Алвовизан®

-

Алвовизан®

Reproduktiv tizim tomonidan: tez-tez - ko'krak bezlarida noqulaylik (ko'krak bezlarining kattalashishi va og'rig'ini o'z ichiga olgan holda), tuxumdon kistasi (gemorragik kista jumladan), issiqlik hissi, bachadon qon ketishlari/vaginal qon ketishlari (jumladan majmuaviy ajralishlar, metrorragiyalar, menorragiyalar, noqonuniy qon ketishlari), amenoreya; kam hollarda - vaginal kandidoz, vulvovaginal qurulik (shu jumladan shilliq qavatlarning qurishi), genital organlardan ajralish (jumladan vaginal ajralishlar), tashqi jinsiy a'zolar og'rig'i, atrofik vulvovaginit, fibroz-kistik mastopatiya, ko'krak bezlarining siqilishi. Metabolizm sohasidan: tez-tez - tana vaznining oshishi; kam hollarda - tana vaznining pasayishi, ishtahaning oshishi. Markaziy nerv tizimi tomonidan: tez-tez - bosh og'rig'i, migren, kayfiyatning pasayishi, uyqu buzilishi (jumladan uyqusizlik), asabiylik, libido yo'qolishi, kayfiyat o'zgarishi; kam hollarda - periferik nerv tizimining disbalansi, e'tiborning buzilishi, tashvish, depressiya, kayfiyatning tebranishi. Ovqat hazm qilish tizimidagi belgilar: tez-tez - ko'ngil aynishi, qorin sohasidagi og'riqlar (jumladan pastki qorin va epigastriya og'riqlarini o'z ichiga oladi), meteorizm, qorinning tarangligi hissi, qusish; kam hollarda - diareya, qabziyat, qorin sohasida noqulaylik, oshqozon-ichak trakti yallig'lanishi, gingivit. Teri qoplamalari sohasidan: tez-tez - akne, alopesiya; kam hollarda - terining quruqligi, giperhidroz, qichishish, soch o'sishidagi anomaliyalar, jumladan girsutizm va gipertrixoz, onixoliziya, qazg'oq, dermatit, fotosensibilizatsiya reaktsiyalari, pigmentatsiyaning buzilishi. Suyak-mushak tizimidagi belgilar: tez-tez - orqa og'rig'i; kam hollarda - suyaklarda og'riq, mushak spazmlari, qo'llar-oyoqlardagi og'riq, qo'llar-oyoqlardagi og'irlik hissi. Sezgi a'zolaridan: kam hollarda - ko'zning quruqligi hissi, quloqlarda shovqin. Yurak-qon tomir tizimi sohasidan: kam hollarda - qon aylanishidagi belgisiz buzilishlar, yurak urishi, arterial gipotenziya. Nafas olish tizimidagi belgilar: kam hollarda - nafas qisilishi. Qon yaratish tizimidan: kam hollarda - anemiya. Siydik chiqarish tizimidagi belgilar: kam hollarda - siydik yo'llari infektsiyasi (jumladan tsistit). Boshqalar: tez-tez - astenik holat (jumladan charchash, asteniya va noma'lumlik); kam hollarda - shish (yuz shishini o'z ichiga oladi).

Hoziqgi vaqtda o‘tkir tromboflebit, venoz tromboemboliya; aterosklerotik qon tomir kasalliklari asosidagi yurak va arteriya kasalliklari (shu jumladan, IBO, miokard infarkti, insult va tranzitor ishemik xurujlar) hozirda yoki anamnezda; qon tomir asoratlari bilan qandli diabet; jigar kasalliklari hozirda yoki anamnezda (jigar funksional tahlillari normallashtirilmagan hollarda); jigar o‘smalari (yaxshi va yomon xulqli) hozirda yoki anamnezda; gumon qilingan yoki tasdiqlangan gormonga bog‘liq yomon xulqli o‘smalar, shu jumladan, ko‘krak bezi saratoni; kelib chiqishi noma’lum vaginal qon ketishi; homiladorlik cholestatik sariqligi anamnezda; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar yoshi; dienogestga yuqori sezuvchanlik.

