Вирамун®

-

Вирамун®

klinik jihatdan ahamiyatli bo‘lgan nevirapingacha yoki preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik. Preparat jigar faoliyatining jiddiy buzilishi yoki ACT va ALT darajalari 5 martadan ko‘proq VGN (me'yordan yuqori chegaradan) oshgan holatlarda tayinlanmaydi, toki ACT/ALT darajalari barqaror ravishda VGN dan 5 martadan oshmagan darajagacha tushmaguncha. Nevirapin bilan davolash davomida ACT yoki ALT darajalari VGN ni 5 martadan ko‘p oshgan bemorlarga yoki qayta qo‘llashdan keyin jigar funksiyasining buzilishi qaytalanadigan bemorlarga Viramun® preparati qayta tayinlanmasligi kerak. Shuningdek, preparatni kuchli toshma (jumladan, umumiy simptomlar bilan birga kechgan hollarda), gipersezuvchanlik reaktsiyalari yoki nevirapin sababli klinik jihatdan ifodalangan gepatit rivojlanishi tufayli bekor qilish zarurati tug‘ilgan bemorlarga qayta tayinlash kerak emas.

Ko‘rsatmalarga muvofiq bolalarda qo‘llash mumkin.

Viramun bilan davolashning dastlabki 18 haftasi Viramun bilan davolashning birinchi 18 haftasi muhim davr hisoblanadi, chunki bu vaqt davomida bemorlarni og‘ir va hayot uchun xavfli teri reaksiyalarini (jumladan, Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz), og‘ir gepatit yoki jigar yetishmovchiligini o‘z vaqtida aniqlash uchun diqqat bilan kuzatish kerak. Gepatotoksik va dermatologik reaksiyalar xavfi, ayniqsa, davolashning birinchi 6 haftasida yuqori bo‘ladi. Jigar bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlar xavfi ayollarda va CD4 hujayralari ko‘rsatkichi yuqori bo‘lgan bemorlarda yuqoridir. Dastlabki 14 kunlik davr mobaynida dozalash tartibiga qat’iy rioya qilishga alohida e’tibor berilishi kerak. Dermatologik reaksiyalar Viramun® qabul qilgan bemorlarda o‘lim bilan yakunlangan jiddiy va hayot uchun xavfli dermatologik reaksiyalar kuzatilgan. Stivens-Djonson sindromi, toksik epidermal nekroliz va umumiy reaktsiyalar va ichki organlar zararlanishi bilan kechuvchi o‘ta sezuvchanlik sindromi holatlari qayd etilgan. Davolashning birinchi 18 haftasida bemorlarni diqqat bilan kuzatish zarur. Hatto ajratilgan toshma paydo bo‘lsa ham, kuzatish kerak. Agar kuchli toshma yoki umumiy simptomlar (isitma, pufaklar paydo bo‘lishi, og‘iz bo‘shlig‘idagi o‘zgarishlar, kon’yunktivit, yuzning shishishi, bo‘g‘im yoki mushak og‘rig‘i, umumiy holsizlik) bilan kechadigan toshma paydo bo‘lsa, Stivens-Djonson sindromi yoki toksik epidermal nekroliz aniqlansa, Viramun® qabul qilishni to‘xtatish kerak. Viramun® qabul qilishda toshma va umumiy simptomlar, shuningdek ichki organlar zararlanishi (jumladan, gepatit, eozinofiliya, granulotitopeniya va buyrak disfunktsiyasi) kabi o‘ta sezuvchanlik reaktsiyalari paydo bo‘lganda, preparat qabul qilishni darhol to‘xtatish lozim. Bemorlarni Viramunning asosiy toksik ta’siri toshma ekanligi haqida xabardor qilish kerak. Dastlabki davrda dozalash tartibini qat’iy rioya qilish kerak, chunki bu toshma rivojlanish chastotasini kamaytiradi. Toshma, odatda, Viramun qabul qilishning dastlabki 6 haftasida paydo bo‘ladi, shuning uchun aynan shu davrda bemorlarni diqqat bilan kuzatish muhimdir. Bemorlar dastlabki davrda toshma paydo bo‘lsa, u yo‘qolmaguncha preparat dozasini oshirmaslik kerakligi haqida xabardor qilinishi kerak. Prednizonni (40 mg/kun, Viramun qabul qilishning birinchi 14 kunida) bir vaqtda qabul qilish toshma rivojlanish chastotasini kamaytirmaydi, balki aksincha, dermatologik reaktsiyalarni birinchi 6 hafta ichida kuchaytirishi mumkin. Kuchli teri reaksiyalari rivojlanish xavf omillari orasida dastlabki davrda 200 mg/kun doza rejimiga rioya qilmaslik kiradi. Terining jiddiy reaksiyalari xavfi alomatlar paydo bo‘lgandan keyin kech tibbiy yordamga murojaat qilish bilan ortadi. Viramun® yoki boshqa terapiyalarni qabul qilayotgan ayollarda toshma rivojlanish xavfi erkaklarga qaraganda yuqori ekanligi kuzatilgan. Agar bemorda kuchli toshma yoki umumiy simptomlar (isitma, pufaklar paydo bo‘lishi, og‘iz bo‘shlig‘idagi o‘zgarishlar, kon’yunktivit, yuzning shishishi, bo‘g‘im yoki mushak og‘rig‘i, umumiy holsizlik) bilan kechadigan toshma paydo bo‘lsa, preparatni darhol to‘xtatish va shifokorga murojaat qilish kerak. Bunday bemorlarda Viramunni qayta qo‘llash mumkin emas. Agar bemorda toshma kuzatilsa va bu Viramunni qabul qilish bilan bog‘liq deb taxmin qilinsa, jigar funktsiyasini tekshirish kerak. O‘rtacha yoki og‘ir darajada jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan (AST yoki ALT darajasi me’yordan 5 marta oshgan) bemorlarda Viramun qabul qilishni to‘xtatish kerak. O‘ta sezuvchanlik reaktsiyalari (isitma, artralgiyalar, mialgiyalar va limfadenopatiya bilan kechadigan toshma va umumiy simptomlar) ichki organlar zararlanishi (masalan, gepatit, eozinofiliya, granulotitopeniya va buyrak disfunktsiyasi) bilan birga paydo bo‘lsa, nevirapin qabul qilishni to‘xtatish kerak; nevirapinni qayta qo‘llash mumkin emas. Gepatotoksik reaktsiyalar Nevirapin bilan davolangan bemorlarda jiddiy yoki hayot uchun xavfli gepatotoksik reaktsiyalar, shu jumladan o‘lim bilan yakunlanuvchi fuminant gepatit qayd etilgan. Viramun bilan davolashning dastlabki 18 haftasi muhim ahamiyatga ega, chunki bu davrda bemorlar holatini diqqat bilan kuzatish kerak. Jigar bilan bog‘liq reaksiyalar xavfi terapiyaning birinchi 6 haftasida eng yuqori bo‘ladi. Ayollarda va CD4 hujayralari soni yuqori bo‘lgan bemorlarda jigar bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlar xavfi yuqoridir. Bu xavf davolash davomida saqlanib qoladi, shuning uchun bemorlar holatini muntazam nazorat qilish butun davolash davrida davom ettirilishi kerak. Bemorlar Viramun qabul qilishda jigar