ng/ml. Farmakokinetik ko‘rsatkichlar sog‘lom volontyorlar va gepatit S virusi bilan kasallangan bemorlarda bir xil edi. Viktrelis preparatining mutlaq biokiraolishligi o‘rganilmagan. Ovqatning so‘rilishga ta’siri Viktrelis preparatini ovqat bilan birga qabul qilish kerak. Ovqat 800 mg doza uch marta qabul qilinganda boceprevirning so‘rilishini 60% ga oshiradi. Boceprevirning biokiraolishligi ovqat turiga (yog‘ miqdori yuqori yoki past) bog‘liq emas. Preparatni ovqatdan oldin, davomida yoki darhol keyin qabul qilish mumkin, shuning uchun Viktrelis ovqat turi va qabul qilish vaqtiga bog‘liq bo‘lmasdan qabul qilinishi mumkin. Taqsimlanish Muvozanat holatida boceprevirning o‘rtacha ko‘rinadigan taqsimlanish hajmi taxminan 772 l ni tashkil qiladi. 800 mg lik bir martalik Viktrelis dozasini qabul qilgandan keyin plazma oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 75% ni tashkil etadi. Boceprevir ikki diastereoizomer aralashmasi bo‘lib, ular plazmada tez o‘zaro aylanish xususiyatiga ega. Boshqa diastereoizomer farmakologik jihatdan faol, ikkinchisi esa faol emas. Metabolizm In vitro tadqiqotlar boceprevir asosan aldoketo-reduktaza orqali metabolizmga uchrashini ko‘rsatdi va natijada gepatit S virusiga qarshi faol bo‘lmagan keton-reduksiyalangan metabolitlar hosil bo‘ladi. 800 mg 14C belgilangan boceprevirning bir martalik ichga qabulidan keyin, eng keng tarqalgan metabolitlar boceprevirning konsentratsiyasidan taxminan 4 barobar yuqori bo‘lgan keton-reduksiyalangan diastereoizomer aralashmalaridir. Boceprevir shuningdek, CYP3A4/5 izofermentlari tomonidan oksidlanish metabolizmiga uchraydi, ammo bu kamroq darajada kuzatiladi. Chiqarilish Boceprevirning o‘rtacha T1/2 plazmadan taxminan 3,4 soatni tashkil etadi. O‘rtacha umumiy klirensi taxminan 161 l/soatga teng. 800 mg 14C belgilangan boceprevirning bir martalik ichga qabulidan keyin bu dozaning taxminan 79% qismi ichak orqali, 9% esa buyraklar orqali chiqariladi. Shundan 8% ichak va 3% buyrak orqali o‘zgarmagan boceprevir holida chiqariladi. Bu ko‘rsatkichlar boceprevir asosan jigar orqali chiqarilishini ko‘rsatadi. Maxsus bemorlar guruhlaridagi farmakokinetika Bolalar 18 yoshgacha bo‘lgan bolalarda Viktrelis preparatining xavfsizligi, samaradorligi va farmakokinetikasi o‘rganilmagan. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar Xronik jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda (yengil, o‘rtacha va og‘ir darajadagi holatlar) farmakokinetik parametrlarida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar aniqlanmadi va doza o‘zgarishi talab etilmaydi. Viktrelis preparatini peginterferon alfa va ribavirin bilan birga qabul qilish jigar sirrozi bo‘lgan (Child-Pugh tizimida B va C funktsional klass, 6 balldan yuqori) bemorlarga tavsiya etilmaydi (qarang. "Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar" bo‘limi). Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar Buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichida bo‘lgan bemorlar va sog‘lom volontyorlarda farmakokinetik parametrlarida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar kuzatilmagan, shuning uchun buyrak yetishmovchiligining har qanday bosqichidagi bemorlarda doza o‘zgartirilishi talab etilmaydi. Jins Kattalar orasida jinsga qarab farmakokinetik parametrlar farq qilmagan. Irq Populyatsion farmakokinetik tahlil Viktrelis preparatining farmakokinetikasiga irq ta’sir ko‘rsatmasligini ko‘rsatgan. Yosh Populyatsion farmakokinetik tahlil Viktrelis preparatining farmakokinetikasiga yosh ta’sir ko‘rsatmasligini ko‘rsatgan.

Fertilitet Viktrelis preparatining inson fertilitetiga taʼsiri oʻrganilmagan. Mavjud farmakodinamik/toksikologik maʼlumotlar Viktrelis preparatining kalamushlarda fertilitetga taʼsiri qaytaruvchan ekanligini koʻrsatdi. Homiladorlik Viktrelis preparati kalamush va quyonlarda homila rivojlanishiga taʼsir koʻrsatmagan. Homilador ayollarda Viktrelis taʼsiri nazorat ostidagi klinik tadqiqotlar doirasida oʻrganilmagan. Tugʻish yoshidagi ayollar Viktrelis preparatini ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalangan holda qabul qilishlari kerak. Viktrelis ni peginferon alfa va ribavirin bilan birga qoʻllash homilador ayollarda mumkin emas (qarang “Qoʻllash mumkin boʻlmagan holatlar” boʻlimiga). Emizish davri Mavjud farmakodinamik/toksikologik maʼlumotlar boceprevirdan va uning hosilalaridan kalamush sutida aniqlangan. Emizishni toʻxtatish yoki Viktrelis bilan davolash toʻgʻrisida qaror qabul qilayotganda emizishning bolaga foydasi va ayol uchun davolanish zaruriyatini hisobga olish kerak.

Har qanday darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar uchun Viktrelis dorisini dozani tuzatish talab etilmaydi. Viktrelis dori Peginterferon alfa va Ribavirin bilan birgalikda dekomponsatsiyalangan jigar tsirrozi bo'lgan bemorlar uchun qarshi ko'rsatilgan (jigar tsirrozi funksional sinfi Child-Pugh bo'yicha B va C 6 balldan yuqori).

Buyrak yetishmovchiligi har qanday darajada bo‘lgan bemorlarda Victrelis preparatini qo‘llashda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi.

Retsept bo‘yicha beriladi.

Sog‘lom ko‘ngillilarda 5 kun davomida 3600 mg gacha sutkalik dozalarda qabul qilinganda klinik ifodalanadigan nojo‘ya reaksiyalar kuzatilmagan. Victrelis preparatining dozasi oshirilganda maxsus antidot mavjud emas. Davolash umumiy qo‘llab-quvvatlovchi terapiya, hayotiy muhim ko‘rsatkichlarni monitoring qilish va bemorning klinik holatini kuzatishni o‘z ichiga olishi kerak.

2-30°C haroratda saqlang. Bolalar ololmaydigan joyda saqlang.

Kattalarda (18 yoshdan katta) kompensatsiyalangan jigar kasalligi bo‘lgan va avval virusga qarshi davolanmagan yoki oldingi davolash natija bermagan bemorlarda peginterferon alfa va ribavirin bilan birga 1-genotipli surunkali virusli gepatit S ni davolash.

Viktrelis preparati klinik tadqiqotlarida qatnashgan 65 yosh va undan katta bemorlar soni keksa bemorlarda davolash ta’siri yoshroq bemorlar guruhidan farq qiladimi yoki yo‘qmi, aniqlash uchun yetarli emas edi. Boshqa klinik tadqiqotlar natijalarida esa yosh va keksa bemorlarning preparatga bo‘lgan reaksiyalarida farq kuzatilmagan.

Yaroqlik muddati - 4 yil.