Diienogestni qo'llash depressiya anamnezida, bachadon tashqarisidagi homiladorlik anamnezida, arterial gipertenziya, surunkali yurak yetishmovchiligi, aurali migren, tomir asoratlarisiz diabet, giperlipidemiya, chuqur tomir tromboflebiti anamnezida, venoz tromboemboliyani anamnezida ehtiyotkorlik bilan qo'llanishi kerak. Dienogestni qabul qilishdan oldin homiladorlikni istisno qilish kerak. Endometriozni davolash uchun dienogestni qabul qilganda kontratseptsiya kerak bo'lsa, bemorlarga gormonal bo'lmagan kontratseptiv usullar (masalan, to'siq usullari) tavsiya etiladi. Mavjud ma'lumotlarga ko'ra, fiziologik hayz tsikli dienogestni endometriozni davolashda to'xtatgandan keyin 2 oy ichida tiklanadi. Dienogestni bachadon tashqarisidagi homiladorlik anamneziga ega bo'lgan yoki tuxumdon naychalari funktsiyasi buzilgan ayollarda qo'llash masalasi faqat kutilayotgan foyda va mumkin bo'lgan xavfning sinchkovlik bilan baholanganidan keyin hal qilinishi kerak. Boshqa progestagenlardan foydalanishda maxsus ogohlantirishlar va ehtiyot choralarini dienogestga nisbatan ham hisobga olish kerak. Quyida sanab o'tilgan holatlar yoki xavf omillari mavjud bo'lganda yoki kuchayganda, dienogestni qabul qilishni boshlashdan yoki davom ettirishdan oldin foyda va xavfning individual baholash o'tkazilishi kerak. Epidemiologik tadqiqotlar natijasida faqat gestagen komponenti bo'lgan preparatlar bilan ishlatish va miokard infarkti yoki miya qon tomir tromboemboliyasi xavfi o'rtasidagi bog'liqlikni tasdiqlovchi dalillar etarli emas. Yurak-qon tomir hodisalari va miya qon aylanishining buzilishi xavfi, ko'proq, yoshning oshishi, arterial gipertenziya va chekish bilan bog'liq. Gestagen komponenti bo'lgan preparatlar qabul qilinishi fonida arterial gipertenziyasi bo'lgan ayollarda insult xavfi biroz oshishi mumkin. Epidemiologik tadqiqotlar gestagen komponenti bo'lgan preparatlar bilan chuqur tomir trombozi, o'pka arteriyasi emboliyasi kabi venoz tromboemboliyani rivojlanish xavfi statistik jihatdan ahamiyatsiz darajada oshishi mumkinligini ko'rsatadi. Venoz tromboemboliyani (VTE) rivojlanishining umumiy qabul qilingan xavf omillariga tegishli oilaviy anamnez (aka-uka, opa-singil yoki ota-onadan birida nisbatan erta yoshda VTE), yosh, semizlik, uzoq muddatli immobilizatsiya, keng qamrovli jarrohlik aralashuvi yoki katta jarohat kiradi. Uzoq muddatli immobilizatsiya holatlarida, dienogest qabul qilishni to'xtatish (rejali operatsiya uchun, kamida 4 hafta oldin) va to'liq harakatlanish faoliyati tiklangandan keyin ikki hafta o'tgach, qabul qilishni davom ettirish tavsiya etiladi. Tug'ruqdan keyingi davrda tromboemboliyani rivojlanish xavfi oshishini hisobga olish kerak. Arterial yoki venoz trombozni rivojlanishi yoki gumon qilinishi holatlarida dienogest qabul qilishni darhol to'xtatish kerak. Faqat gestagen komponenti bo'lgan gormonal kontratseptivlarni ishlatadigan ayollarda ko'krak bezi saratoni aniqlash xavfi, ehtimol, kombinasiyalangan peroral kontratseptivlarni ishlatish bilan bog'liq xavf bilan o'xshashdir. Biroq, faqat gestagen komponenti bo'lgan preparatlar bo'yicha dalillar ularni ishlatadigan ayollarning ko'p sonli populyatsiyaga asoslangan va shuning uchun kombinasiyalangan peroral kontratseptivlar bo'yicha ma'lumotlarga qaraganda unchalik ishonchli emas. Ushbu tadqiqotlar asosida sabab-oqibat bog'liqligini aniqlash mumkin emas. Havfning oshishi diagnostikadagi yaxshilanish, peroral kontratseptivlarning biologik ta'siri yoki ikkala omilning kombinatsiyasi bilan izohlanishi mumkin. Peroral kontratseptivlarni qabul qilgan ayollarda aniqlangan ko'krak bezi saratoni odatda klinik jihatdan og'irroq emas, bunday gormonal kontratseptivlar hech qachon qo'llanmagan ayollarga nisbatan. Kamdan-kam hollarda, progestagenlar qabul qilish fonida, jigarning yaxshi xulqli va yanada kamroq hollarda malign o'smalari qayd etilgan. Ayrim hollarda bu o'smalar hayot uchun xavf tug'diradigan qorin ichidagi qon ketishga olib kelgan. Agar dienogest qabul qilish fonida qorin yuqori qismida kuchli og'riqlar, jigar kattalashgan bo'lsa yoki qorin ichidagi qon ketish belgilari mavjud bo'lsa, differentsial diagnostikada jigar o'smasi mavjudligini hisobga olish kerak. Ko'pgina ayollarda dienogest hayz qon ketishining xarakteriga ta'sir qiladi. Dienogest qabul qilish fonida bachadonning adenomiozi yoki leyomiomasi bo'lgan ayollarda bachadon qon ketishining kuchayishi mumkin. Ko'p va uzoq davom etadigan qon ketishlar kamqonlikka (ba'zi hollarda og'ir) olib kelishi mumkin. Bunday hollarda dienogestni bekor qilish masalasi ko'rib chiqilishi kerak. Depressiya anamneziga ega bo'lgan bemorlar sinchkovlik bilan kuzatib borilishi kerak. Agar depressiya og'ir shaklda qaytalansa, dienogest bekor qilinishi kerak. Agar dienogest qabul qilish fonida klinik jihatdan sezilarli arterial gipertenziya rivojlansa, dienogestni bekor qilish va antigipertenziv davo tayinlash tavsiya etiladi. Homiladorlik yoki jinsiy steroidlarni oldingi qo'llash fonida birinchi marta rivojlangan xolestatik sariqlik va/yoki xolestatik qichishish qayta takrorlanganida, dienogestni bekor qilish kerak. Dienogest periferik insulinrezistentlik va glyukoza tolerantligiga ozgina ta'sir ko'rsatishi mumkin. Diabet bilan og'rigan, ayniqsa homiladorlik diabeti anamneziga ega bo'lgan ayollar dienogestni qabul qilish davrida sinchkovlik bilan kuzatilishi kerak. Ba'zi hollarda xloazma paydo bo'lishi mumkin, ayniqsa homiladorlik xloazmasi anamneziga ega bo'lgan ayollarda. Dienogestni qabul qilish davrida xloazmaga moyil ayollarga quyosh nurlari yoki ultrabinafsha nurlanish ta'siridan qochish kerak. Dienogestni qabul qilish fonida tuxumdon follikullari saqlanib qolishi (ko'pincha funksional tuxumdon kistalari deb ataladi) mumkin. Bunday follikullarning aksariyati asemptomatikdir, garchi ba'zilari tos sohasida og'riq bilan kechishi mumkin. Gestagenlarni qabul qilish ba'zi laboratoriya tadqiqotlarining natijalariga ta'sir qilishi mumkin, jumladan, jigarning biokimyoviy parametrlariga, qalqonsimon bez, buyrak usti bezlari va buyraklar funktsiyasi, oqsillar (tashuvchilar) plazmadagi konsentratsiyasi, masalan, lipid/lipoprotein fraksiyalari, uglevod almashinuvi parametrlari va qon ivish parametrlari. Transport vositalari va mexanizmlarini boshqarish qobiliyatiga ta'siri Odatda, dienogest avtomobil haydash qobiliyatiga va mexanizmlar bilan ishlashga ta'sir qilmaydi, ammo diqqatni jamlash buzilishlari bo'lgan bemorlar ehtiyotkorlikni saqlashlari kerak.