reaksiyalari asosiy toksiklik turi ekanligi haqida ogohlantirilishi lozim, va gepatit rivojlanishini ko‘rsatuvchi belgilarning paydo bo‘lishi darhol shifokorga murojaat qilishga sabab bo‘lishi kerak. Viramunning ko‘p martalik dozalarini VICH bilan kasallanmagan odamlarda kontaktdan keyingi profilaktika maqsadida qo‘llash natijasida jigar yetishmovchiligi va hatto jigar transplantatsiyasini talab qiluvchi og‘ir gepatotoksiklik holatlari haqida xabar berilgan. Bu holat ushbu preparatni qo‘llash bo‘yicha tasdiqlangan ko‘rsatmalarga kirmaydi. Antiretrovirus terapiyasi, jumladan Viramun® saqlovchi rejimlar qo‘llanganda, dastlabki AST yoki ALT darajalari me’yorning 2,5 martasidan yuqori bo‘lgan va/yoki B yoki S gepatiti bo‘lgan bemorlarda jigar bilan bog‘liq nojo‘ya reaktsiyalar xavfi oshadi. Ayollarda toshma bilan bog‘liq gepatotoksik reaktsiyalar xavfi erkaklarnikiga qaraganda 3 baravar yuqori (4,6% ga nisbatan 1,5%). CD4 hujayralari ko‘p bo‘lgan bemorlarda ham Viramun qabul qilishda toshma bilan bog‘liq gepatotoksik reaktsiyalar xavfi yuqori. Retrospektiv tahlil ma’lumotlariga ko‘ra, CD4 hujayralari 250 hujayra/mm³ dan yuqori bo‘lgan ayollarda toshma bilan bog‘liq gepatotoksik reaktsiyalar xavfi CD4 hujayralari 250 hujayra/mm³ dan past bo‘lgan ayollarga qaraganda 9 baravar yuqori bo‘lgan (8,4% ga nisbatan 0,9%). Shuningdek, CD4 hujayralari 400 hujayra/mm³ dan yuqori bo‘lgan erkaklarda ham toshma bilan bog‘liq gepatotoksik reaktsiyalar xavfi CD4 hujayralari 400 hujayra/mm³ dan past bo‘lgan erkaklarga qaraganda yuqori bo‘lgan (4,5% ga nisbatan 0,7%). Jigar funktsiyasini nazorat qilish Viramun qabul qilinishi jigar funktsiyasi ko‘rsatkichlarida o‘zgarishlarga olib kelishi mumkin, bu ba’zida terapiyaning birinchi haftalaridayoq yuzaga keladi. Jigar fermentlari darajasining simptomsiz oshishi ko‘pincha kuzatiladi va bu Viramunni qabul qilish uchun mutlaq qarshi ko‘rsatma hisoblanmaydi. GGT darajasining oshishi davolashni davom ettirishga qarshi ko‘rsatma emas. Bemorlarning klinik holatiga qarab qisqa muddat ichida jigar funktsiyasi ko‘rsatkichlarini qat’iy nazorat qilish tavsiya etiladi, ayniqsa, davolashning dastlabki 18 haftasi davomida. Klinika va laboratoriya nazorati Viramun bilan davolashning butun davomida davom ettirilishi kerak. Shifokorlar va bemorlar gepatitning prodromal simptomlariga, masalan, anoreksiya, ko‘ngil aynishi, sariqlik, bilirubinemiya, axolik najas, gepatomegaliya yoki jigar og‘rig‘iga e’tiborli bo‘lishlari kerak. Bunday hollarda bemorlar darhol tibbiy maslahatga murojaat qilishlari kerak. Agar AST yoki ALT darajalari me’yordan 2,5 martaga yuqori bo‘lsa, jigar funktsiyasi ko‘rsatkichlarini nazorat qilish klinik tashriflar davomida tez-tez o‘tkazilishi kerak. Viramun® dastlabki AST yoki ALT darajalari me’yordan 5 martaga yuqori bo‘lgan bemorlarga buyurilmasligi kerak (ularning darajasi 5 martadan pastgacha tushmaguncha). Agar davolash davomida AST yoki ALT darajalari me’yordan 5 martaga yuqori bo‘lsa, Viramun® darhol bekor qilinishi kerak. Agar AST va ALT darajalari dastlabki qiymatlarga qaytsa va bemorda gepatitning klinik belgisi yoki simptomlari, umumiy simptomlar yoki boshqa ichki organlar funktsiyasi buzilganligini ko‘rsatuvchi holatlar kuzatilmasa, Viramunni qayta qo‘llash mumkin (agar klinik zarurat bo‘lsa). Bu qaror har bir alohida holatda klinik vaziyatga qarab qabul qilinishi kerak. Viramunni qayta buyurish klinik va laboratoriya kuzatuvi kuchaytirilgan sharoitda, boshlang‘ich doza 200 mg/kun (14 kun davomida) bo‘lgan holda, keyin esa 400 mg/kun dozaga oshirilishi kerak. Agar jigar faoliyati yana buzilsa, nevirapinni qabul qilish butunlay to‘xtatilishi kerak. Agar gepatit klinik namoyon bo‘lgan holatlar, masalan, anoreksiya, ko‘ngil aynishi, qayt qilish, sariqlik, va laboratoriya natijalari (jigar funktsiyasi ko‘rsatkichlarining o‘rtacha yoki sezilarli o‘zgarishi, GGT darajasidan tashqari) kuzatilsa, nevirapin qabul qilishni butunlay to‘xtatish kerak. Viramun® bilan bog‘liq klinik gepatit rivojlangan bemorlarga bu preparatni qayta buyurish mumkin emas. Boshqa ogohlantirishlar Viramun boshqa antiretrovirus preparatlar bilan birga qo‘llanganda, pankreatit, periferik nevropatiya va trombotsitopeniya kabi nojo‘ya ta’sirlar kuzatilgan. Bu holatlar ko‘pincha boshqa antiretrovirus preparatlar bilan bog‘liq bo‘ladi. Ushbu reaksiyalarni Viramunni boshqa preparatlar bilan birga qo‘llashda kutish mumkin, ammo nevirapin bilan to‘g‘ridan-to‘g‘ri bog‘liqligi kam. Viramun® yoki boshqa antiretrovirus terapiyasini oluvchi bemorlarda oportyunistik infeksiyalar va OIV-infeksiya bilan bog‘liq boshqa asoratlar davom etishi mumkin. Shu sababli, bunday bemorlarni OIV-infeksiya bilan bog‘liq kasalliklarni davolashda tajribaga ega shifokorlar doimiy kuzatib borishi kerak. Viramun OIV-1 ning boshqa shaxslarga gorizontal yo‘l bilan yuqishini kamaytirish qobiliyatiga ega ekanligi haqida ma’lumot mavjud emas. Viramun homiladan bolaga OIV-1 yuqishini oldini olishga qodir ekani aniqlangan (antiretrovirus preparatlar bilan davolanmagan ayollarda), ammo OIV-1 bolaga yuqish xavfini minimallashtirish uchun tug‘ruqqacha bo‘lgan davrda onani yanada intensiv davolash va antiretrovirus preparatlar kombinatsiyasini qo‘llash tavsiya etiladi (agar bu mumkin bo‘lsa). Farmakokinetik o‘zgarishlar Viramun jigar tomonidan intensiv metabolizmga uchraydi, nevirapin metabolitlari asosan buyraklar orqali chiqariladi. Farmakokinetik tadqiqotlar natijalari Viramunni o‘rtacha jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerakligini ko‘rsatadi. Viramun® jigar faoliyati jiddiy buzilgan bemorlarga buyurilmasligi kerak. