Алвида®

-

Алвида®

Infeksiyalar va invaziyalar: juda tez-tez - tez-tez - pnevmoniya, siydik chiqarish yo‘llari infeksiyalari; kamdan-kam - bronxit, shingil, sepsis, abssess; juda kamdan-kam - virus etiologiyali miokardit; yakka hollarda - imkoniyatli infeksiyalar (masalan, aspergillez, kandidioz, virusli gepatit B). Qon va limfa tizimidan: juda tez-tez - anemiya; tez-tez - trombotsitopeniya, neyropeniya, leykopeniya, limfopeniya; kamdan-kam - pansitopeniya; juda kamdan-kam - haqiqiy qizil qon hujayralari aplaziyasi. Immun tizimidan: kamdan-kam - gipersezuvchanlik reaktsiyalari. Moddalar almashinuv tizimidan: juda tez-tez - ishtahaning pasayishi, giperlikemiya, giperkolesterinemiya; tez-tez - gipertigliseridemiya, gipofosfatemiya, qandli diabet, giperlipidemiya, gipokalemiya, dehidratatsiya, gipokaltsiemiya. Psixik buzilishlar: tez-tez - uyqusizlik. Nerv tizimidan: juda tez-tez - ta'm sezishning o‘zgarishi, bosh og‘rig‘i; kamdan-kam - ta'm sezish qobiliyatining yo‘qolishi. Ko‘rish organidan: tez-tez - qovoqlarning shishishi; kamdan-kam - kon'yunktivit. Yurak-qon tomir tizimidan: tez-tez - arterial gipertenziya, turli joylashuvdagi qon ketishlar, limfa shishi; kamdan-kam - surunkali yurak yetishmovchiligi, "qizish", chuqur venalar trombozi. Nafas olish tizimidan: tez-tez - pnevmonit, o‘pkaning interstitsial kasalligi, o‘pka infiltratsiyasi; juda kamdan-kam - alveolyar o‘pka qon ketishi, o‘pka toksikligi, alveolit, burundan qon ketishi, yo‘tal, nafas qisishi; kamdan-kam - gemoptiz, o‘pka emboliyasi; juda kamdan-kam - o‘tkir nafas olish distress-sindromi. Hazm qilish tizimidan: juda tez-tez - stomatit (shu jumladan aftoz stomatit, til va og‘iz bo‘shlig‘ining shilliq qavatining yaralanishi, glossit, glossalgiya), diareya, ko‘ngil aynishi; tez-tez - qusish, og‘iz bo‘shlig‘ining shilliq qavatining qurishi, og‘iz bo‘shlig‘idagi og‘riq, qorin og‘rig‘i, dispepsiya, disfagiya, tana vaznining pasayishi. Teri va teri osti to‘qimalaridan: juda tez-tez - teri toshmasi, teri qichishi; tez-tez - terining qurishi, tirnoq plastinkalarining zararlanishi, ugri toshishi, eritama, teri qavatining po‘st tashlashi, tirnoq plastinkalarining mo‘rtligi, kaft-oyoqlarda eritrodizesteziya sindromi, alopesiya; juda kamdan-kam - angionevrotik shish. Suyak-mushak tizimidan: tez-tez - artralgiya. Buyrak va siydik chiqarish yo‘llaridan: tez-tez - proteinuriya, buyrak yetishmovchiligi; kamdan-kam - kunning kunduzgi vaqtida tez-tez siyish, o‘tkir buyrak yetishmovchiligi. Reproduktiv tizim va ko‘krak bezlaridan: tez-tez - tartibsiz hayz ko‘rish sikli; kamdan-kam - amenoreya. Umumiy reaksiyalar: juda tez-tez - ortiqcha charchoq, asteniyada, periferik shishlar; tez-tez - tana haroratining oshishi, shilliq qavatlarning yallig‘lanishi; kamdan-kam - nekardiogen ko‘krak og‘rig‘i, jarohatlarning sekin bitishi. Laboratoriya ma'lumotlari: juda tez-tez - gemoglobin konsentratsiyasining pasayishi, limfopeniya, leykopeniya, trombotsitopeniya, neyropeniya (yoki ularning kombinatsiyasi pansitopeniya), och qoringa qonda glyukoza, xolesterin, triglitseridlar konsentratsiyasining oshishi, ACT faolligining oshishi, gipofosfatemiya, ALT faolligining oshishi, kreatinin konsentratsiyasining oshishi, gipokalemiya, albumin konsentratsiyasining pasayishi.