Gestagenlar, shu jumladan dienogest, asosan ichak shilliq qavatida va jigarda joylashgan CYP3A4 fermenti ishtirokida metabolizlanadi. Shunday qilib, CYP3A4 induktorlari yoki ingibitorlari gestagen preparatlarining metabolizmi ustida ta'sir ko'rsatishi mumkin. Fermentlarning induktsiyasi tufayli jinsiy gormonlarning klirensining oshishi dienogestning terapevtik ta'sirining kamayishiga olib kelishi va masalan, bachadon qon ketishining o'zgarishi kabi nojo'ya ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin. Fermentlarning ingibitsiyasi bilan bog'liq jinsiy gormonlarning klirensining kamayishi dienogestning ekspozitsiyasini oshirishi va nojo'ya ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin. Mikrosomal fermentlarni induktsiya qiluvchi dorilar (masalan, sitoxrom P450 tizimi) bilan o'zaro ta'sir ehtimoli mavjud, bu jinsiy gormonlarning klirensini oshirishi mumkin (bunday dorilarga fenitoin, barbituratlar, primidon, karbamazepin, rifampitsin va ehtimol, okskarbazepin, topiramat, felbamat, nevirapin, grizeofulvin, shuningdek, ziravor o'tlari preparatlari kiradi). Fermentlarning maksimal induktsiyasi odatda 2-3 haftadan keyin paydo bo'ladi, ammo keyin davolash to'xtatilganidan kamida 4 hafta davomida saqlanishi mumkin. CYP3A4 induktori bo'lgan rifampitsinning ta'siri postmenopauzali sog'lom ayollarda o'rganilgan. Rifampitsin estradiol valerat/dienogest tabletkalari bilan bir vaqtda qabul qilinganda dienogestning barqaror konsentratsiyasi va tizimli ekspozitsiyasining sezilarli darajada kamayishi qayd etilgan. Barqaror konsentratsiyada AUC (0-24 soat) qiymatiga ko'ra dienogestning tizimli ekspozitsiyasi 83% ga kamaygan. Ma'lum bo'lgan CYP3A4 ingibitorlari, masalan, azolga qarshi zamburug'larga qarshi dorilar (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol), simetidin, verapamil, makrolidlar (eritromitsin, klaritromitsin, roksitromitsin), diltiazem, proteaza ingibitorlari (ritonavir, sakvinavir, indinavir, nelfinavir), antidepressantlar (nefazodon, fluvoksamin, fluoksetin) va greypfrut sharbati gestagenlarning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi va nojo'ya ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin. CYP3A4 ingibitorlari (ketokonazol, eritromitsin) ta'sirini o'rganish jarayonida estradiol valerat va dienogestning plazmadagi konsentratsiyalari barqaror darajada oshgani aniqlangan. Katta ingibitor ketokonazol bilan bir vaqtda qabul qilinganda dienogest uchun AUC (0-24 soat) qiymati barqaror konsentratsiyada 186% ga oshgan. O'rtacha CYP3A4 ingibitori eritromitsin bilan bir vaqtda qabul qilinganda dienogest uchun AUC (0-24 soat) qiymati barqaror konsentratsiyada 62% ga oshgan. Ushbu o'zaro ta'sirning klinik ahamiyati hali aniqlanmagan.