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan va gemodializ oluvchi bemorlarda o‘tkazilgan farmakokinetik tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, har bir dializ seansidan keyin qo‘shimcha ravishda 200 mg Viramun qo‘llash dializning Viramun klirensiga ta’sirini qoplashga yordam berishi mumkin. Shu tariqa, kreatinin klirensi 20 ml/min dan yuqori bo‘lgan bemorlarda Viramun dozalarini o‘zgartirish shart emas. Ayollar uchun ogohlantirishlar Viramun qabul qilayotgan ayollar peroral kontratseptivlar yoki boshqa gormonal kontratseptsiya usullarini asosiy kontratseptsiya usuli sifatida ishlatmasliklari kerak, chunki nevirapin plazmada ushbu preparatlar konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin. Bundan tashqari, agar Viramun bilan davolanish davomida gormonal regulyatsiya maqsadida peroral kontratseptivlar ishlatilsa, gormonal davolanishning terapevtik samarasi nazorat qilinishi kerak. Mavjud farmakokinetik tadqiqotlar ma’lumotlari rifoampitsin va nevirapinni bir vaqtda qo‘llashni maqsadga muvofiq emasligini ko‘rsatadi. Agar nevirapin qabul qilayotgan bemorlarda ham bir vaqtda sil kasalligini davolash zarur bo‘lsa, rifabutin qo‘llash imkoniyatini ko‘rib chiqish mumkin. Rifabutin va nevirapin dozalarini o‘zgartirmasdan birga qo‘llash mumkin. Transport vositalarini boshqarish qobiliyatiga ta’siri Ushbu preparatning transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’siri bo‘yicha maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Viramun® (nevirapin) CYP3A va CYP2B izofermentlarini induksiya qilishi mumkin, bu esa ushbu fermentlar yordamida faol metabolizmga uchraydigan birgalikda qo‘llaniladigan preparatlarning qon plazmasidagi konsentratsiyasini kamaytirishi ehtimolini oshiradi. Shu sababli, Viramun® bilan birga CYP3A va CYP2B tomonidan metabolizmga uchraydigan preparatlar qabul qilinayotganda ularning dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin. Nukleozid analoglari Nevirapinni zidovudin, didanozin yoki zaltsitabin bilan bir vaqtda qo‘llashda uning dozasini o‘zgartirish kerak emas. VICH-1 infeksiyalangan bemorlarda (n=11) nevirapin (400 mg/sut) va zidovudin (100-200 mg kuniga 3 marta) kombinatsiyasini qo‘llash tajribasi shuni ko‘rsatdiki, nevirapin zidovudinning AUC ni 28% ga va Smax ni 30% ga ahamiyatsiz darajada kamaytiradi, lekin bu ko‘rsatkichlarda sezilarli o‘zgaruvchanlik kuzatilgan. Ma’lumotlarni juft taqqoslash orqali zidovudin nevirapinning farmakokinetikasiga ta’sir qilmagan. Boshqa tadqiqotda nevirapin didanozin (n=18) yoki zaltsitabin (n=6) ning farmakokinetikasiga ta’sir ko‘rsatmagan. 28 kunlik tadqiqot natijalari shuni ko‘rsatdiki, VICH infeksiyalangan bemorlarda (n=22), Viramun® (nevirapin), nelfinavir (750 mg kuniga 3 marta) va stavudin (30-40 mg kuniga 2 marta) birga qo‘llanganda stavudinning AUC yoki Smax da sezilarli o‘zgarishlar kuzatilmagan. Shuningdek, lamivudin va Viramun® yoki plasebo bilan birga qabul qilinganida lamivudinning klirensi va taqsimlanish hajmi o‘zgarmagan, bu esa Viramunning lamivudin klirensiga induktiv ta’sir ko‘rsatmasligini ko‘rsatadi. Nukleozid bo‘lmagan analoglar Klinik tadqiqot natijalari (n=23) shuni ko‘rsatdiki, nevirapinning farmakokinetik ko‘rsatkichlari (barqaror holatda) efavirenz bilan bir vaqtda qabul qilinganda o‘zgarmagan, ammo efavirenzning konsentratsiyasi nevirapin bilan birga qo‘llanganda sezilarli darajada kamaygan. Efavirenzning AUC ko‘rsatkichi 28% ga, Cmin esa 32% ga kamaygan. Shu sababli, nevirapin va efavirenz birgalikda qabul qilinganda efavirenzning dozasini 800 mg (kuniga 1 marta) ga oshirish talab etilishi mumkin. Proteaza ingibitorlari Quyidagi tadqiqotlarda Viramun® dastlabki ikki hafta davomida kuniga 1 marta 200 mg, keyingi 14 yoki undan ortiq kunlarda esa kuniga 2 marta 200 mg dozada qo‘llangan. VICH infeksiyalangan bemorlarda (n=23) olib borilgan klinik tadqiqotlar natijalari shuni ko‘rsatdiki, nevirapin va saquinavir (600 mg kuniga 3 marta) birga qo‘llanganda, saquinavirning AUC o‘rtacha qiymati 38% ga kamaygan, ammo nevirapinning plazmadagi darajasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmagan. Ushbu o‘zaro ta’sirning klinik ahamiyati noma’lum, ammo saquinavirning dozasi oshirilishi mumkin. Boshqa tadqiqotda (n=20) saquinavir va ritonavir (100 mg) birga qo‘llanganda nevirapinning farmakokinetikasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmagan. Nevirapinning 100 mg dozada qo‘llangan ritonavir bilan birgalikda saquinavir farmakokinetikasiga ta’siri zaif va klinik ahamiyatga ega emas deb baholangan. Viramun va ritonavir birgalikda qo‘llanilganda doza rejimini tuzatish talab etilmaydi. OIV bilan kasallangan bemorlar (n=25) o‘rtasida olib borilgan klinik tadqiqotlarning natijalari, nevaprin va ritonavirni (dozani asta-sekin oshirish rejimi bilan sutkada 2 marta 600 mg) qabul qilgan bemorlarning qon plazmasida ritonavir yoki nevirapin konsentratsiyalarida sezilarli o‘zgarishlar yo‘qligini ko‘rsatdi. Klinik sinovlar davomida OIV bilan kasallangan bemorlarga Viramun® va indinavir (800 mg har 8 soatda) qo‘llanilganda, indinavirning AUC ko‘rsatkichi o‘rtacha 31% ga kamayishi kuzatilgan; plazmadagi nevaprin konsentratsiyasi sezilarli darajada o‘zgarmagan. Nevirapin va indinavirning birgalikda qo‘llanishi bo‘yicha potensial o‘zaro ta'siri haqida muayyan klinik xulosalar chiqarilmagan. Nevirapin 200 mg sutkada 2 marta dozasida indinavir bilan birgalikda qo‘llanganda, indinavir dozasini 1000 mg gacha oshirish (har 8 soatda) ko‘rib chiqilishi kerak. Biroq, ayni paytda indinavirning qisqa yoki uzoq muddatli antiviral ta'siri, har 8 soatda 1000 mg dozada qo‘llanilganda, nevirapin 200 mg sutkada 2 marta bilan birgalikda, har 