Everolim usga va boshqa rapamitsin hosilalariga yuqori sezuvchanlik; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar (SEGA bilan 3 yoshgacha bo‘lgan bemorlar bundan mustasno); SEGA bilan 3 yoshdan 18 yoshgacha bo‘lgan bemorlarda jigar funksiyasining buzilishi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha A, B, C klassi); homiladorlik, emizish davri; everolimusni kuchli CYP3A4 izofermenti va/yoki P-glikoprotein ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash; everolimusni kuchli CYP3A4 izofermenti va/yoki P-glikoprotein induktorlari bilan bir vaqtda qo‘llash. Ehtiyotkorlik bilan: Everolimusni o‘rtacha kuchlanishga ega CYP3A4 yoki P-glikoprotein ingibitorlari bilan birga qo‘llashda; 18 yoshdan oshgan bemorlarda jigar funksiyasining og‘ir darajada buzilishi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha C klassi) bo‘lgan hollarda, ushbu vositaning foydasi mumkin bo‘lgan xavfdan ustun bo‘lsa; operatsiyadan oldin va keyin bemorlarda; nur terapiyasi paytida yoki undan keyin bemorlarda.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda onkologik kasalliklarni davolash tavsiya etilmaydi. TS bilan bog‘liq buyrak angiomiyolipomasiga ega bo‘lgan 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarni davolash tavsiya etilmaydi. 3 yoshgacha bo‘lgan bolalarni SEGA uchun everolimusni planshet shaklida qo‘llash tavsiya etilmaydi; ushbu yosh guruhidagi bemorlar uchun everolimusni dispersiya qilinadigan planshet shaklida qo‘llash kerak. SEGA va jigar faoliyatining buzilishi bo‘lgan bemorlarda 18 yoshgacha qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Davolash faqat TOS yoki o'sma preparatlari bilan ishlash tajribasiga ega bo'lgan shifokor nazorati ostida amalga oshirilishi kerak.Noinfeksion pnevmonit – bu rapamitsin hosilalarining sinfga xos nojo'ya ta'siri. Noinfeksion pnevmonit tashxisini gipoksiya, plevral efuziya, yo'tal yoki hansirash kabi nafas olish organlarining noaniq belgilarida aniqlash kerak, shuningdek, infektsion, o'sma yoki boshqa sabablarni tegishli diagnostika tadqiqotlari yordamida istisno qilish kerak. Noinfeksion pnevmonitning differentsial diagnostikasida, masalan, pnevmotsistik pnevmoniyani keltirib chiqaruvchi oppurtunistik infektsiyalarni istisno qilish kerak.Bemorga nafas olish tizimining har qanday yangi yoki mavjud simptomlari kuchaygan taqdirda davolovchi shifokorga murojaat qilish zarurligi haqida ma'lumot berilishi kerak. Faqat rentgenologik belgilar bo'lgan (minimal yoki klinik jihatdan ahamiyatsiz simptomlar bo'lgan) bemorlarda ewerolimusni dozasini o'zgartirmasdan davolashni davom ettirish mumkin. Agar pnevmonit belgilari o'rtacha darajada bo'lsa, holat yaxshilanguncha davolashni vaqtincha to'xtatish kerak. Simptomlarni yengillashtirish uchun GKS qo'llanilishi mumkin. Everolimusni davolash boshlang'ich dozadan 50% past dozada qayta boshlanishi mumkin.Noinfeksion pnevmonitni davolash uchun glyukokortikoidlar qabul qilayotgan bemorlarda pnevmotsistik pnevmoniya rivojlanishining oldini olish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.Bemorga ewerolimus qo'llanganda infektsiyalar xavfi ortishi haqida ma'lumot berilishi va infektsiya belgilari paydo bo'lsa, darhol shifokorga murojaat qilishlari kerakligi haqida