Dienogest norestosteron hosilasi bo‘lib, taxminan siproteron asetatning uchdan bir qismini tashkil etuvchi antiandrogen faollikka ega. Dienogest odam bachadonidagi progesteron retseptorlari bilan bog‘lanadi, faqat 10% progesteron retseptorlariga yaqinlikka ega. Progesteron retseptorlariga past yaqinlikka qaramay, dienogest in vivo kuchli progestagen ta'sirga ega. Dienogest mineralokortikoid yoki glyukokortikoid faollikka ega emas. Dienogest endometriozga ta'sirini, tuxumdonlarda estrogen ishlab chiqarilishining kamayishi va ularning plazmadagi konsentratsiyasining pasayishi orqali ektopik va eutopik endometriyaga estrogenlarning trofik ta'sirini bostirish yo‘li bilan amalga oshiradi. Uzluksiz qo‘llash endometriy to‘qimasining dastlabki dеtsidualizatsiyasiga va keyinchalik endometrioid o‘choqlarning atrofiga olib keladi. Dienogestning immunologik va antiangiogen xususiyatlari hujayra proliferatsiyasini bostirishga hissa qo‘shadi. Suyak to‘qimasi mineral zichligining (MPK) kamayishi kuzatilmagan, shuningdek, dienogestning qon tahlillari, jigar fermentlari, lipidlar va HbA1C kabi laborator ko‘rsatkichlarga sezilarli ta’siri aniqlanmagan. Dienogest tuxumdonlarda estrogen ishlab chiqarishni mo‘tadil darajada kamaytiradi.