8 soatda 800 mg dozadagi indinavir va nevirapin 200 mg sutkada 2 marta dozasining ta'siridan farq qilishi mumkinligi haqida yakuniy fikr mavjud emas. OIV bilan kasallangan bemorlarda 28 kunlik tadqiqot natijalari (n=23) Viramun® va nelfinavir (750 mg 3 marta/sutka) birgalikda qabul qilganlarida, Viramun qo‘shilganidan keyin nelfinavirning farmakokinetikasida statistik jihatdan sezilarli o‘zgarishlar yo‘qligini ko‘rsatdi. Viramun konsentratsiyasi ham o‘zgarmagan ko‘rinadi. Ammo nelfinavirning asosiy metaboliti (M8) bo‘yicha, asosiy birikma bilan taqqoslanadigan faollikka ega bo‘lgan holda, AUC ning o‘rtacha qiymatlari 62% ga, Cmax 59% ga va Cmin 66% ga kamayganligi qayd etilgan. Nelfinavirning nevirapin bilan birgalikda qo‘llanilishi uchun (xavfsizlik va samaradorlik jihatidan) yetarli doza hali aniqlanmagan. Lopinavir/ritonavir 400/100 mg sutkada 2 marta dozada nevirapin bilan birgalikda qo‘llanganda, lopinavirning AUC o‘rtacha qiymatlari 27% ga kamayishi va Cmax va Cmin 22% va 55% ga pasayishi qayd etilgan. Nevirapin bilan birgalikda qo‘llanganda, lopinavir/ritonavir dozasini 533/133 mg 2 marta/sutka (ovqat paytida qabul qilish) gacha oshirish tavsiya etiladi. Bolalar o‘rtasidagi farmakokinetik tadqiqot natijalari, lopinavirning nevirapin bilan birgalikda qo‘llanganda konsentratsiyasi pasayishini ko‘rsatdi. Nevirapin bilan birgalikda qo‘llanilganda (avvalgi davolash natijalari yoki laboratoriya ma'lumotlariga asoslangan klinik taxmin mavjud bo‘lganda) lopinavir/ritonavir dozasini oshirish masalasini ko‘rib chiqish lozim (6 oydan 12 yoshgacha bo‘lgan bolalarda): tana vazni 7 dan 15 kg gacha bo‘lgan bolalar uchun 13/3,25 mg/kg, 15 dan 45 kg gacha bo‘lgan bolalar uchun 11/2,75 mg/kg va tana vazni 45 kg dan ortiq bo‘lgan bolalar uchun maksimal doza 533/133 mg, kuniga 2 marta qabul qilinishi tavsiya etiladi. Nevirapinni boshqa proteaza ingibitorlari bilan qo‘llanganda xavfsizlikka oid maxsus xavotirlar qayd etilmagan. Qo'ziqorinlarga qarshi preparatlar Nevirapin (200 mg sutkada 2 marta) va ketokonazol (400 mg sutkada 1 marta) birgalikda qo‘llanganda, ketokonazolning AUC medianasining 63% ga va Cmax medianasining 40% ga sezilarli kamayishiga olib kelgan. Shu tadqiqotda ketokonazol plazmadagi nevirapin konsentratsiyasini 15-28% ga oshirishiga sabab bo‘lishi qayd etilgan. Ketokonazol va nevirapinni birgalikda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Nevirapinning itrakonazol farmakokinetikasiga ta'siri noma'lum. Flukonazol va nevirapinni birgalikda qo‘llash natijasida nevirapinning ta'sirining taxminan 100% ga ortishi kuzatilgan (ilgari o‘tkazilgan, nevirapin monoterapiya sifatida qo‘llangan tadqiqot bilan solishtirganda). Ushbu preparatlarni birgalikda qo‘llashda nevirapinning ortib ketgan ta'siri xavfi mavjudligi sababli, ehtiyotkorlikni saqlash va bemorlarni diqqat bilan kuzatib borish zarur. Nevirapinning flukonazolga klinik jihatdan sezilarli ta'siri qayd etilmagan. Antikoagulyantlar Nevirapin va varfarin o‘rtasida in vitro kuzatilgan o‘zaro ta'sir murakkab tusga ega. Ushbu o‘zaro ta'sir natijasida varfarin konsentratsiyasi qon plazmasida o‘zgarishi mumkin, bu esa qon ivish vaqtining ortishi yoki kamayish xavfini tug‘diradi. Ushbu ta'sir birgalikda qo‘llashning dastlabki haftalarida yoki nevirapinni bekor qilgandan keyin o‘zgarishi mumkin. Varfarin va nevirapinni birgalikda qo‘llaganda, prothrombin vaqtini tez-tez nazorat qilish zarur. CYP izofermentlari induktorlari Ochiq tadqiqot (n=14) davomida Viramunning (muvozanat holatidagi) rifampisin farmakokinetikasiga ta'siri o‘rganilganda, rifampisinning Cmax va AUC ko‘rsatkichlarida sezilarli o‘zgarishlar qayd etilmagan. Aksincha, rifampisin nevirapinning AUC (58% ga), Cmax (50% ga) va Cmin (68% ga) ko‘rsatkichlarini sezilarli darajada kamaytirgan. Shu sababli rifampisin va nevirapinni birgalikda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Agar nevirapin qabul qilayotgan bemorlarda mikobakterial infeksiyalarni davolash zarur bo‘lsa, rifampisin o‘rniga rifabutin qo‘llanishi ko‘rib chiqilishi kerak. Viramunning 200 mg sutkada 2 marta va rifabutinning 300 mg sutkada 1 marta (yoki zidovudin yoki proteaza ingibitorlari bilan birga sutkada 1 marta 150 mg) birgalikda qo‘llanishida rifabutin konsentratsiyalarida ishonchsiz o‘zgarishlar qayd etilgan (rifabutinning AUC medianasi 12% ga oshishi va Cssmin medianasining 3% ga kamayishi) hamda Cssmax medianasining sezilarli darajada 20% ga oshishi kuzatilgan. Faol metabolit, 25-O-deatsetil-rifabutin konsentratsiyalarida sezilarli o‘zgarishlar qayd etilmagan. Natijalar orasida katta individual o‘zgaruvchanlik kuzatilgan. Ba'zi bemorlarda rifabutin konsentratsiyalarining sezilarli darajada oshishi, ularning yuqori toksiklik xavfiga duchor bo‘lishiga olib kelishi mumkin. Shu tadqiqotda rifabutinning nevirapin tizimli klirensini sezilarli darajada oshirishi (nazorat guruhiga nisbatan 9% ga) qayd etilgan. Shunga qaramay, bu o‘rtacha qiymatlarning hech biri klinik jihatdan muhim deb topilmadi. Viramun va tarkibida zveroboy bo‘lgan preparatlar birgalikda qo‘llanilganda, nevirapin konsentratsiyasining terapevtik darajadan pastga tushishi mumkin, bu esa virusologik samaradorlikni yo‘qotishga va virusning Viramunga nisbatan rezistentligining rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Shuning uchun bunday kombinatsiyani birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. CYP izofermentlari ingibitorlari Nevirapin va klaritromitsin o‘rtasidagi o‘zaro ta'sirlarni o‘rganish natijalari (n=18) klaritromitsinning AUC (30% ga), Cmax (21% ga) va Cmin (46% ga) ko‘rsatkichlarining sezilarli kamayishini, shu bilan birga, uning