ogohlantirilishi kerak. Everolimus qo'llanishidan oldin infektsiyalari bo'lgan bemorlarda tegishli davolash o'tkazilishi kerak. Infektsion kasalliklar tasdiqlanganda, darhol tegishli davoni boshlash va everolimus terapiyasini vaqtincha to'xtatish yoki butunlay bekor qilish masalasini ko'rib chiqish kerak.Invaziv tizimli zamburug'li infektsiya rivojlanganda, everolimus terapiyasini to'xtatish va tegishli zamburug'larga qarshi davolashni o'tkazish kerak.Bir vaqtning o'zida GKS yoki boshqa immunosupressiv preparatlar bilan davolashda pnevmotsistik pnevmoniyani oldini olish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.Stomatit yuzaga kelganda mahalliy davolashni qo'llash tavsiya etiladi. Spirt, vodorod peroksid, yod, chabr (timyan) o'z ichiga olgan mahsulotlardan foydalanish kerak emas, chunki ular holatni og'irlashtirishi mumkin. Zamburug'li infektsiyaning mavjudligi tasdiqlanmagan bo'lsa, zamburug'larga qarshi vositalarni qo'llash kerak emas.Ewerolimus bilan davolash vaqtida buyrak funksiyasini nazorat qilish kerak, ayniqsa, qo'shimcha xavf omillari bo'lgan bemorlarda.Ewerolimus bilan davolashni boshlashdan oldin va davolash paytida buyrak funktsiyasini, jumladan, qon zardobidagi mochevina, siydikdagi oqsil yoki qon zardobidagi kreatinin konsentratsiyasini o'lchash, klinik qon tahlili o'tkazish va SEGA bo'lgan bemorlarda everolimus konsentratsiyasini aniqlash kerak.Ewerolimus bilan davolashni boshlashdan oldin va davolash paytida qon zardobidagi glyukoza konsentratsiyasini och holda nazorat qilish kerak. Giperlikemiya keltirib chiqaruvchi boshqa preparatlarni bir vaqtning o'zida qabul qilayotgan bemorlarda ko'proq nazorat qilish tavsiya etiladi. Ewerolimus bilan davolanishdan oldin qon glyukozasi darajasini yetarli darajada nazorat qilish kerak.Ewerolimus bilan davolashni boshlashdan oldin va davolash paytida plazmadagi xolesterin va triglitseridlar konsentratsiyasini nazorat qilish kerak. Bu ko'rsatkichlar normadan chetga chiqqanda, tegishli davolash vositalarini qo'llash tavsiya etiladi.Davolashdan oldin va butun davolash kursida qonning kengaytirilgan tahlilini o'tkazish kerak.Tiriklik vaksinalarini qo'llash va tiriklik vaksina bilan emlangan odamlar bilan yaqin aloqada bo'lishdan qochish kerak. 18 yoshdan kichik bemorlarda everolimus qo'llanilganda, mahalliy emlash kalendari bilan tavsiya etilgan barcha antivirusli emlashlarni o'tkazish kerak.Ewerolimusni radiatsiya davosi davomida yoki undan keyin qo'llashda radiatsion davolashga (shu jumladan, radiatsion ezofagit, radiatsion pnevmonit va radiatsion teri shikastlanishi) kuchli reaktsiyalar haqida xabar qilingan. Ushbu toifadagi bemorlarga ehtiyot bo'lish kerak. Radiatsiya bilan oldindan davolangan bemorlarda everolimus qabul qilinganda oldin nurlangan hududda mahalliy yallig'lanish reaktsiyalari haqida xabar berilgan.Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siriEverolimusning transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Ewerolimus qabul qilish fonida ayrim nojo'ya ta'sirlar (charchoq, bosh aylanishi, uyquchanlik) rivojlanishi ehtimoli tufayli bemorlar transport vositalarini boshqarishda va yuqori diqqatni talab qiladigan boshqa potensial xavfli faoliyat bilan shug'ullanishda ehtiyotkor bo'lishlari kerak.