Peroral qabul qilingandan keyin dienogest tez va deyarli to‘liq so‘riladi. Qon zardobidagi Cmax darajasi, 47 ng/mlni tashkil qilib, bir martalik peroral qabul qilingandan keyin taxminan 1.5 soat ichida erishiladi. Biokiraolishligi taxminan 91% ni tashkil etadi. Dienogestning 1 dan 8 mg gacha bo‘lgan dozalar diapazonidagi farmakokinetikasi doza bog‘liqligiga ega. Dienogest zardobdagi albumin bilan bog‘lanadi va jinsiy gormonlarni bog‘lovchi globulin (JGBG) hamda kortikosteroid bog‘lovchi globulin (KBG) bilan bog‘lanmaydi. Zardobdagi umumiy modda konsentratsiyasining 10% erkin steroid shaklida bo‘lib, taxminan 90% esa nonspezifik tarzda albumin bilan bog‘langan. Dienogestning taxminiy taqsimlanish hajmi (Vd) 40 l ni tashkil etadi. Dienogest farmakokinetikasi JGBG darajasiga bog‘liq emas. Har kuni qabul qilinganda zardobdagi dienogest konsentratsiyasi taxminan 1.24 baravar oshib, 4 kun ichida muvozanatli konsentratsiyaga yetadi. Dienogest asosan gidroksillanish yo‘li bilan bir necha deyarli nofaol metabolitlar hosil qilish orqali deyarli to‘liq metabolizmga uchraydi. In vitro va in vivo tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, dienogest metabolizmida asosiy ferment CYP3A4 hisoblanadi. Metabolitlar juda tez chiqariladi, shuning uchun qon plazmasida ustunlik qiluvchi fraksiya o‘zgarmagan dienogest bo‘lib qoladi. Zardobdan metabolik klirens darajasi 64 ml/min ga teng. Dienogest konsentratsiyasi zardobda ikki fazali tushadi. Terminal fazadagi yarim chiqarilish vaqti (T1/2) taxminan 9-10 soatni tashkil etadi. Ichga 0.1 mg/kg dozada qabul qilingandan keyin dienogest metabolitlari orqali chiqariladi, ular buyraklar va ichak orqali taxminan 3:1 nisbatda chiqariladi. Buyraklar orqali chiqarilayotgan metabolitlarning T1/2 14 soatni tashkil etadi. Peroral qabuldan keyin taxminan 86% doza 6 kun ichida chiqariladi, asosiy qismi dastlabki 24 soatda chiqarilib, asosan buyraklar orqali chiqariladi.

Endometriozni davolash.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Dienogestning homilador ayollarda qo‘llanishi bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar natijalari va homilador ayollarda dienogest qo‘llanishiga oid ma’lumotlar homiladorlik, homila rivojlanishi, tug‘ruq va bolaning tug‘ilgandan keyingi rivojlanishi uchun maxsus xavf aniqlamagan. Homiladorlik davrida endometriozni davolash zarurati yo‘qligi sababli dienogest homilador ayollarga buyurilmasligi kerak. Emizish davrida dienogest qo‘llanilishi tavsiya etilmaydi, chunki hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar uning ko‘krak sutiga ajralishini ko‘rsatgan.