faol metaboliti, 14-OH klaritromitsinning AUC (58% ga) va Cmax (62% ga) ko‘rsatkichlarining sezilarli oshishini ko‘rsatdi. Nevirapinning Cmin (28% ga) ko‘rsatkichining sezilarli oshishi, shuningdek AUC (26% ga) va Cmax (24% ga) ko‘rsatkichlarining ishonchsiz oshishi qayd etildi. Ushbu ma'lumotlar ushbu preparatlarni birgalikda qo‘llashda dozalashni o‘zgartirishni talab qilmasligini ko‘rsatadi. Biroq, Mycobacterium avium-intracellulare kompleksi sababli kelib chiqqan infeksiyalarni davolashda, alternativ preparatni tayinlash ko‘rib chiqilishi kerak, chunki bunday holda klaritromitsin faol metaboliti samarasiz bo‘ladi. Klinik tadqiqotlarda Viramun® qabul qilgan bemorlar orasida o‘tkazilgan subpopulyatsion tahlilda, tsimetidin qabul qilgan bemorlarda (n=13) nevirapinning plazmadagi bazal konsentratsiyasi (muvozanat holatida) 7% ga oshganligi qayd etildi. Og‘zaki kontratseptivlar Nevirapin (200 mg sutkada 2 marta) etinil estradiol (35 mkg) va noretindron (1 mg) saqlovchi kontratseptiv preparat bilan bir martalik birga qo‘llanilganda, nevirapin qabul qilingunga qadar qon plazmasida o‘lchangan konsentratsiyalar bilan solishtirilganda, etinil estradiolning 28 kunlik qo‘llanishidan keyin AUC medianasi sezilarli darajada kamaygan (29% ga). Shuningdek, etinil estradiolning aylanish vaqti va T1/2 o‘rtacha qiymatlarining sezilarli kamayishi qayd etildi. Noretindronning AUC medianasining sezilarli kamayishi (18% ga) qayd etilgan, ammo aylanish vaqti yoki T1/2 ning o‘rtacha qiymatlarida o‘zgarishlar kuzatilmagan. Ushbu o‘zgarish darajasi og‘zaki kontratseptiv dozasi tuzatish zarurligini ko‘rsatishi mumkin, ayniqsa kontratseptiv maqsaddan tashqari holatlar uchun (masalan, endometriozni davolash uchun) nevirapin bilan birgalikda qo‘llanilganda. Estrogen/progesteron saqlovchi og‘zaki kontratseptiv vositalar qo‘llanganda ham kontratseptiv ta'sir samarasiz bo‘lish xavfi mavjud. Shuning uchun boshqa kontratseptsiya usullaridan foydalanish tavsiya etiladi (masalan, to‘siqli vositalar). Agar nevaprin qabul qilayotgan bemorlarda og‘zaki kontratseptivlar boshqa tibbiy ko‘rsatmalarga muvofiq ishlatilsa, ularning terapevtik samaradorligini nazorat qilish zarur. Boshqa o‘zaro ta'sirlar In vitro tadqiqotida inson jigar mikrosomalari bilan nevirapinning gidroksillangan metabolitlari ketokonazol va eritromitsin mavjudligida sezilarli darajada kamayganligi qayd etildi, ammo dapson, rifabutin, rifampitsin va trimetoprim/sulfametoksazol mavjudligida buzilmagan. Klinik tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Shuningdek, Viramun bilan birga qo‘llanganda CYP3A va CYP2B substratlari hisoblangan ba'zi boshqa moddalar konsentratsiyasining kamayishi mumkinligi qayd etilgan. Metadon metabolizmining xususiyatlari tufayli, nevirapin uning plazmadagi konsentratsiyasini jigar metabolizmini kuchaytirish orqali kamaytirishi mumkin. Metadon va Viramun® birgalikda qo‘llangan bemorlarda doriga qaramlikni qondirish sindromining rivojlanishi qayd etilgan (bunday kombinatsiya qo‘llanganda bemorning holatini nazorat qilish va metadon dozasini moslashtirish kerak).

Virusga qarshi preparat. Nevirapin — bu VICH-1 ning nukleozid bo'lmagan teskari transkriptaza ingibitori (NNOTI). Nevirapin teskari transkriptazaga bevosita bog'lanib, RNKga bog'liq va DNKga bog'liq DNK-polimeraza faolligini bloklaydi va bu fermentning katalitik markazini buzadi. Nevirapin faolligi matriks trifosfatlari yoki nukleozidlar bilan raqobatlashmaydi. Nevirapin VICH-2 teskari transkriptazasini va eukariot hujayralari DNK-polimerazalarini (masalan, DNK-polimeraza α, β, γ yoki δ) ingibitsiya qilmaydi. VICH in vitro sezgirligi: VICH-1 ning Viromunga in vitro sezgirligi va insonda VICH-1 replikatsiyasining ingibitsiyasi o'rtasidagi bog'liqlik aniqlanmagan. Nevirapinning in vitro virusga qarshi faolligi periferik qonning mononuklear hujayralarida, monotsitar kelib chiqishdagi makrofaglarda va limfoblast hujayra liniyalarida baholangan. VICH-1 laboratoriya va klinik izolyatlariga nisbatan IC50 (ingibiratsiyalovchi konsentratsiya) qiymatlari 10 dan 100 nmolgacha o'zgargan. Hujayra madaniyatida nevirapin va zidovudin, didanozin, lamivudin, stavudin, sakvinavir va indinavir kombinatsiyasida qo'llanilganda, VICH-1 ga qarshi faolligi qo'shimcha yoki sinergik ta'sir ko'rsatgan. Bardoshlilik: In vitro sharoitida nevirapinga nisbatan sezgirligi pasaygan (100-250 marta) VICH izolyatlari aniqlangan. Genotipik tahlil RT genidagi mutatsiyalarni, xususan, VICHning 181 va/yoki 106 aminokislota pozitsiyasida, virus shtammi va ishlatiladigan hujayra liniyasiga qarab aniqlagan. Nevirapin bir nechta boshqa NNOTI bilan kombinatsiya qilinganida, nevirapinga in vitro bardoshlilik paydo bo'lish vaqti o'zgarmagan. I/II bosqichdagi tadqiqotlarda 1 haftadan ≥12 haftagacha davomida nevirapin (Viramun®) olgan bemorlar (n=24) yoki nevirapin + zidovudin kombinatsiyasini olgan bemorlar (n=14) dan ajratilgan VICH-1 izolyatlarida fenotipik va genotipik o'zgarishlar kuzatilgan. 1 hafta davomida Viramun bilan monoterapiya o'tkazilganidan so'ng, 3/3 bemordan ajratilgan izolyatlarda in vitro nevirapinga nisbatan sezgirlikning pasayishi kuzatilgan. Ba'zi bemorlarda (terapiyadan boshlanganidan 2 hafta o'tgach) RT genida bir yoki bir nechta mutatsiyalar (103, 106, 108, 181, 188 va 190 aminokislota pozitsiyalarida) aniqlangan. 