Everolimusning so'rilishi va keyingi chiqarilishiga CYP3A4 va/yoki P-glikoprotein bilan o'zaro ta'sir qiluvchi preparatlar ta'sir qilishi mumkin. Everolimusni CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari yoki induktorlari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. P-glikoprotein ingibitorlari everolimusning ichak hujayralaridan chiqishini kamaytirishi va qon zardobidagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. In vitro tadqiqotlarida everolimus CYP3A4 va CYP2D6 ning raqobatli ingibitori bo'lib, bu fermentlar ishtirokida chiqariladigan preparatlarning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Siklosporin (CYP3A4/P-glikoprotein ingibitori) bilan bir vaqtda qo'llanganda everolimusning biokiraolishi sezilarli darajada oshgan. Sog'lom ko'ngillilar bilan o'tkazilgan dori-darmonlar o'zaro ta'siri tadqiqotida ko'p dozalarda rifampitsin (CYP3A4 induktori) bilan oldindan davolangan bemorlarda everolimusning bitta dozasi qabul qilingandan so'ng, everolimus klirensi deyarli 3 marta oshgan, Cmax esa 58% ga va AUC esa 63% ga kamaygan (bunday kombinatsiya tavsiya etilmaydi). CYP3A4 va P-glikoproteinning o'rtacha ingibitorlari everolimusning qon zardobidagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin, shu jumladan zamburug'larga qarshi vositalar: flukonazol; makrolid antibiotiklar (eritromitsin); kaltsiy kanallari blokatorlari (verapamil, nikardipin, diltiazem); proteaza ingibitorlari (nelfinavir, indinavir, amprenavir). CYP3A4 induktorlari everolimus metabolizmini kuchaytirishi va uning qon zardobidagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin, shu jumladan ziravor o‘tlari, tutqanoqka qarshi preparatlar (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); OITSga qarshi preparatlar (efavirenz, nevirapin). AAF ingibitorlari bilan bir vaqtda davolanayotgan bemorlarda angionevrotik shish rivojlanish xavfi oshishi mumkin (masalan, nafas yo'llarining yoki tilning shishi, nafas olish funktsiyasi buzilishi bilan yoki buzilmasdan). Greypfrut va greypfrut sharbati CYP va P-glikoprotein izofermentlari faoliyatiga ta'sir qiladi, shuning uchun everolimus qabul qilinayotganida ushbu sharbatlarni iste'mol qilishdan saqlanish kerak. Immunsupressorlar emlashga javobni ta'sir qilishi mumkinligi sababli, everolimus bilan davolanish paytida emlashning samarasi kamroq bo'lishi mumkin.