8 haftalik Viramun® monoterapiyasidan so'ng barcha bemorlarda (n=24) nevirapinga in vitro sezgirligi 100 martadan ko'proq pasaygan VICH izolyatlari ajratilgan va nevirapinga bardoshlilik bilan bog'liq RT genidagi bir yoki bir nechta mutatsiyalar aniqlangan. Bemorlarning 80% da dozasidan qat'i nazar, 181-pozitsiyadagi mutatsiyaga ega izolyatlar ajratilgan. Viramun® + zidovudin kombinatsiyalangan terapiyasi nevirapinga bardoshli viruslarning paydo bo'lish chastotasini yoki in vitro nevirapinga bardoshlilik darajasini o'zgartirmagan. Biroq, bu holatlarda RT genida 103, 106, 188 va 190 aminokislota pozitsiyalarida mutatsiyalarning boshqa turi kuzatilgan. RT genining tabiiy turiga ega bo'lgan boshlang'ich izolyatlari bo'lgan bemorlarda (14 dan 6 ta bemorda) Viramun® + zidovudin kombinatsiyalangan terapiyasi RT genida zidovudingga bardoshli mutatsiyalarning paydo bo'lishini kechiktirmagan. INCAS tadqiqotida Viramun® ni ikki va uch komponentli kombinatsiyalangan terapiyada qabul qilgan bemorlarda va Viramun® ni qabul qilmagan nazorat guruhidagi bemorlarda genotipik va fenotipik bardoshlilik baholangan. Antiretrovirus terapiyasini avval olmagan bemorlarda (ularning CD4 hujayralari soni 200-600/mm³ bo‘lgan) Viramun® + zidovudin (n=46), zidovudin + didanozin (n=51) yoki Viramun® + zidovudin + didanozin (n=51) bilan davolash amalga oshirildi; kuzatish 52 hafta yoki undan ko'proq vaqt davomida olib borildi. Virusologik tekshiruv dastlab, 6 va 12 oydan so'ng o‘tkazildi. Fenotipik bardoshlilikni baholash usuli VICH RNK ning kamida 1000 nusxa/ml mavjud bo‘lishini talab qilardi. Uchta o‘rganilgan bemorlar guruhida tadqiqot uchun mavjud bo‘lgan boshlang'ich izolyatlar ajratib olindi. Ushbu bemorlar kamida 24 hafta davomida davolanishdi. Dastlab 5 ta nevirapinga fenotipik bardoshlilik holati qayd etilgan; uch bemorda IC50 qiymatlari 5-6,5 martaga oshgan, ikki bemorda esa 100 martadan ko‘proq oshgan. 24 haftadan so‘ng Viramun® qabul qilgan bemorlardan ajratilgan barcha izolyatlar ushbu preparatga bardoshli edi. 30-60 haftadan keyin shunga o‘xshash izolyatlar 86% bemorlarda kuzatildi. Virusning aniqlanish chegarasidan past darajasi 16 bemorda erishildi (14 bemorda 20 nusxa/ml dan kam va 2 bemorda 400 nusxa/ml dan kam). Agar 20 nusxa/ml dan kam supressiya Viramunga sezgirligini ko‘rsatsa, bu sezgirlik 45% bemorda saqlanib qolganligi aniqlandi (to‘g‘ridan-to‘g‘ri yoki bilvosita baholash orqali). Viramun® + zidovudin olgan va fenotipik rezistentlikka test qilingan barcha bemorlar 6 oydan keyin Viramunga bardoshli bo‘lgan. Butun kuzatish davrida didanozinga bardoshlilikning faqat bitta holati qayd etilgan. Zidovudinga bardoshlilik 30-60 haftadan so‘ng ko‘proq uchragan, ayniqsa, ikki komponentli kombinatsiyalangan terapiya olgan bemorlarda. IC50 o'sishiga asoslangan ma'lumotlarga ko'ra, Viramun® + zidovudin + didanozin olgan bemorlarda zidovudinga bardoshlilik boshqa davolash guruhlaridagi bemorlarga qaraganda kamroq uchraydi. Viramunga nisbatan bardoshlilikka kelganda, barcha olingan izolyatlarda kamida bitta rezistentlik bilan bog'liq mutatsiya aniqlangan. Eng ko'p uchraydigan o'zgarishlar K103N va Y181C bo'lgan. Shunday qilib, yuqori faol dorivor terapiya rejimlarini qo‘llash antiretrovirus vositalariga bardoshlilik rivojlanishining sekinlashishi bilan bog‘liq. INCAS tadqiqotida uch tomonlama terapiya olgan bemorlardan ajratilgan plazma izolyatlarida fenotipik bardoshlilik bilan bog'liq genotiplar aniqlangan. Viramunga bardoshlilik bilan bog'liq bo'lgan mutatsiyalar quyidagi jadvalda keltirilgan: Mutatsiya Chastotasi K101E 2 K103N 8 V106A 2 Y181C 5 G190A 6 Ushbu INCAS tadqiqotidan olingan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, yuqori faol dorivor terapiya rejimlarini qo‘llash antiretrovirus preparatlariga bardoshlilikning rivojlanishini sekinlashtiradi. Nevirapin bilan davolashga bog'liq fenotipik va genotipik o'zgarishlarning klinik ahamiyati hozircha aniqlanmagan. Perinatal transmissiyada bardoshlilik: Nevirapinga bardoshlilikka olib keluvchi mutatsiyalar bir martalik preparat qo'llanilgandan 6-8 hafta o'tgach, 19% ayollarda aniqlangan (HIVNET 012 tadqiqoti). Ushbu ayollarda nevirapinga bardoshlilik bilan bog'liq bo'lgan mutatsiyalar orasida eng ko‘p K103N (57%) va K103N va Y181C aralash mutatsiyasi (19%) kuzatilgan. Takroriy tekshiruvda, tug‘ruqdan 12-24 oy o‘tib, nevirapinga bardoshlik bilan bog‘liq mutatsiyalar 11 ayolda aniqlanmagan (bu bemorlarning barchasida mutatsiyalar 6-8 hafta ichida aniqlangan edi). Nevirapinga bardoshlik 46% yuqtirilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda aniqlangan (HIVNET 012 tadqiqoti). Eng ko‘p uchraydigan mutatsiya Y181C bo‘lgan. Mutatsiyalar 6-8 haftalik chaqaloqlarda aniqlangan bo‘lsa, 12 oylik davrda takroriy tekshiruvda nevirapinga bardoshlik bilan bog‘liq mutatsiyalar aniqlanmagan. Ushbu natijalar va ularning NNOTI qo‘llanilishi bilan bog‘liq keyingi davolashga ta’siri hozircha aniq emas. O‘zaro bardoshlilik: In vitro tadqiqotlarida NNOTIga o‘zaro bardoshli bo‘lgan VICH shtammlarining tez paydo bo‘lishi aniqlangan. Nevirapin va nukleozid teskari transkriptaza ingibitorlari o‘rtasidagi o‘zaro bardoshlilik bo‘yicha ma’lumotlar juda cheklangan. In vitro tadqiqotlarda, to‘rt bemordan olingan zidovudingga bardoshli izolyatlar nevirapinga sezgir bo‘lib qolgan va olti bemordan olingan nevirapinga bardoshli izolyatlar zidovudin va didanozingga sezgir bo‘lgan. Nevirapin va VICH proteaza ingibitorlari o‘rtasida o‘zaro bardoshlilik ehtimoli kam, chunki ular maqsadli fermentlar orasida farq qiladi. O‘zaro rezistentlik: Hozirgi kunga qadar qayd etilgan NNOTIlar orasida keng tarqalgan o‘zaro rezistentlik mavjud. Bir qator genotipik tadqiqotlar shuni ko‘rsatadiki, agar biron bir NNOTI samarador bo‘lmasa, ushbu bemorlarning aksariyatida boshqa dori vositasiga nisbatan o‘zaro bardoshli virus shtammlari aniqlanadi. Hozirgi ma’lumotlar turli NNOTIlarni ketma-ket qo‘llashning maqsadga muvofiq emasligini ko‘rsatadi.

Kattalar So‘rilishi Nevirapin ichga qabul qilingandan so‘ng yaxshi so‘riladi (>90%). Preparatning 200 mg bir martalik dozasi qabul qilingandan keyin plazmadagi nevirapin miqdorining Cmax qiymati 4 soat ichida 2±0.4 mkg/ml (7.5 mkmol) darajasiga yetgan. Preparat kuniga 200 dan 400 mg gacha bo‘lgan dozalarda ko‘p marta qabul qilinganda, nevirapin miqdorining Cmax qiymati dozaning kattaligiga qarab chiziqli ravishda oshgan. 400 mg/kun dozasida farmakokinetik barqaror holat davridagi nevirapin konsentratsiyasi 4.5±1.9 mkg/ml (17±7 mkmol) tashkil qilgan. Oziq-ovqat, antasidlar yoki tarkibida gidroksidi bufer (masalan, didanozin) mavjud dori shakllarini qabul qilish nevirapin so‘rilishiga ta’sir qilmaydi. Ta’sir qilish Nevirapin yuqori lipofillikka ega va fiziologik pH qiymatida deyarli ionlanmaydi. Nevirapin yaxshi plasentar to‘siqdan o‘tadi va ona sutida aniqlanadi. Nevirapinning plazma oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 60% ni tashkil qiladi, uning plazmadagi konsentratsiyasi 1 dan 10 mkg/ml gacha o‘zgaradi. Insonning orqa miya suyuqligidagi nevirapin konsentratsiyasi plazmadagi konsentratsiyaning 45% (5%) ni tashkil qiladi; bu nisbat preparatning plazma oqsillari bilan bog‘lanmagan fraktsiyasiga taxminan mos keladi. Metabolizm va chiqarilish Nevirapin sitoxrom P450 ishtirokida oksidlanish reaktsiyasi orqali bir necha gidroksillangan metabolitlar hosil qilib, intensiv biotransformatsiyaga uchraydi. Nevirapinning oksidlovchi metabolizmi asosan sitoxrom P450 oilasining CYP3A izofermentlari yordamida amalga oshiriladi, boshqa izofermentlar ham qo‘shimcha rol o‘ynashi mumkin. Farmakokinetik tadqiqot natijalariga ko‘ra, preparatning izotop bilan belgilangan dozasining taxminan 91.4±10.5% qismi, asosan, siydik bilan (81.3±11.1%) va qisman najas bilan (10.1±1.5%) chiqarilgan. Siydikda aniqlangan radioaktiv belgi bo‘lgan qismning 80% dan ortig‘i gidroksillangan metabolitlarning glyukuronidlar bilan kon’yugatlariga bog‘liq edi. Shunday qilib, nevirapinning inson tanasida asosiy biotransformatsiya va chiqarilish yo‘li sitoxrom P450 ishtirokida metabolizm, glyukuronidlar bilan kon’yugatsiya va glyukuronidlar bilan bog‘langan metabolitlarni siydik bilan chiqarishdan iboratdir. Siydikdagi radioaktivlikning faqat kichik qismi (<5%) o‘zgarmagan birikma bilan bog‘liq bo‘lib, bu umumiy dozadan <3% ni tashkil qiladi, ya’ni buyrak orqali chiqarilish nevirapin chiqarilishida katta rol o‘ynamaydi. Nevirapin jigar sitoxrom P450 metabolik fermentlarining induktori ekanligi ko‘rsatilgan. Agar bir martalik dozadan so‘ng davolash 2-4 hafta davomida (kuniga 200-400 mg qabul qilinsa) davom ettirilsa, farmakokinetik ko‘rsatkichlar autoinduktsiya bilan xarakterlanadi: nevirapinning qabul qilingan o‘rtacha og‘iz orqali klirensi taxminan 1.5-2 barobar oshadi. Autoinduktsiya, shuningdek, nevirapinning plazmadan T1/2 yakuniy bosqichining qisqarishiga olib keladi: taxminan 45 soatdan (bir martalik qabul qilinganda) 25-30 soatgacha (kuniga 200-400 mg preparat ko‘p marta qabul qilinganda). Farmakokinetika maxsus klinik holatlarda Ayollarda nevirapinning Vd qiymati (tana massasi bo‘yicha tuzatma bilan) erkaklarga nisbatan biroz yuqori bo‘lgan bo‘lsa-da, jinsga qarab plazmadagi nevirapin konsentratsiyalarida (preparat bir yoki bir necha marta qabul qilinganidan keyin) sezilarli farqlar aniqlanmagan. HIV-1 infeksiyalangan kattalarda nevirapinning farmakokinetikasi yoshi (18-68 yosh diapazoni) yoki irqiga (negrlar, lotinamerikaliklar yoki yevropoid irq vakillari) qarab o‘zgarmaydi. Ushbu ma'lumot bir nechta klinik tadqiqotlarning umumlashtirilgan ma'lumotlari asosida olingan. “Viramun®” preparatining farmakokinetik ko‘rsatkichlari bitta doza ichga qabul qilingandan so‘ng yengil darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK 50-80 ml/min), o‘rta darajadagi (KK 30-50 ml/min) va og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK 30 ml/min dan kam bo‘lgan) mavjud bemorlarda, buyrak kasalliklari yoki dializni talab qiluvchi buyrak yetishmovchiligida va normal buyrak funksiyasiga ega bemorlarda (KK 80 ml/min dan yuqori) solishtirilgan. Buyrak yetishmovchiligining turli darajalarida “Viramun®” preparati farmakokinetikasida sezilarli o‘zgarishlar kuzatilmagan. Biroq, dializni talab qiluvchi buyrak yetishmovchiligining oxirgi bosqichidagi bemorlarda 1 haftalik ta'sir davomida nevirapin AUC ko‘rsatkichi 43.5% ga kamaygan. Shuningdek, plazmada nevirapinning gidroksillangan metabolitlari to‘plangani aniqlangan. Dializ seanslaridan keyin qo‘shimcha 200 mg dozani qo‘llagan holda yordamchi nevirapin terapiyasi dializning preparat klirensiga ta'sirini qoplashga yordam berishi mumkin. Boshqa tomondan, KK 20 ml/min dan yuqori bo‘lgan bemorlar “Viramun” dozasini o‘zgartirishni talab qilmaydi. “Viramun®” preparatini bir marta qabul qilgandan keyingi farmakokinetik ko‘rsatkichlar jigar yetishmovchiligi bo‘lgan va jigar funksiyasi normal bo‘lgan bemorlarda solishtirilgan. Jigar funksiyasining yengil yoki o‘rtacha yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar uchun preparatning individual dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi. Ammo, o‘rtacha yoki og‘ir assit bilan kasallangan bir bemorning farmakokinetikasi natijalari nevirapinning tizimli qon aylanishida to‘planishi mumkinligini ko‘rsatadi. Tadqiqotlar shuni ko‘rsatadiki, tug‘ruq paytida OIV-1 infeksiyalangan ayollarda “Viramun®” preparatining T1/2 (200 mg bir marta ichga qabul qilinganidan keyin) uzayadi (60-70 soatgacha) va klirens darajasi sezilarli darajada o‘zgaradi (2.1±1.5 l/soat), bu tug‘ruq paytida fiziologik stress darajasiga bog‘liq bo‘ladi. Nevirapin plasentar to‘siqdan tez o‘tadi. Onalar 200 mg doza qabul qilganidan so‘ng kindik qonidagi nevirapin konsentratsiyalari 100 ng/ml dan oshgan va kindik qoni bilan onaning qonidagi konsentratsiya nisbati 0.84±0.19 ni tashkil etgan (n = 36; diapazon 0.37-1.22). Postnatal OIV yuqtirish xavfini oldini olish uchun OIV bilan kasallangan onalarga yangi tug‘ilgan chaqaloqlarni emizish tavsiya etilmaydi. Ikki