Everolimus serin-treonin kinaz mTOR (sut emizuvchilar uchun rapamitsin nishoni) ning tanlangan ingibitori bo‘lib, u mTORC1 kompleksiga, ya’ni signal o‘zgartiruvchi mTOR-kinazasi va regulyator raptor-oqsiliga (mTORning regulyator oqsili) maxsus ta’sir ko‘rsatadi. Everolimus o‘z faoliyatini hujayra ichidagi FKBP12 retseptor oqsili bilan yuqori affinitetli o‘zaro ta’sir orqali namoyon qiladi. FKBP12-everolimus kompleksi mTORC1 bilan bog‘lanib, uning signal uzatish qobiliyatini ingibitsiya qiladi. mTOR — bu hujayra o‘sishi, proliferatsiyasi va yashovchanligini tartibga solishda markaziy rol o‘ynaydigan asosiy serin-treonin kinazadir. mTORC1 signal yo‘lining tartibga solinishi mitogenlar, o‘sish omillari, energiya manbalari va oziq moddalariga bog‘liq bo‘lgan murakkab jarayondir. mTORC1 kompleksi PI3K/AKTga bog‘liq kaskadning distal qismida oqsil sintezining muhim regulyatori bo‘lib, uning tartibga solinishi ko‘pgina inson xavfli o‘smalarida, shuningdek, tuberoz skleroz (TS) kabi genetik kasalliklarda buziladi. mTORC1 signal funktsiyasi distal effektorlarning fosforlanishini modulyatsiya qilish orqali amalga oshiriladi, ulardan eng to‘liq xarakterlanganlari ribosomal oqsil kinazasi S6 (S6K1) va eukaryotik hujayralar initsiasiatsiya faktori, 4E-bog‘lovchi oqsil (4E-BP1) hisoblanadi. mTORC1 ingibitsiyasi natijasida S6K1 va 4E-BP1 faoliyatining buzilishi, hujayra sikli, glikoliz va hujayralarning kislorod yetishmovchiligiga (gipoksiya) moslashishida ishtirok etuvchi asosiy oqsillarni kodlovchi mRNKlarning tarjimasini buzadi. Bu o‘sma o‘sishini va gipoksiya bilan induktsiyalangan omillar (masalan, transkripsion omil HIF-1) ekspressiyasini bostiradi. So‘nggi natijada o‘smadagi angiogenez jarayonlarini kuchaytiruvchi omillar (masalan, qon tomir endotelial o‘sish omili, VEGF) ekspressiyasi kamayadi, bu buyrak hujayrali saraton va angiomiolipoma kabi turli o‘smalarda kuzatiladi. mTORC1 orqali signal uzatish o‘sma o‘sishini bostiruvchi genlar, ya’ni tuberoz skleroz 1 va 2 genlari (TSC1, TSC2) tomonidan tartibga solinadi. TSC1 yoki TSC2 ning yo‘qligi yoki inaktivatsiyasi RHEB-GTP (guanozin trifosfat-bog‘lovchi oqsil, GTP-bog‘lovchi oqsil) darajasining oshishiga olib keladi, bu Ras oilasiga mansub GTPaz bo‘lib, mTORC1 kompleksi bilan o‘zaro ta’sir qiladi va uning faollashuvini keltirib chiqaradi. mTORC1 ning faollashishi S6K1 ni o‘z ichiga olgan pastga yo‘naltirilgan kinaza signal kaskadini faollashtiradi. mTORC1 substrati S6K1 estrogen retseptorini fosforillaydi, bu esa ligandga bog‘liq bo‘lmagan retseptor faollashuviga javob beradi. Everolimus o‘sma hujayralari, endotelial hujayralar, fibroblastlar va qon tomirlarining silliq mushak hujayralarining o‘sishi va proliferatsiyasini kuchli ingibitoridir. mTORC1 kompleksining markaziy regulyator ta’siriga muvofiq, everolimus hujayra proliferatsiyasini, glikolizni va angiogenezni in vivo qattiq o‘smalarda kamaytiradi, shu bilan o‘sma o‘sishini bostirishning ikkita mustaqil yo‘lini amalga oshiradi: to‘g‘ridan-to‘g‘ri qarshi-o‘sma faolligi va o‘smadagi stromal tarkibni ingibitsiya qilish. mTOR signal yo‘lining faollashuvi sut bezi saratoni bilan og‘rigan bemorlarda endokrin terapiyaga qarshilik rivojlanishining asosiy moslashuvchan mexanizmidir. Endokrin terapiyaga qarshilik rivojlanishi bilan turli signal yo‘llari faollashadi. Ulardan asosiy yo‘l PI3K/AKT/mTOR yo‘li bo‘lib, u aromataza ingibitorlariga chidamli va estrogen deprivatsiyasida uzoq vaqt bo‘lgan sut bezi saratoni hujayralarida faollashgan. AKT faollashuvi tufayli aromataza ingibitorlariga qarshilik ko‘rsatadigan sut bezi saratoni hujayralari everolimus bilan birgalikda davolash orqali bartaraf etilishi mumkin. Everolimus va aromataza ingibitorini birgalikda qo‘llash terapiyasi kasallikning rivojlanmasdan tirik qolish medianasini 2,7 barobar oshiradi va kasallikning rivojlanishi hamda o‘lim ehtimolini 62% ga kamaytiradi. Tuber skleroz (TS) genetik kasallik bo‘lib, TSC1 yoki TSC2 genlarining inaktivatsiyalovchi mutatsiyalari turli joylarda gemartoma hosil bo‘lishiga olib keladi. Subependimal gigant hujayrali astrositomalar (SEGA) bilan bog‘liq TS bo‘lgan bemorlarda 6 oylik everolimus bilan davolashdan so‘ng o‘smalar hajmining statistik jihatdan sezilarli darajada kamayishi kuzatilgan, bunda 75% bemorlarda o‘sma hajmi kamida 30% ga, 32% bemorlarda esa kamida 50% ga kamaygan. Bunda yangi o‘choqlar, gidrotsefaliya kuchayishi, ichki bosh bosimi oshishi belgilari yoki SEGA ni jarrohlik yo‘li bilan davolash zaruriyati kuzatilmagan. TS bilan bog‘liq SEGA bo‘lgan bemorlarni uzoq muddat kuzatish everolimusning barqaror samaradorligini tasdiqladi.

Ichga qabul qilingandan keyin Cmax ga 1-2 soat ichida erishiladi. Cmax dozaga proporsional ravishda 5 mg dan 10 mg gacha dozalarda o‘zgaradi. Qondagi everolimus konsentratsiyasi va uning plazmadagi konsentratsiyasi o‘rtasidagi nisbat 17% dan 73% gacha bo‘lib, bu konsentratsiya 5 dan 5000 ng/ml gacha bo‘lgan diapazondagi qiymatlarga bog‘liq. Sog‘lom ko‘ngillilar va o‘rtacha jigar funksiyasi buzilishi bo‘lgan bemorlarda plazmadagi oqsillar bilan bog‘lanish taxminan 74% ni tashkil etadi. Buyrak transplantatsiyasidan keyin qo‘llab-quvvatlash terapiyasida bo‘lgan bemorlarda yakuniy fazadagi Vd 342±107 litrni tashkil etadi. Everolimus CYP3A4 va P-glikoprotein substrati hisoblanadi. Odamlarda aniqlangan asosiy metabolizm yo‘llari monogidroksillanish va O-dealkillanish hisoblanadi. Ikki asosiy metabolit siklik laktonning gidrolizlanishi orqali hosil bo‘ladi. Ularning hech biri sezilarli immunosupressiv faollikka ega emas. Qon aylanish tizimida asosan everolimus mavjud bo‘ladi. Uning yarim chiqarilish vaqti (T1/2) taxminan 30 soatni tashkil etadi. Radioaktiv belgili bir martalik everolimus dozasi buyrak transplantatsiyasidan keyingi va siklosporin qabul qilayotgan bemorlarga yuborilgandan keyin radioaktivlikning asosiy qismi (80%) axlatda, kichik qismi (5%) siydikda aniqlangan. O‘zgarmagan modda siydikda ham, axlatda ham aniqlanmagan.

Tarqalgan va/yoki metastatik buyrak hujayrali rakda antiangiogen terapiya samarasiz bo‘lganda. Postmenopauza davridagi bemorlarda aromataza inhibitatori bilan kombinatsiyada gormonlarga bog‘liq tarqalgan ko‘krak bezi raki (oldingi endokrin terapiyadan keyin). Jarrohlik yo‘li bilan o‘smalarni olib tashlash imkoni bo‘lmaganda, 3 yoshdan katta bemorlarda tüberoz skleroz bilan bog‘liq subependimal gigant hujayrali astrositoma (SEGA). Tüberoz skleroz bilan bog‘liq bo‘lgan va darhol jarrohlik aralashuvni talab qilmaydigan buyrak angiomyolipomasi.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llashga qarshi ko‘rsatilgan. Everolimus terapiyasi vaqtida va uni tugatgandan keyin kamida 8 hafta davomida ishonchli kontratseptsiya usullarini qo‘llash kerak.

18 yoshgacha bo‘lgan SÉGA va jigar faoliyati buzilgan bemorlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Jigar faoliyati buzilgan holatlarda dozalash rejimini to‘g‘irlash talab qilinadi.

Dozani moslashtirish talab etilmaydi.

Doza tuzatish talab etilmaydi.