farmakokinetik tadqiqot natijalari shuni ko‘rsatdiki, “Viramun®” plasenta orqali oson o‘tadi va ona sutida aniqlanishi mumkin. ACTG 250 tadqiqotida homilador OIV-1 infeksiyalangan ayollarning tug‘ruqdan oldin 100 mg yoki 200 mg doza “Viramun” ichga qabul qilganidan so‘ng ona sutidan olingan namunalar o‘rganilgan (tug‘ruqqacha bo‘lgan o‘rtacha vaqt 5.8 soatni tashkil qilgan). Natijada, ona sutidagi “Viramun” konsentratsiyasining ona qonidagi konsentratsiyaga o‘rtacha nisbati 76% (54-104%) ekanligi aniqlangan. HIVNET 006 tadqiqoti shuni ko‘rsatdiki, preparatning 200 mg bir martalik ichga qabul qilinishi natijasida ona sutidagi konsentratsiyaning ona plazmasidagi konsentratsiyaga nisbati o‘rtacha 60.5% (25-122%) ni tashkil qilgan. Bolalar OIV-1 bilan kasallangan ayollardan tug‘ilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda, tug‘ruq vaqtida 200 mg dozada bir martalik nevirapin qabul qilgan onalardan keyin, 72 soat davomida "Viramun®" suspenziya shaklida ichga 2 mg/kg dozada qabul qilganida, nevirapinning o‘rtacha T1/2 qiymati 47 soatni tashkil qilgan. Hayotning birinchi haftasida plazmadagi konsentratsiyalar 100 ng/ml dan yuqori bo‘lgan. Nevirapinning farmakokinetikasi 9 oylikdan 14 yoshgacha bo‘lgan OIV-1 bilan kasallangan bolalarda, bir martalik nevirapin suspenziya dozalari (7.5 mg, 30 mg yoki 120 mg/m²) ertalab och qoringa qabul qilingan ikkita ochiq tadqiqotda o‘rganilgan. Nevirapinning AUC va Cmax qiymatlari dozaga proporsional ravishda oshgan. So‘rilgandan so‘ng, plazmadagi nevirapin konsentratsiyalari (logarifmik ifodada) vaqt o‘tishi bilan chiziqli tarzda kamaygan. Bir martalik qabul qilingandan keyin nevirapinning yakuniy T1/2 fazasi 30.6±10.2 soatni tashkil qilgan. Nevirapinni ko‘p martalik qabul qilish bo‘yicha tadqiqotda (suspenziya yoki 240-400 mg/m²/kun dozadagi tabletkalar shaklida) preparat monoterapiya yoki zidovudin yoki zidovudin + didanozin bilan kombinatsiyalangan holda 2 oylikdan 15 yoshgacha bo‘lgan 37 nafar OIV-1 bilan kasallangan bolalarda ishlatilgan. Ushbu bemorlar nevirapinni taxminan 4 hafta davomida 120 mg/m²/kun dozada, keyin esa 9 yoshdan kattalar uchun 120 mg/m² kuniga 2 marta yoki 9 yoshgacha bo‘lganlar uchun 200 mg/m² kuniga 2 marta qabul qilishgan. Nevirapinning tana massasi bo‘yicha klirensi 1 yoshdan 2 yoshgacha bo‘lgan bolalarda maksimal qiymatlarga yetgan va yosh ortishi bilan kamaygan. 8 yoshgacha bo‘lgan bolalarda tana massasi bo‘yicha nevirapin klirensi kattalarnikiga qaraganda taxminan 2 marta yuqori bo‘lgan. Butun guruh uchun (farmakokinetik barqaror holatga erishgandan keyin) nevirapinning T1/2 qiymati o‘rtacha 25.9±9.6 soatni tashkil qilgan. Preparatni uzoq vaqt davomida qo‘llash bilan nevirapinning yakuniy T1/2 fazasining o‘rtacha qiymatlari yoshga qarab quyidagicha o‘zgargan: 2 oydan 1 yoshgacha — 32 soat, 1 yoshdan 4 yoshgacha — 21 soat, 4 yoshdan 8 yoshgacha — 18 soat, 8 yoshdan kattalarda — 28 soat.

Homiladorlik Viramun® preparatini HIV-1 infeksiyalangan homilador ayollarda qoʻllash boʻyicha toʻliq nazorat ostidagi tadqiqotlar oʻtkazilmagan. Viramun® homiladorlik davrida faqat ona uchun kutilayotgan foyda homila uchun xavfdan ustun boʻlgandagina qoʻllanadi. Viramun® HIV-1 infeksiyasini onadan bolaga oʻtishini oldini olish maqsadida qoʻllanganda xavfsiz va samarador ekanligi isbotlangan, bunda tugʻruq paytida onaga bir marta ichga 200 mg doza va tugʻilgandan soʻng 72 soat ichida chaqaloqqa 2 mg/kg tana vazniga muvofiq bitta doza peroral berilgan. HIV infektsiyali onalar yangi tugʻilgan chaqaloqlarni emizmasliklari tavsiya etilgan, bu HIV postnatal yuqish xavfini kamaytirish uchun. Shu sababli, Viramun® bilan davolanayotgan onalar emizishni toʻxtatishlari kerak.

Aniqlangan jigar funksiyasi buzilishlari yoki dastlabki ACT yoki ALT darajasining me'yorning yuqori chegarasidan 5 barobar yuqori bo'lganida dori buyurilmaydi, toki AST/ALT qiymatlari (barqaror) me'yorning yuqori chegarasidan 5 barobar oshmasligi darajasiga tushmaguncha. Viramun® nevirapin bilan davolanish chog'ida ACT yoki ALT darajasining me'yorning yuqori chegarasidan 5 barobar oshgan bemorlarga yoki nevirapin qayta qo'llangandan keyin jigar funksiyasini buzilishlarini qayta rivojlanishini kuzatgan bemorlarga qayta buyurilmaydi.

Buyrak funksiyasi buzilgan va gemodializda bo‘lgan bemorlarda o‘tkazilgan farmakokinetik tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, dializdan so‘ng 200 mg miqdorida Viromun qo‘shimcha dozasini buyurish dializning Viromun klirensiga ta’sirini qoplaydi. Shunday qilib, KK 20 ml/min dan yuqori bo‘lgan bemorlarda Viromun dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Simptomlar: "Viramun" preparatini 800-6000 mg sutkalik dozada 15 kungacha qo‘llashda dozadan oshirib yuborish holatlari haqida ma'lumotlar mavjud. Bemorlarda shish, tugunli eritema, charchoq, isitma, bosh og‘rig‘i, uyqusizlik, ko‘ngil aynishi, o‘pka infiltratsiyalari, toshma, bosh aylanishi, qusish, transaminaz darajasining oshishi va tana vaznining kamayishi kuzatilgan. Preparatni bekor qilgandan so‘ng barcha simptomlar ortga qaytgan. Davolash: preparatni bekor qilish. Antidot noma'lum.

Preparatni harorat 10°C dan oshmagan holda saqlash kerak.

VICH-1 infeksiyasini davolashda boshqa antiretrovirus preparatlar bilan kombinatsiyada qo‘llanadi (Viramun® monoterapiyasida virusning barqaror shtammlari tez va deyarli har doim paydo bo‘ladi, shuning uchun Viramun® doim kamida ikkita boshqa antiretrovirus preparatlar bilan birga qo‘llanilishi kerak); ona va bolaga VICH-1 o‘tishini oldini olish uchun, tug‘ish davrida antiretrovirus terapiya olmagan homiladorlarda qo‘llaniladi. Viramun® ona uchun monoterapiya sifatida ichga bir martalik dozada tug‘ruq paytida, va bola uchun tug‘ilgandan keyin ichga bir martalik dozada qo‘llanishi mumkin. Farzandga VICH-1 o‘tishi xavfini kamaytirish uchun, agar imkon bo‘lsa, ona uchun tug‘ruqdan oldin kombinatsiyalangan terapiya o‘tkazish tavsiya etiladi.

Yaroqlik muddati - 3 yil. Dori vositasi shishani ochgandan keyin 2 oy davomida ishlatilishi kerak.